Braltus

Farmakoterapeutická skupina: jiné léky na léčbu obstrukce dýchacích cest, inhalační přípravky,
anticholinergika.
ATC kód: R03B B
Mechanismus účinku
Tiotropium-bromid je dlouhodobě působící specifický antagonista muskarinového receptoru, v
klinické medicíně často označovaný jako anticholinergikum. Vazbou na muskarinové receptory hladké
svaloviny průdušek snižuje tiotropium-bromid cholinergní (bronchokonstrikční) účinky acetylcholinu,
který se uvolňuje z nervových zakončení parasympatiku. Má podobnou afinitu k jednotlivým
subtypům muskarinových receptorů M1 až M5. V dýchacích cestách tiotropium-bromid kompetitivně a
reverzibilně antagonizuje M3 receptory, což vede k jejich uvolnění. Účinek byl závislý na dávce a trval
déle než 24 hodin. Dlouhodobé trvání účinku je pravděpodobně dáno velmi pomalou disociací z
receptoru M3 s významně delším poločasem disociace než u ipratropia. Tiotropium-bromid je jako
dusíkaté kvartérní anticholinergikum při inhalačním podání topicky (broncho-) selektivní a vykazuje
široké terapeutické rozmezí předtím, než dojde k výskytu systémových anticholinergních účinků.

Farmakodynamické účinky

Bronchodilatace je účinkem primárně lokálním (na dýchací cesty), nikoliv systémovým. Disociace z
receptorů M2 je rychlejší než z receptorů M3, z čehož byla ve funkčních in vitro studiích vyvozena (za
kinetické kontroly) receptorová selektivita k subtypu M3 oproti subtypu M2. Klinickým korelátem
vysoké účinnosti a pomalé receptorové disociace je významná a dlouhodobá bronchodilatace pacientů
s CHOPN.

Srdeční elektrofyziologie
Elektrofyziologie: ve studii zaměřené na QT interval, která zahrnovala 53 zdravých dobrovolníků,
nevedlo podávání tiotropia v dávce 18 μg a 54 μg (tj. trojnásobek terapeutické dávky) po dobu 12 dní
k významnému prodloužení intervalu QT na EKG.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinický vývojový program zahrnoval čtyři jednoleté a dvě šestiměsíční randomizované dvojitě slepé
studie prováděné u 2663 pacientů (1308 užívalo tiotropium-bromid). Jednoroční program se skládal ze
dvou studií kontrolovaných placebem a dvou studií s aktivní kontrolou (ipratropium). Obě
šestiměsíční studie byly kontrolovány salmeterolem a placebem. V těchto studiích byly hodnoceny
plicní funkce a ukazatele zdravotního stavu jako dušnost, exacerbace a kvalita života v souvislosti se
zdravotním stavem.

Plicní funkce
Ve výše uvedených studiích zajistilo podávání tiotropium-bromidu v jedné denní dávce během
30 minut po aplikaci první dávky významné zlepšení plicních funkcí (usilovně vydechnutý objem za
sekundu - FEV1 a usilovná vitální kapacita - FVC) trvající 24 hodin. Farmakodynamického
rovnovážného stavu bylo dosaženo během jednoho týdne s převažující bronchodilatací pozorovanou
třetí den. Tiotropium-bromid významně zlepšil ranní a večerní hodnoty PEFR (vrcholová výdechová
rychlost) hodnocené v denních záznamech pacientů. Bronchodilatační účinek tiotropium-bromidu
přetrval po dobu jednoho roku podávání bez známek vzniku tolerance.

Randomizovaná klinická studie kontrolovaná placebem, provedená u 105 pacientů s CHOPN,
prokázala, že bronchodilatace přetrvává v průběhu 24hodinového dávkovacího intervalu v porovnání s
placebem bez ohledu na to, zda byl lék podáván ráno nebo večer.

Klinické studie (až 12měsíční)

Dušnost, tolerance zátěže
Tiotropium-bromid vedl k významnému zlepšení dušnosti pacientů (hodnoceno indexem TDI -
Transition Dyspnea Index). Toto zlepšení přetrvávalo po celou dobu léčby.

Vliv zlepšení dušnosti na toleranci zátěže byl zkoumán ve dvou randomizovaných, dvojitě slepých
studiích, kontrolovaných placebem, u 433 pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN. V těchto
studiích 6týdenní léčba tiotropium-bromidem významně prodloužila dobu výdrže zátěže při bicyklové
ergometrii se 75% maximálním funkčním zatížením až do jeho ukončení z důvodu objevení příznaků
o 19,7% (Studie A) a o 28,3% (Studie B) ve srovnání s placebem.

Kvalita života ve vztahu ke zdraví
V 9 měsíců trvající randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 492 pacientů
zlepšilo tiotropium kvalitu života ve vztahu ke zdraví, což bylo hodnoceno celkovým skóre SGRQ (=
St. George’s Respiratory Questionnaire). Podíl pacientů léčených tiotropiem, který dosáhl
významného zlepšení v celkovém skóre SGRQ (t.j. > 4 jednotky), byl o 10,9 % vyšší v porovnání s
placebem (59,1 % ve skupině léčené tiotropiem oproti 48,2 % ve skupině léčené placebem, p = 0,029).
Průměrný rozdíl mezi skupinami činil 4,19 jednotky (p = 0,001; interval spolehlivosti: 1,69 - 6,68).
Zlepšení v oddílech dotazníku SGRQ bylo 8,19 jednotky pro „příznaky“, 3,91 jednotky pro “aktivitu”
a 3,61 jednotky pro “dopad na denní život”. Zlepšení ve všech těchto oddílech bylo statisticky
významné.

Exacerbace CHOPN
V randomizované, dvojitě slepé studii, kontrolované placebem, u 1829 pacientů se středně těžkou až
velmi těžkou CHOPN, tiotropium-bromid statisticky významně snížil podíl pacientů s exacerbacemi
CHOPN (z 32,2% na 27,8%) a statisticky významně snížil počet exacerbací o 19% (z 1,05 na
0,85 příhod na rok expozice pacienta). Navíc ve skupině s tiotropium-bromidem bylo hospitalizováno
pro exacerbaci CHOPN 7,0% pacientů a ve skupině s placebem 9,5% pacientů (p=0,056). Počet
hospitalizací pro CHOPN byl snížen o 30% (z 0,25 na 0,18 příhod na rok expozice pacienta).

Randomizovaná dvojitě zaslepená, dvojitě zamaskovaná (double-dummy) studie trvající jeden rok s
paralelním uspořádáním skupin srovnávala účinek léčby tiotropiem v dávce 18 mikrogramů jednou
denně s léčbou salmeterolem HFA pMDI v dávce 50 mikrogramů dvakrát denně pokud jde o výskyt
středně závažných a závažných exacerbací, a to u 7 376 pacientů s CHOPN a anamnézou exacerbací v
předchozím roce.

Tabulka 1: Souhrn konečných ukazatelů exacerbace

Konečný
ukazatel
Tiotropium mikrogramůprášek k
inhalacin = 3 Salmeterol mikrogramů
(HFA pMDI)
n = 3
Poměr (95% CI) Hodnota p
Čas (dny) do
první exacerbace1
187 145 0,83
(0,77 – 0,90)
<0,001
Čas do první
závažné
exacerbace (s
hospitalizací)- - 0,72
(0,61 – 0,85)
<0,001
Pacienti s ≥ exacerbací, n (%)1 277 (34,4) 1,414 (38,5) 0,90 (0,85 – 0,95) <0,001
Pacienti s ≥ závažnou
exacerbací (s
hospitalizací), n
(%)3
262 (7,1) 336 (9,2) 0,77
(0,66 – 0,89)
<0,001

Čas (ve dnech) se vztahuje na 1. kvartil pacientů. Analýza času do nežádoucí příhody byla provedena za
použití Coxova regresního modelu proporčních rizik (proportional hazards) s centrem a léčbou jako
nezávislou proměnnou (složeně); poměr se vztahuje na poměr rizika (hazard ratio).
Analýza času do nežádoucí příhody byla provedena za použití Coxova regresního modelu proporčních rizik
(proportional hazards) s centrem a léčbou jako nezávislou proměnnou (složeně); poměr se vztahuje na
poměr rizika (hazard ratio). Čas (ve dnech) pro 1. kvartil pacientů není možné vypočítat, protože podíl
pacientů se závažnou exacerbací je příliš nízký.
Počet pacientů s nežádoucí příhodou byl analyzován za použití Cochran-Mantel-Haenszelova testu se
stratifikací podle skladebného centra; poměr se vztahuje na relativní riziko (risk ratio).
Inhalace prášku tiotropium 18 mikrogramů odpovídá 10 mikrogramů tiotropia

Ve srovnání se salmeterolem tiotropium-bromid prodloužil čas do první exacerbace (187 dní oproti
145 dnům) se snížením rizika o 17 % (poměr rizik 0,83; 95% interval spolehlivosti (CI), 0,77 až 0,90;
p<0,001). Tiotropium-bromid také prodloužilo čas do první závažné exacerbace (s hospitalizací)
(poměr rizik 0,72; 95% CI, 0,61 až 0,85; p<0,001).

Dlouhodobé klinické studie (delší než 1roční, až 4roční)
Ve čtyři roky trvající randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii
provedené u 5993 pacientů (3006 pacientů používalo placebo a 2987 pacientů používalo tiotropium)
udrželo tiotropium, ve srovnání s placebem, zlepšené FEV1 po celou dobu 4 let. Větší podíl pacientů
dokončil ≥ 45 měsíců léčby ve skupině s tiotropium-bromidem ve srovnání se skupinou s placebem
(63,8 % vs. 55,4 %, p<0,001). Roční míra poklesu FEV1 ve srovnání s placebem byla u tiotropia a
placeba podobná. Během léčby kleslo riziko úmrtí o 16%. Incidence úmrtí byla 4,79 na 100 paciento-
roků ve skupině placeba oproti 4,10 na 100 paciento-roků ve skupině tiotropia (poměr rizika
(tiotropium/placebo) = 0,84, 95% CI = 0,73; 0,97). Léčba tiotropiem vedla ke snížení rizika
respiračního selhání (jak bylo zjištěno při hlášení nežádoucích účinků) o 19 % (2,09 oproti
1,68 případů na 100 paciento-roků, relativní riziko (tiotropium/placebo) = 0,81, 95% CI = 0,65;
0,999).

Aktivní látkou kontrolovaná studie s tiotropiem
Za účelem srovnání účinnosti a bezpečnosti tiotropium-bromidu prášku k inhalaci a tiotropium-
bromidu roztoku k inhalaci (5694 pacientů používalo prášek k inhalaci; 5711 pacientů používalo
roztok k inhalaci) byla provedena dlouhodobá rozsáhlá randomizovaná dvojitě zaslepená aktivní
látkou kontrolovaná studie s délkou trvání až 3 roky. Primárními cíli byly čas do první exacerbace
CHOPN, čas do úmrtí ze všech příčin, a v podstudii (u 906 pacientů) byl hodnocen parametr trough
FEV1 (hodnota před podáním dávky).
Čas do první exacerbace CHOPN byl v průběhu studie u tiotropia prášku k inhalaci a tiotropia roztoku
k inhalaci numericky srovnatelný (poměr rizik (prášek k inhalaci/roztok k inhalaci) 1,02 s
95% intervalem spolehlivosti 0,97 až 1,08). Medián počtu dní do první exacerbace CHOPN byl
719 dní pro tiotropium prášek k inhalaci a 756 dní u tiotropia roztoku k inhalaci.
Bronchodilatační účinek tiotropia prášku k inhalaci se udržel po dobu 120 týdnů a byl srovnatelný s
účinkem pozorovaným u tiotropia roztoku k inhalaci. Průměrný rozdíl v parametru trough FEV1 mezi
tiotropiem prášku k inhalaci a tiotropiem roztoku k inhalaci byl 0,010 litru (95% interval spolehlivosti
-0,018 až 0,038 litru).
V postmarketingové studii srovnávající tiotropium roztok k inhalaci a tiotropium prášek k inhalaci
byla mortalita ze všech příčin včetně následného sledování vitálního stavu u obou lékových forem
srovnatelná (poměr rizik (tiotropium roztok k inhalaci/tiotropium prášek k inhalaci) 1,04, 95% interval
spolehlivosti 0,91 – 1,19).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
tiotropiem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci CHOPN a cystická fibróza (informace o
použití u dětí viz bod 4.2).