Ambrisentan zentiva

Ambrisentan neinhibuje ani neindukuje enzymy I. fáze nebo II. fáze metabolické přeměny léčiva
v klinicky významných koncentracích v předklinických studiích in vitro a in vivo. Z této skutečnosti
lze usuzovat na nízký potenciál ambrisentanu k ovlivnění profilu léčivých přípravků
metabolizovaných touto cestou.

Možná indukce aktivity CYP3A4 způsobená ambrisentanem byla hodnocena u zdravých
dobrovolníků. Výsledky tohoto hodnocení nenasvědčují tomu, že by měl ambrisentan indukční
účinek na izoenzym CYP3A4.

Cyklosporin A
Společné podávání ambrisentanu a cyklosporinu A u zdravých dobrovolníků vedlo v rovnovážném
stavu ke dvojnásobnému zvýšení expozice ambrisentanu. To může být v důsledku cyklosporinem A
způsobené inhibice transportérů a metabolických enzymů zahrnutých do farmakokinetiky
ambrisentanu. Proto při současném podávání s cyklosporinem A má být dávka ambrisentanu u
dospělých nebo pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≥ 50 kg omezena na 5 mg jednou
denně; u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≥ 20 až < 50 kg má být dávka omezena na 2,mg jednou denně (viz bod 4.2). Mnohočetné dávky ambrisentanu neměly na expozici cyklosporinu
A vliv, a proto není úprava dávky cyklosporinu A nutná.

Rifampicin
Současné podávání rifampicinu (inhibitor transportního proteinu pro organické anionty [OATP],
silný induktor CYP3A a 2C19 a induktor P-gp a uridindifosfát glukuronosyltransferáz [UGT])
s ambrisentanem bylo spojeno s přechodným (přibližně dvojnásobným) zvýšením expozice
ambrisentanu po počátečních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům. Do osmého dne se však
hladina upravila a podávání rifampicinu v ustáleném stavu nemělo žádný klinicky relevantní vliv na
expozici ambrisentanu. Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby
rifampicinem pečlivě sledováni (viz body 4.5 a 5.2).

Inhibitory fosfodiesterázy
Současné podávání ambrisentanu s inhibitory fosfodiesterázy, a to se sildenafilem nebo tadalafilem
(obě látky jsou substráty pro CYP3A4) zdravým dobrovolníkům nemělo významný vliv na

farmakokinetiku inhibitorů fosfodiesterázy nebo ambrisentanu (viz bod 5.2).

Další cílená léčba PAH
Účinnost a bezpečnost ambrisentanu při současné další léčbě PAH (např. prostanoidy a stimulátory
rozpustné guanylátcyklázy) nebyly v kontrolovaných klinických studiích u pacientů s PAH
specificky hodnoceny (viz bod 5.1). Žádné specifické interakce mezi ambrisentanem a stimulátory
rozpustné guanylátcyklázy nebo prostanoidy se neočekávají na základě známých dat
o biotransformaci (viz bod 5.2). Nicméně, studie specifických lékových interakcí s těmito léky
nebyly provedeny. Proto se při současném užívání těchto léčiv doporučuje postupovat s opatrností.

Perorální antikoncepce
V klinické studii se zdravými dobrovolníky neovlivnilo podávání ambrisentanu v dávce 10 mg
jedenkrát denně v ustáleném stavu významně farmakokinetiku složek kombinované perorální
antikoncepce - ethinylestradiolu a norethisteronu - po jednorázovém podání (viz bod 5.2). Na
základě této farmakokinetické studie se nepředpokládá, že by ambrisentan významně ovlivňoval
expozici antikoncepčním přípravkům s obsahem estrogenu nebo progestinu.

Warfarin
Ve studii se zdravými dobrovolníky neměl ambrisentan žádný vliv na farmakokinetiku warfarinu
v ustáleném stavu ani na antikoagulační aktivitu warfarinu (viz bod 5.2). Podobně warfarin neměl
klinicky signifikantní vliv na farmakokinetiku ambrisentanu. Navíc u pacientů neměl ambrisentan
celkově žádný vliv na týdenní dávku antikoagulancií typu warfarinu, protrombinový čas (PT)
ani na mezinárodní normalizovaný poměr (INR).
Ketokonazol
Podávání ketokonazolu (silného inhibitoru CYP3A4) v rovnovážném stavu nevedlo ke klinicky
významnému zvýšení expozice ambrisentanu (viz bod 5.2).

Vliv ambrisentanu na xenobiotické transportéry
In vitro ambrisentan při klinicky relevantních koncentracích u lidí neinhibuje transportéry, včetně
P-glykoproteinu (Pgp), proteinu resistence karcinomu prsu (BCRP), izoformy 2 proteinu
mnohočetné lékové rezistence (MRP2), exportní pumpu žlučových kyselin (BSEP), polypeptidy
transportující organické ionty (OATP1B1 and OATP1B3) a na sodíku závislý kotransportér
taurocholátu sodného (NTCP).

Ambrisentan je substrátem pro eflux zprostředkovaný Pgp.

In vitro studie prováděné na potkaních hepatocytech taktéž prokázaly, že ambrisentan neindukuje
expresi proteinů Pgp, BSEP ani MRP2.

Podávání ambrisentanu nemělo v ustáleném stavu po jeho jednorázovém podání žádný klinicky
významný účinek na farmakokinetiku digoxinu, substrátu pro Pgp, (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.