VOSEVI -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg potahované tablety
Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 400 mg, velpatasvirum 100 mg a voxilaprevirum
100 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 111 mg laktosy
Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 200 mg, velpatasvirum 50 mg a voxilaprevirum
50 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 55 mg laktosy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg potahované tablety

Béžové potahované tablety ve tvaru tobolky o velikosti 10 mm x 20 mm, s vyraženým označením
„GSI“ na jedné straně a „3“ na druhé straně.

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg potahované tablety

Béžové oválné potahované tablety o velikosti 8 mm x 15 mm, s vyraženým označením „GSI“ na jedné
straně a „SVV“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vosevi je indikován k léčbě chronické virové hepatitidy C a starších s tělesnou hmotností nejméně 30 kg

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Vosevi má zahájit a sledovat lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů s HCV
infekcí.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Vosevi u pacientů ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně
30 kg je jedna tableta o síle 400 mg/100 mg/100 mg nebo dvě tablety o síle 200 mg/50 mg/50 mg
užívané perorálně jednou denně s jídlem
Doporučené doby trvání léčby platné pro všechny genotypy HCV jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučené doby trvání léčby přípravkem Vosevi pro všechny genotypy HCV u
pacientů ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 30 kg

Populace pacientů Doba léčby
Pacienti dosud neléčení DAA bezPacienti dosud neléčení DAA s kompenzovanou
cirhózou
12 týdnů 
 
唀o 8 WêGQHFK3DFLHQWLkompenzovanou cirhózou DAA: přímo působící antivirotikum
* V klinických studiích byli pacienti, kteří již byli léčeni DAA, vystaveni kombinaci režimů obsahujících některé
z následujících přípravků: daklatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipasvir, ombitasvir, paritaprevir, sofosbuvir,
velpatasvir, voxilaprevir
Vynechaná dávka
V případě vynechání dávky přípravku Vosevi je třeba pacienty poučit, aby užili tabletu nejdříve, pokud neuplynulo více než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, a další dávku
pak užili v obvyklou dobu. Pokud uplynulo více než 18 hodin, je třeba pacienty poučit, aby počkali a
užili další dávku přípravku Vosevi v obvyklou dobu. Pacienti musí být poučeni, že nesmí užít
dvojnásobnou dávku přípravku Vosevi.

Pacienti mají být poučeni, že pokud dojde do 4 hodin po užití dávky k zvracení, mají užít další dávku
přípravku Vosevi. Pokud k zvracení dojde za více než 4 hodiny po užití dávky, není potřeba žádná
další dávka přípravku Vosevi
Starší pacienti
U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování
přípravku Vosevi.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2vyžadujícím hemodialýzu jsou údaje o bezpečnosti omezené. Přípravek Vosevi nebyl zkoumán u
pacientů s ESRD vyžadujícím dialýzu. Přípravek Vosevi lze použít u těchto pacientů bez úpravy
dávky pouze, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní možnosti léčby
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater úprava dávkování přípravku Vosevi. Přípravek Vosevi se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater bod 5.2

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Vosevi u dětí ve věku méně než 12 let s tělesnou hmotností menší
než 30 kg nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Pacienty je třeba poučit, aby tabletu chuti se nedoporučuje potahované tablety žvýkat ani drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné užívání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory P-glykoproteinu silnými induktory cytochromu P450 rifampicinem, rifabutinem a přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou
Současné užívání s rosuvastatinem nebo dabigatran-etexilátem
Současné užívání s léčivými přípravky, které obsahují ethinylestradiol, jako je kombinovaná perorální
antikoncepce nebo antikoncepční vaginální kroužky nebo transdermální náplasti

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Závažná bradykardie a srdeční blokáda

Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem byly pozorovány život
ohrožující případy závažné bradykardie a srdeční blokády. Bradykardie obecně nastala během hodin
až dnů, ale byly pozorovány případy s delší dobou do nástupu, většinou v období do 2 týdnů po
zahájení léčby HCV.

Amiodaron má být u pacientů užívajících přípravek Vosevi používán pouze tehdy, jestliže jiná
dostupná antiarytmická léčba není snášena nebo je kontraindikována.

Pokud je současné užívání amiodaronu považováno za nezbytné, doporučuje se, aby pacienti
podstoupili monitorování srdeční funkce s hospitalizací po dobu prvních 48 hodin po zahájení
souběžného podání, poté má probíhat ambulantní monitorování nebo monitorování srdečního tepu
prováděné pacientem, a to každý den po dobu nejméně prvních 2 týdnů léčby.

Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu má být výše popsaným způsobem monitorována srdeční
funkce i u pacientů, kteří přestali amiodaron užívat během několika posledních měsíců a kteří zahájili
léčbu přípravkem Vosevi.

Všichni pacienti, kteří souběžně užívají nebo v nedávné době užívali amiodaron, mají být varováni
ohledně symptomů bradykardie a srdeční blokády a má jim být doporučeno, aby v případě, že se u
nich tyto symptomy objeví, neprodleně vyhledali lékařskou pomoc.

Současná infekce HCV/HBV

Nejsou dostupné žádné údaje o užívání přípravku Vosevi u pacientů se současnou infekcí HCV /
virem hepatitidy B HBV, některé z nich fatální. Před zahájením léčby má být u všech pacientů proveden screening HBV.
Pacienti současně infikovaní HCV/HBV jsou ohroženi reaktivací HBV, a proto mají být sledováni a
ošetřováni podle aktuálních klinických doporučení.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2Přípravek Vosevi lze u těchto pacientů použít bez úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici žádné jiné
relevantní možnosti léčby
Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater přípravku Vosevi. Přípravek Vosevi se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce jater
Pacienti po transplantaci jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Vosevi v léčbě HCV infekce u pacientů po transplantaci jater nebyly
hodnoceny. Léčba přípravkem Vosevi může být zahájena na základě vyhodnocení možných přínosů a
rizik pro každého pacienta a má být v souladu s doporučeným dávkováním
Užívání se středně silnými induktory P-gp a středně silnými induktory CYP

Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory P-gp a/nebo středně silnými induktory CYP
velpatasviru a/nebo voxilapreviru v plazmě a vést tak ke snížení terapeutického účinku přípravku
Vosevi. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Vosevi se nedoporučuje bod 4.5
Užívání se silnými inhibitory OATP1B

Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory OATP1B zvyšovat plazmatické koncentrace voxilapreviru na hladiny, jejichž bezpečnost nebyla stanovena.
Současné podávání silných inhibitorů OATP1B s přípravkem Vosevi se nedoporučuje
Užívání s některými antiretrovirovými režimy při léčbě infekce HIV

Bylo prokázáno, že přípravek Vosevi zvyšuje expozici tenofoviru, jestliže je užíván společně
s režimem léčby infekce HIV obsahujícím tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek k optimalizaci
farmakokinetiky kombinace přípravku Vosevi a přípravku k optimalizaci farmakokinetiky nebyla stanovena. Je třeba
zvážit možná rizika a přínosy související se současným podáváním přípravku Vosevi spolu s tabletou
obsahující fixní kombinaci dávek elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/
tenofovir-disoproxil-fumarátu nebo s tenofovir-disoproxil-fumarátem podávaným spolu s
potencovaným inhibitorem proteázy HIV poruchy funkce ledvin. U pacientů užívajících přípravek Vosevi současně s elvitegravirem/
kobicistatem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem nebo s tenofovir-disoproxil-fumarátem a
potencovaným inhibitorem proteázy HIV má být sledován výskyt nežádoucích účinků souvisejících s
užíváním tenofoviru. Doporučení ohledně sledování funkce ledvin viz souhrn údajů o přípravku pro
přípravky obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát, emtricitabin/
tenofovir-disoproxil-fumarát nebo elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát.

Použití u pacientů s diabetem mellitem

U diabetiků může po zahájení léčby infekce HCV DAA dojít ke zlepšení kontroly glykemie, což může
potenciálně vést k symptomatické hypoglykemii. U diabetiků, u nichž je zahájena léčba DAA, je třeba
pečlivě monitorovat glykemii, zejména v prvních 3 měsících, a v případě potřeby upravit jejich
antidiabetickou léčbu. O zahájení léčby DAA je třeba informovat lékaře, který má u pacienta na
starosti léčbu diabetu.

Pomocné látky

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným deficitem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože přípravek Vosevi obsahuje sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir, mohou se při užívání
přípravku Vosevi vyskytnout jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě.

Farmakokinetické interakce

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků přípravkem Vosevi

Velpatasvir a voxilaprevir jsou inhibitory lékových transportérů P-gp a proteinu rezistence karcinomu
prsu podávání přípravku Vosevi s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto transportérů, může zvýšit
expozici takových léčivých přípravků. Léčivé přípravky, které jsou citlivými substráty těchto
transportérů a jejichž plazmatické hladiny jsou spojeny se závažnými příhodami, jsou
kontraindikovány a BCRP
Možnost ovlivnění přípravku Vosevi jinými léčivými přípravky

Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir jsou substráty lékových transportérů P-gp a BCRP. Velpatasvir
a voxilaprevir jsou substráty transportérů OATP1B1 a OATP1B3. In vitro byl pozorován pomalý
metabolismus velpatasviru především působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 a voxilapreviru
především působením CYP3A4.

Léčivé přípravky, které mohou snížit expozici přípravku Vosevi v plazmě
Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-gp a/nebo silnými induktory CYP2B6, CYP2Cnebo CYP3A4 mohou snižovat plazmatické koncentrace sofosbuviru, velpatasviru a/nebo voxilapreviru, což vede ke
snížení terapeutického účinku přípravku Vosevi. Současné podávání takových léčivých přípravků
s přípravkem Vosevi je kontraindikováno
Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory P-gp a/nebo středně silnými induktory CYP
velpatasviru a/nebo voxilapreviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Vosevi.
Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Vosevi se nedoporučuje tabulka 2
Léčivé přípravky, které mohou zvýšit expozici přípravku Vosevi v plazmě
Současné podávání s léčivými přípravky, které inhibují P-gp nebo BCRP, může zvýšit plazmatické
koncentrace sofosbuviru, velpatasviru nebo voxilapreviru. Léčivé přípravky, které inhibují OATP1B,
CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4, mohou zvyšovat plazmatické koncentrace velpatasviru nebo
voxilapreviru. Užívání silných inhibitorů OATP1B nedoporučuje Vosevi zprostředkované inhibitory P-gp, BCRP a CYP se nepředpokládají. Přípravek Vosevi může být
současně podáván s inhibitory P-gp, BCRP a CYP.

Farmakodynamické interakce

Pacienti léčení antagonisty vitaminu K

Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce mohou během léčby přípravkem Vosevi změnit, doporučuje se
pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru
Vliv léčby přímo působícími antivirotiky na léčivé přípravky metabolizované játry

Farmakokinetika léčivých přípravků, které jsou metabolizovány játry jako jsou inhibitory kalcineurinupůsobícími antivirotiky souvisejícími s clearance viru HCV.

Pacienti užívající léčivé přípravky, které obsahují ethinylestradiol

Současné užívání s léčivými přípravky obsahujícími ethinylestradiol může zvyšovat hladiny
alaninaminotransferázy
Interakce mezi přípravkem Vosevi a jinými léčivými přípravky

Tabulka 2 obsahuje seznam zjištěných nebo potenciálně klinicky významných interakcí mezi léčivými
přípravky čtverců [GLSM] je označena jako beze změny„↔“, zvýšená „↑“ nebo snížená „↓“ k předem
definované hodnotěsofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem, jeho složkami voxilaprevirvyskytnout u přípravku Vosevi. Tato tabulka nezahrnuje všechny interakce.

Tabulka 2: Interakce mezi přípravkem Vosevi a jinými léčivými přípravky

Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
LÁTKY SNIŽUJÍCÍ KYSELOST ŽALUDEČNÍHO OBSAHU
Antacida
např. hydroxid hlinitý nebo
hydroxid hořečnatý,
uhličitan vápenatý

snižuje rozpustnost
velpatasviru
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
↔ Voxilaprevir
Mezi podáním antacida a přípravku
Vose vi se doporučuje odstup 4 hodin.
Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
Antagonisté H2-receptorů
Famotidin
+ sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir
jednorázová dávka
Famotidin podávaný
simultánně s přípravkem
Vose vi

Cimetidind
Nizatidind
Ranitidind

snižuje rozpustnost
velpatasviruPozorováno:
Sofosbuvir


 
↔


↔

Antagonisty H2-receptoru lze podávat
současně s přípravkem Vosevi nebo
postupně v dávce, která nepřekračuje
dávky srovnatelné s dávkou 40 mg
famotidinu dvakrát denně.

VelpatasvirVoxilaprevir ↔ ↔ 
Famotidin
+ sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg jednorázová dávka
Famotidin podávaný
12 hodin před přípravkem
Vose vi

snižuje rozpustnost
velpatasviruPozorováno:
Sofosbuvir


 

↔

VelpatasvirVoxilaprevir ↔ ↔ Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
Inhibitory protonové pumpy
Omeprazol
sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg jednorázová dávka
Omeprazol podávaný
hodiny před přípravkem
Vose vi

Lansoprazold
Rabeprazold
Pantoprazold
Esomeprazold

snižuje rozpustnost
velpatasviruPozorováno:
Sofosbuvir

↓
0,0,91 
↓
0,0,79 拽v dávce, která nepřesahuje dávky
odpovídající 20 mg omeprazolu.
Velpatasvir ↓
0,0,49↓ 
〬㐶 
⠀〬㐱㬀 
0,52
〬㜶 
⠀〬㘹㬀 
0,85↔Omeprazol 
⠲　sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir
jednorázová dávka
Omeprazol podávaný
hodiny po přípravku
Vose vi

snižuje rozpustnost
velpatasviruPozorováno:
Sofosbuvir


↔

↔


 
↓ 
〬㐹 
⠀〬㐳㬀 
0,55↓ 
〬㐹 
⠀〬㐳㬀 
0,55
ANTIARYTMIKA
Amiodaron Účinek na koncentrace amiodaronu,
není znám.
Souběžné podávání amiodaronu
s režimem obsahujícím sofosbuvir
může vést k závažné symptomatické
bradykardii.
Používejte pouze tehdy, není-li k
dispozici jiná alternativa. Při podávání
tohoto léčivého přípravku
s přípravkem Vose vi se doporučuje
pečlivé sledování Digoxin Interakce byly studovány pouze
s velpatasvirem.
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
↔ Voxilaprevir 
Současné podávání přípravku koncentraci digoxinu. Je nutná
opatrnost a doporučuje se
monitorování terapeutických
koncentrací digoxinu. Digoxin jednorázová dávkavelpatasvir jednorázová dávka
Účinek na expozici velpatasviru nebyl
studován
Očekává se:
↔ Velpatasvir 
Pozorováno:
Digoxin

↑
1,2,08 
↑
1,1,60 
Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
ANTIKOAGULANCIA
Dabigatran-etexilát jednorázová dávkasofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg jednorázová dávka+ voxilaprevir jednorázová dávka
Účinek na koncentrace sofosbuviru,
velpatasviru a voxilapreviru nebyl
studován.
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
↔ Velpatasvir
↔ Voxilaprevir
Přípravek 搀Pozorováno:
Dabigatran

↑
2,3,15 
↑
2,2,82 
䔀摯硡扡 
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ Edoxaban ↔ Sofosbuvir
↔ Velpatasvir
↔ Voxilaprevir 
Současné podávání přípravků se považovalo za nutné použít přímý
inhibitor Xa, lze zvážit apixaban nebo
rivaroxaban.
Antagonisté vitaminu K 
 
léčby přípravkem Vosevi
Interakce nebyly zkoumány. 'RSRUXþXMH,15podáván současně se všemi
antagonisty vitaminu K.
ANTIKONVULZIVA
Fenytoin
Fenobarbital

Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
↓ Voxilaprevir 
Přípravek 扯搀Karbamazepin


Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Velpatasvir
↓ Voxilaprevir 
Přípravek Pozorováno:
Sofosbuvir

↓ 0,0,62

↓ 0,0,59

ANTIMYKOTIKA
 
⠀Interakce byly studovány pouze
s velpatasvirem
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
↑ Voxilaprevir 
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vosevi nebo ketokonazolu.
Ketokonazol dvakrát denněvelpatasvir jednorázová dávka
Itrakonazold
Posakonazold
Isavukonazold


Účinek na expozici ketokonazolu nebyl
Očekává se:
↔ Ketokonazol 
Pozorováno: 
Velpatasvir

↑
1,1,64
↑
1,2,18
Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
Vorikonazol

Byla studována pouze interakce
s voxilaprevirem.
Očekává se:
↔Sofosbuvir
↑ Velpatasvir 
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vosevi nebo vorikonazolu.
Vorikonazol dvakrát denněvoxilaprevir jednorázová dávkaPozorováno:
Voxilaprevir

↔

↑
1,2,03 
ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY
刀dávka
Byla studována pouze interakce
s velpatasvirem a voxilaprevirem.

Očekává se:
↔ Rifampicin
↔ Sofosbuvir
Přípravek Rifampicin jednorázová dávkavelpatasvir jednorázová dávkaPozorováno:
Velpatasvir


↑
1,1,56 
↑
1,1,83
刀jednorázová dávkavoxilaprevir jednorázová dávka⠀㠬14,98↑ 
㜬㤱 
⠀㘬10,09
Rifampicin dávka
Účinek na expozici rifampicinu nebyl
studován.

Očekává se:
↔ Rifampicin
Rifampicin dennědávkaPozorováno:
Sofosbuvir

↓
0,0,29 
↓
0,0,32
刀dennědávka〬⠀〬0,37↓ 
〬⠀〬0,22
刀dennědávka〬⠀〬0,31
刀楦 
 
 
 
⠀Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Velpatasvir
↓ Voxilaprevir
Přípravek VoseviPozorováno:
Sofosbuvir

↓
0,0,77 
↓
0,0,91
刀楦 
⠀Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
↓ Voxilaprevir 
Současné podávání přípravku Vosevi s
rifapentinem se nedoporučuje bod 4.4Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY
Tenofovir-disoproxil-
fumarát

Bylo prokázáno, že přípravek Vosevi zvyšuje expozici tenofoviru Došlo ke zvýšení expozice tenofoviru současné léčby přípravkem Vosevi a darunavirem + ritonavirem + tenofovir-
disoproxil-fumarátem/emtricitabinem.

Pacienti užívající současně tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek Vosevi musí
být sledováni s ohledem na nežádoucí účinky související s tenofovir-disoproxil-
fumarátem. Je třeba sledovat doporučení týkající se sledování funkce ledvin
v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát
Efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-disoproxil-fumarát
denněvelpatasvir jednou denně
Byla studována pouze interakce
se sofosbuvirem/velpatasvirem.
Očekává se:
↓ Voxilaprevir
Současné podávání přípravku Vose vi s
efavirenzem/emtricitabinem/
tenofovir-disoproxil-fumarátem se
nedoporučuje Pozorováno:
Efa vir enz

↔ 
 
↔ 
 
↔ 
ㄬ⠀ㄬᄂ㬀 
1,67↔〬㔳 
⠀〬㐳㬀 
0,64↓ 
〬㐷 
⠀〬0,57↓ 
〬㐳 
⠀〬㌶㬀 
0,52䔀⠀denněvelpatasvir/voxilaprevir
denněPozorováno:
Rilpivirin

↔ 
 
↔ 
 
↔ 
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vosevi ani emtricitabinu/
rilpivirinu/tenofovir-alafenamidu.

Sofosbuvir ↔HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY HIV PROTEÁZY
Atazanavirjednorázová dávkasofosbuvir/
velpatasvir/voxilaprevir
jednorázová dávka
CYP3AÚčinek na expozici atazanaviru a
 
Očekává se:
↔ Atazanavir
↔ Ritonavir 
Očekává se, že současné podávání
přípravku Vosevi s atazanavirem zvýší
koncentraci voxilapreviru. Současné
podávání přípravku Vosevi s režimy
zahrnujícími atazanavir se
nedoporučuje.
Pozorováno:
Sofosbuvir

↑
1,1,52 
↑
1,1,57 
ㄬ⠀ㄬ〷㬀 
1,56↑ 
ㄬ㤳 
⠀ㄬ㔸㬀 
2,36 
㐬㐲 
⠀㌬㘵㬀 
5,35
↑ 
㐬㌱ 
⠀㌬㜶㬀 
4,93

Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
Darunavir potencovaný
ritonavirem 100 mg jednou
dennětenofovir-disoproxil-fumarát
+ sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg jednou denněvoxilaprevir denně
a CYP3APozorováno:
Darunavir

↔

↔

↓
0,0,74Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vosevi ani darunaviru
emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-
fumarátu.


Ritonavir ↑
1,1,75↑ 
ㄬ⠀ㄬ㌵㬀 
1,57↔ 
〬㜰 
⠀〬㘲㬀 
0,78ㄬ㜲 
⠀ㄬ㔱㬀 
1,97↑ 
⠀2,75↑ 
㐬〰 
⠀㌬㐴㬀 
4,65䰀潰 
Interakce nebyly studovány.
Očekává se:
↔ Lopinavir
↔ Sofosbuvir
↔ Velpatasvir
↑ Voxilaprevir 
Současné podávání přípravku Vosevi
nedoporučuje.
HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY INTEGRÁZY
Raltegravirdvakrát denně+ emtricitabin/tenofovir-
disoproxil-fumarát
+ sofosbuvir/ velpatasvir
denněByla studována pouze interakce se
sofosbuvirem/velpatasvirem
Očekává se:
↔ Voxilaprevir

Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vosevi ani raltegraviru nebo
emtricitabinu/
tenofovir-disoproxil-fumarátu.
Pozorováno:
Raltegravir

↔

↔

↓
0,1,48Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
Elvitegravir/kobicistat/
emtricitabin/tenofovir-
alafenamid-fumarát
denněsofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg jednou denněvoxilaprevir denně
gp/BCRP a CYP3APozorováno:
El vitegr a vi r

↔

↔

↑
1,1,49Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vosevi ani
elvitegraviru/kobicistatu/
emtricitabinu/tenofovir-alafenamid-
fumarátu.
Kobicistat ↔ㄬ⠀ㄬ㐴㬀 
1,58↑ 
㌬⠀㌬〱㬀 
4,07吀〬⠀〬㘸㬀 
0,92↔ㄬ⠀ㄬ卄㬀 
1,48ㄬ㐶 
⠀ㄬ1,64ㄬ⠀ㄬ㘳Ⱐ
2,26↑ 
⠀3,19↑ 
㐬⠀㌬㘸㬀 
5,50jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
Byla studována pouze interakce se
sofosbuvirem/velpatasvirem
Očekává se:
↔ Voxilaprevir 
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vosevi nebo dolutegraviru.
Pozorováno:
Dolutegravir

↔ 
 
↔ 
 
↔ 
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná 
 
⠀Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
↓ Voxilaprevir 
Přípravek INHIBITORY HMG-CoA REDUKTÁZY
Atorvastatin Byla studována pouze interakce se
sofosbuvirem/velpatasvirem.
Očekává se:
↔ Voxilaprevir
Atorvastatin může být podáván
s přípravkem Vosevi v dávce, která
nepřekračuje 20 mg atorvastatinu.
Atorvastatin jednorázová dávkasofosbuvir/velpatasvir
Pozorováno:
atorvastatin
↑
1,1,9↑ 
ㄬ㔀 
⠀ㄬ㔻 
1,6
Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
Rosuvastatin Účinky na sofosbuvir, velpatasvir a
voxilaprevir nebyly studovány.
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
↔ Velpatasvir
↔ Voxilaprevir 
Přípravek Rosuvastatin jednorázová dávkasofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir
denně
Pozorováno:
Rosuvastatin

↑
18,22,0
↑
7,8,2
Pravastatin Účinky na sofosbuvir, velpatasvir a
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
↔ Velpatasvir
↔ Voxilaprevir 
Pravastatin může být podáván
nepřekračuje 40 mg pravastatinu.
Pravastatin jednorázová dávkasofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir
denně
Pozorováno:
Pravastatin

↑
1,2,34
↑
2,2,60
Jiné statiny

Účinek na fluvastatin, lovastatin,
瀀楴Nelze vyloučit interakce sinhibitory HMG-CoA reduktázy.
Současné podávání s přípravkem
Vose vi VHNARKOTICKÁ ANALGETIKA
Methadon Interakce byly studovány pouze se
sofosbuvirem
Očekává se:
↔ Velpatasvir
↔ Voxilaprevir 
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vosevi nebo methadonu.
Methadon 
methadonem [30 až 130 mg
denně]Pozorováno:
R-methadon

↔ 
 
↔ 
 
↔ 
 
↔ㄬ1,69 
Léčivá látka podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivých látek.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Vosevi Aktivní Cmax AUC Cmin
IMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin
dávkadávka
P-JSPozorováno:
Cyklosporin


<


<
6RXþDVQps cyklosporinem se nedoporučuje bod 4.42,3,45↑ 
㐬㔳 
⠀㌬6,30
Cyklosporin
dávkadávkaCyklosporin ↔ 
 
↓ 
〬㠸 
⠀〬㜸㬀 
1,0 
ㄬ㔶 
⠀ㄬ2,01↑ 
⠀ㄬ㔱㬀 
2,71 
䌀⠀dávkadávka䌀⠀ᄂⰱ㬀 
25,6↑ 
㤬㐠
⠀㜬㐻 
12,0 
吀 
Účinky na velpatasvir a Očekává se:
↔ Velpatasvir
↔ Voxilaprevir 
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Vosevi nebo takrolimu při
zahájení současného podávání. Později
je však nutné pečlivé monitorování
a může být potřebná případná úprava
dávky takrolimu. Takrolimus jednorázová dávkasofosbuvir jednorázová dávkaPozorováno:
Takrolimus

↓
0,0,90 
↑
1,1,40 
〬㤷 
⠀〬㘵㬀 
1,43↑ 
ㄬᆪ 
⠀〬1,57 
HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Perorální norgestimát/
〬〬〬〲㔀sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg jednou denněvoxilaprevir denněPozorováno:
Norelgestromin

↔ 
 
↔ 
 
↔ 
Přípravek Vosevi je kontraindikován
ethinylestradiol zvážit alternativní metody
antikoncepce pouze na bázi progestinu nebo
nehormonální metodyNorgestrel ↔ ↔ ↔
Ethinylestradiol ↔ ↔ ↔
STIMULANCIA
Modafinil

Interakce nebyly studovány.
Očekává se:
↔ Modafinil
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
↓ Voxilaprevir 
Současné podávání přípravku bod 4.4a. Průměrná hodnota samostatně nebo v kombinaci. Žádný účinek = 1,00.
b. Všechny studie interakcí jsou prováděné u zdravých dobrovolníků.
c. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, dolní hranice 70 %.
d. Tyto léčivé přípravky patří do třídy, kde lze předvídat podobné interakce.
e. Hranice bioekvivalence/ekvivalence 80–125 %.
f. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 70–143 %.
g. Podáváno jako efavirenz, emtricitabin a tenofovir--disoproxil-fumarát – fixní kombinace dávek.
h. Podáváno jako sofosbuvir, velpatasvir – fixní kombinace dávek.
i. Podáváno jako emtricitabin, rilpivirin a tenofovir-alafenamid – fixní kombinace dávek.
j. Podáváno jako emtricitabin, tenofovir-disoproxil-fumarát – fixní kombinace dávek
k. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 50–200 %.
l. Podáváno jako elvitegravir, kobicistat, emtricitab in a tenofovir-alafenamid – fixní kombinace dávek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání sofosbuviru, velpatasviru, voxilapreviru nebo přípravku Vosevi těhotným ženám
jsou omezené
Sofosbuvir
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky bod

5.3
Nebylo možné plně odhadnout hranice expozice dosažené pro sofosbuvir u potkanů v porovnání
s expozicí u člověka při doporučené klinické dávce
Velpatasvir
Studie na zvířatech prokázaly možnou souvislost s reprodukční toxicitou
Voxilaprevir
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky bod 5.3
Podávání přípravku Vosevi v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se sofosbuvir, jeho metabolity, velpatasvir nebo voxilaprevir vylučují do lidského
mateřského mléka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování velpatasviru a metabolitů sofosbuviru
do mléka. Při podávání kojícím potkaním samicím byl voxilaprevir zjištěn v plazmě kojených mláďat.

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Vosevi se proto během kojení nemá
podávat.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Vosevi na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky sofosbuviru, velpatasviru nebo voxilapreviru na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Vosevi nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

V klinických studiích fáze 2 a 3 byl podíl pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu v důsledku
nežádoucích účinků, 0,1 % u pacientů, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po
dobu 8 týdnů. Žádní pacienti, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem v pivotních
klinických studiích fáze 2 a 3 po dobu 12 týdnů, neukončili léčbu předčasně v důsledku nežádoucích
účinků.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Vyhodnocení nežádoucích účinků přípravku Vosevi vychází z bezpečnostních údajů získaných v
rámci klinických studií a ze zkušeností získaných po uvedení přípravku na trh. Všechny nežádoucí
účinky jsou uvedeny v tabulce 3. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových
systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté méně časté
Tabulka 3: Nežádoucí účinky identifikované u přípravku Vosevi

Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy nervového systému:
Velmi časté bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté průjem, nauzea
Časté bolest břicha, snížená chuť k jídlu, zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté vyrážka
Méně časté angioedéma
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Časté myalgie
Méně časté svalové křeče
Laboratorní vyšetření:
Časté zvýšená hladina celkového bilirubinu
a. Nežádoucí účinek identifikovaný v rámci sledování přípravků obsahujících sofosbuvir/velpatasvir po uvedení na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční arytmie
Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem a/nebo dalšími léčivými
přípravky snižujícími tepovou frekvenci byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční
blokády
Poruchy kůže
Frekvence není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom

Laboratorní abnormality

Celkový bilirubin
V klinických studiích fáze 3 bylo u 4 % pacientů bez cirhózy a 10 % pacientů s kompenzovanou
cirhózou pozorováno zvýšení hladiny celkového bilirubinu o méně než nebo rovno 1,5násobku
horního limitu normálu v důsledku inhibice OATP1B1 a OATP1B3 voxilaprevirem. Po skončení
léčby přípravkem Vosevi se hladiny celkového bilirubinu snížily.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Bezpečnost sofosbuviru ve fixní kombinované dávce buď s ledipasvirem, nebo s velpatasvirem byla
zkoumána u 154 pacientů s ESRD vyžadujícím dialýzu uspořádání je expozice metabolitu sofosbuviru GS-331007 20krát zvýšená a překračuje hladiny, u
nichž byly v preklinických studiích pozorovány nežádoucí účinky. V tomto omezeném souboru
klinických údajů o bezpečnosti nebyl výskyt nežádoucích účinků ani úmrtí oproti výskytu
očekávanému u pacientů s ESRD zřetelně zvýšený.

Pediatrická populace

Hodnocení bezpečnosti přípravku Vosevi u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších vychází
z údajů od 21 pacientů infikovaných HCV s genotypem 1, 2, 3 nebo 4 neléčených DAA, kteří byli léčeni přípravkem Vosevi po dobu 8 týdnů v otevřené klinické studii
fáze 2 v klinických studiích přípravku Vosevi u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší zdokumentované dávky byly 1200 mg sofosbuviru, 500 mg velpatasviru a 900 mg
voxilapreviru v jednorázové dávce. Ve studiích se zdravými dospělými dobrovolníky se sofosbuvirem
a velpatasvirem nebyly při těchto dávkách pozorovány žádné nežádoucí účinky. Frekvence a
závažnost nežádoucích účinků byla podobná jako ve skupinách užívajících placebo. Nejčastějšími
nežádoucími účinky u pacientů užívajících 900 mg voxilapreviru byly průjem bolest hlavy
Na předávkování přípravkem Vosevi neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud dojde
k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity. Léčba předávkování přípravkem
Vosevi zahrnuje standardní podpůrná opatření, včetně monitorování životních funkcí a sledování
klinického stavu pacienta. Hemodialýzou lze z oběhu účinně odstranit hlavní metabolit sofosbuviru,
GS-331007, s extrakčním poměrem 53 %. Je nepravděpodobné, že by hemodialýza odstranila
významné množství velpatasviru nebo voxilapreviru, protože velpatasvir a voxilaprevir se silně vážou
na proteiny plazmy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; přímo působící antivirotika, ATC
kód: J05AP
Mechanismus účinku

Sofosbuvir je u všech genotypů HCV inhibitorem NS5B RNA-dependentní RNA polymerázy, která je
důležitá pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně
metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako terminální sekvence řetězce. V biochemických analýzách GS-461203 inhiboval aktivitu polymerázy rekombinantní NS5B
z HCV genotypu 1b, 2a, 3a a 4a. GS-461203 není ani inhibitorem lidské DNA a RNA polymerázy, ani
inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.

Velpatasvir je u všech genotypů HCV inhibitorem proteinu HCV NS5A, který je nutný pro replikaci
virů.

Voxilaprevir je u všech genotypů HCV inhibitorem NS3/4A proteázy. Voxilaprevir funguje jako
nekovalentní, reverzibilní inhibitor NS3/4A proteázy.

Antivirová aktivita

Hodnoty 50% účinné koncentrace o úplné délce nebo chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5B, NS5A a NS3 proteázy
z laboratorních kmenů jsou uvedeny v tabulce 4. Hodnoty EC50 pro sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir
proti klinickým izolátům jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 4: Aktivita sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru proti laboratorním replikonům o
úplné délce nebo chimérickým laboratorním replikonům

Genotyp replikonů Aktivita sofosbuviru
EC50, nMa
Aktivita velpatasviru
EC50, nMa
Aktivita voxilapreviru
EC50, nMa
1a 40 0,014 3,9e
1b 110 0,016 3,3e
2a 50 0,005–0,016c 3,7–4,5e
2b 15b 0,002–0,006c 1,8–6,6f
3a 50 0,004 6,1f
4a 40 0,009 2,9e
4d 33 0,004 3,2e
5a 15b 0,021–0,054d 1,9f
6a 14–25b 0,006–0,009 3,0–4,0e
6e NA 0,130d 0,33f
6n NA NA 2,9f
NA: Neuplatňuje se.
a. Průměrná hodnota z více experimentů u stejného laboratorního replikonu.
b. Pro testování byly použity stabilní chimérické 1b replikony nesoucí geny NS5B z genotypu 2b, 5a nebo 6a.
c. Data z různých kmenů replikonů NS5A o úplné délce nebo chimérických replikonů NS5A nesoucích geny NS5A o celé
délce, které obsahují L31 nebo M31 polymorfismy.
d. Data z chimérického replikonu NS5A nesoucího NS5A aminokyseliny 9–184.
e. Stabilní linie buněk vyjadřující replikony kódující Renilla luciferázu.
f. Data získaná z přechodně transfekovaných replikonů.

Tabulka 5: Aktivita sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru proti přechodným replikonům
obsahujícím NS5A, NS5B nebo NS3 proteázu z klinických izolátů

Genotyp
replikonů
Replikony obsahující NS5B z
klinických izolátů
Replikony obsahující NS5A z
klinických izolátů
Replikony obsahující NSproteázu z klinických izolátů
Počet
klinických
izolátů
Medián ECsofosbuviru,
nM Počet
klinických
izolátů
Medián ECvelpatasviru,
nM Počet
klinických
izolátů
Medián ECvoxilapreviru,
nM 1a 67 62 58 0,1b 29 102 29 0,2a 1 28 8 0,011
18 2,2b 14 30 43 2,3a 106 81 32 6,Genotyp
replikonů
Replikony obsahující NS5B z
klinických izolátů
Replikony obsahující NS5A z
klinických izolátů
Replikony obsahující NSproteázu z klinických izolátů
Počet
klinických
izolátů
Medián ECsofosbuviru,
nM Počet
klinických
izolátů
Medián ECvelpatasviru,
nM Počet
klinických
izolátů
Medián ECvoxilapreviru,
nM 4a NA NA 5 0,002
58 0,4d NA NA 10 0,007
11 0,4r NA NA 7 0,003
1,NA
5a NA NA 42 0,005
16 1,6a NA NA 26 0,007
15 2,6e NA NA 15 0,024
12 0,NA: Neuplatňuje se.

Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV, avšak 13krát
snížila aktivitu velpatasviru a 6,8krát aktivitu voxilapreviru proti HCV ve srovnání s replikony HCV
genotypu 1a.

Rezistence

V buněčné kultuře
U sofosbuviru byla vybrána substituce S282T v polymeráze NS5B u replikonů genotypu 1–6 a byla
spojena s 2- až 18násobně nižší citlivostí na sofosbuvir.

U velpatasviru replikonů genotypu 1- 6 byly pro 2 nebo více genotypů vybrány substituce spojené
s rezistencí L31I/V a Y93H. Cílená mutageneze NS5A variant virů asociovaných s rezistencí ukázala, že substituce vedoucí k > 100násobnému snížení citlivosti na velpatasvir, jsou M28G, A92K
a Y93H/N/R/W u genotypu 1a, A92K u genotypu 1b, C92T a Y93H/N u genotypu 2b, Y93H
u genotypu 3 a L31V a P32A/L/Q/R u genotypu 6. Žádné individuální RAV testované u genotypů 2a,
4a nebo 5a nevedly k > 100násobnému snížení citlivosti na velpatasvir.

U voxilapreviru u replikonů genotypu 1– 6 byly pro 2 nebo více genotypů vybrány substituce spojené
s rezistencí Q41H, A156V/T/L a D168E/H/Y. Cílená mutageneze NS3 RAV ukázala, že substituce
vedoucí k > 100násobnému snížení citlivosti na voxilaprevir, jsou A156V, A156T nebo A156L u
genotypu 1a, 1b, 2a, 3a a 4. Žádné individuální testované RAV u genotypů 2b, 5a nebo 6a nevedly k
> 100násobnému snížení citlivosti na voxilaprevir.

U velpatasviru i voxilapreviru vykazovaly kombinace RAV často větší snížení citlivosti než jednotlivé
RAV samostatně.

Zkřížená rezistence v buněčné kultuře
Voxilaprevir je aktivní in vitro proti většině NS3 RAV, které nesou rezistenci proti inhibitorům
proteázy NS3/4A první generace. Velpatasvir je navíc aktivní in vitro proti většině NS5A RAV, které
nesou rezistenci proti ledipasviru a daklatasviru. Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir byly plně
aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné třídy DAA, které mají jiný mechanismus
účinku, např. voxilaprevir byl plně aktivní proti RAV na NI NS5A a NS5B.

V klinických studiích
Studie u dospělých pacientů dříve léčených DAA
Z 263 pacientů dříve léčených inhibitorem NS5A, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/
voxilaprevirem po dobu 12 týdnů v rámci studie POLARIS-1 splnilo podmínky pro analýzu rezistence; u 6 došlo k relapsu a u 1 k virologickému průlomu
s farmakokinetickými údaji, které odpovídají nedodržování léčby. U pacienta s genotypem 1a a
virologickým průlomem se vyvinuly NS5A RAV L31M a Y93H. U jednoho pacienta s genotypem 4d,
u kterého došlo k relapsu, se vyvinula NS5A RAV Y93H. U ostatních 5 pacientů, u kterých došlo
k relapsu, se neobjevily žádné RAV na nukleosidový inhibitor
Ze 182 pacientů dříve léčených DAA, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po
dobu 12 týdnů v rámci studie POLARIS-4 a splnil podmínky pro analýzu rezistence. U tohoto pacienta s infekcí HCV genotypu 1a se neobjevily
žádné RAV na NI NS3, NS5A nebo NS5B.

Studie u dospělých pacientů dosud neléčených DAA
Ve studii POLARIS-2 bylo ve skupině léčené sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po dobu
týdnů Z těchto 21 pacientů měl 1 pacient při selhání virus s objevujícími se NS5A RAV Q30R a L31M.
U žádného z těchto 21 acientů se při selhání neobjevily žádné RAV na NI NS3 a NS5B. V léčebné
skupině, která užívala sofosbuvir/velpatasvir po dobu 12 týdnů, celkem 3 ze 440 Z těchto 3 pacientů měl 1 pacient U žádného z těchto 3 pacientů se neobjevily žádné RAV na NI NS3 a NS5B.

Ve studii POLARIS-3 byli ve skupině léčené sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po dobu
týdnů analýzu rezistence z důvodu relapsu. U žádného z těchto pacientů se neobjevily žádné RAV na NI
NS3, NS5A nebo NS5B. V léčebné skupině, která užívala sofosbuvir/velpatasvir po dobu 12 týdnů,
ze 109 z těchto pacientů se neobjevily žádné RAV na NI NS3 nebo NS5B.

Účinek počáteční přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí na výsledek léčby

Studie u dospělých pacientů dříve léčených DAA
Ve studiích POLARIS-1 a POLARIS-4 byly provedeny analýzy zjišťující souvislost mezi stávajícími
výchozími NS3 a NS5A RAV a výsledkem léčby u pacientů, kteří byli dříve léčeni režimy s DAA a
užívali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir po dobu 12 týdnů. Ty jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: SVR12 u pacientů, kteří byli dříve léčeni DAA, s nebo bez výchozích NS3 nebo NS5A
RAV podle studie

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir po dobu 1232/$5,6-Žádné NS3 nebo NS5A RAV 98 % Jakákoli NS3 nebo NS5A RAV 97 % Pouze NS3 100 % Pouze NS5A 97 % NS3 a NS5A 97 % RAV nebyly určeny pro NS3 ani NS5Aa 100 % a. Pacienti se selháním sekvence genu NS3 a/nebo NS5A.

Ve studii POLARIS-1 bylo SVR12 dosaženo u 18 z 19 NI NS5B, včetně 2 pacientů, kteří měli kromě výchozích RAV na NS5A i virus s RAV na NI S282T
NS5B. Ve studii POLARIS-4 mělo virus s výchozími RAV na NI NS5B celkem 14 pacientů a všichni
dosáhli SVR12.

Studie u dospělých pacientů dosud neléčených DAA
Ve studiích POLARIS-2 a POLARIS-3 byly provedeny analýzy zkoumající souvislosti mezi
stávajícími výchozími NS3 a NS5A RAV a výsledkem léčby u pacientů, kteří ještě nebyli léčeni
režimy s DAA a užívali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir po dobu 8 týdnů. Ty jsou uvedeny
v tabulce 7.

Tabulka 7: SVR12 u pacientů, kteří nebyli dříve léčeni DAA, s nebo bez výchozích NS3 nebo
NS5A RAV podle studie

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir po dobu 832/$5,6-Q32/$5,6-QŽádné NS3 nebo NS5A RAV 98 % Jakákoli NS3 nebo NS5A RAV 94 % Pouze NS3 91 % Pouze NS5A 95 % NS3 a NS5A 100 % RAV nebyly určeny pro NS3 ani NS5Aa 100 % a. Pacienti se selháním sekvence genu NS3 a/nebo NS5A.

Ve studii POLARIS-2 bylo SVR12 dosaženo u všech 39 pacientů, kteří měli výchozí RAV na NI
NS5B, a ve studii POLARIS-3 to byli 2 z 3 POLARIS-2 bylo SVR12 dosaženo u 87 % pacientů bez RAV na Q80K/L/R.

Studie u pediatrických pacientů
Výchozí sekvence NS3, NS5A a NS5B byly získány od 21 pediatrických pacientů ve věku od 12 do
méně než 18 let, kteří nebyli ve studii fáze 2 dříve léčeni režimy s DAA. Z 21 pacientů byly výchozí
NS3, NS5A a/nebo NS5B NI RAV zjištěny u 1, 10, resp. 3 pacientů. Po léčbě přípravkem Vosevi
trvající 8 týdnů bylo SVR12 dosaženo u všech 21 pacientů, včetně všech pacientů s výchozí NS3,
NS5A a/nebo NS5B NI RAV.

Klinická účinnost

Účinnost přípravku Vosevi ve čtyřech studiích fáze 3 u dospělých, dvou studiích s pacienty dříve léčených DAA a dvou studiích s
pacienty dosud neléčených DAA s HCV infekcí genotypu 1 až 6 bez cirhózy nebo s kompenzovanou
cirhózou, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 8. Demografické údaje a výchozí charakteristiky pro
všechny studie jsou podrobně uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 8: Studie provedené s přípravkem Vosevi

Studie Populace Skupiny léčených pacientů a
doba trvání
Další informace o studii
POLARIS-aná dvojitě
zaslepenáPacienti dříve léčení
inhibitorem NS5A,
GT1-6, s cirhózou nebo
bez ní
• SOF/VEL/VOX 12 týdnů
• Placebo 12 týdnů
Placebem kontrolovaná studie, ve
které byli pacienti s infekcí GTrandomizováni v poměru 1:1 do
skupin užívajících SOF/VEL/VOX
nebo placebo po dobu 12 týdnů.
Pacienti s infekcí GT2-6 byli
zařazeni pouze do skupiny užívající
SOF/VEL/VOX po dobu 12 týdnů.
32/$5,6-Pacienti dříve léčení
DAA inhibitor NS5As cirhózou nebo bez ní
• SOF/VEL/VOX 12 týdnů
• SOF/VEL 12 týdnů
Pacienti s infekcí GT1skupin užívajících SOF/VEL/VOX
nebo SOF/VEL po dobu 12 týdnů.
Pacienti s infekcí GT4-6 byli
zařazeni pouze do skupiny užívající
SOF/VEL/VOX po dobu 12 týdnů.
Studie Populace Skupiny léčených pacientů a
doba trvání
Další informace o studii
POLARIS-Pacienti dosud neléčení
DAA, GT 1, 2, 4, 5 nebo
6, s cirhózou nebo bez
ní GT 3 bez cirhózy
• SOF/VEL/VOX 8 týdnů
• SOF/VEL 12 týdnů
Pacienti s infekcí GT1skupin užívajících SOF/VEL/VOX
po dobu 8 týdnů nebo SOF/VEL po
dobu 12 týdnů. Pacienti s infekcí
GT5-6 byli zařazeni pouze do
skupiny užívající SOF/VEL/VOX
po dobu 8 týdnů.
32/$5,6-Pacienti dosud neléčení
DAA s GT 3 a cirhózou
• SOF/VEL/VOX 8• SOF/VEL 12 týdnů
SOF/VEL/VOX po dobu 8 týdnů
nebo SOF/VEL po dobu 12 týdnů.
DAA: přímo působící antivirotikum; GT: genotyp; SOF: sofosbuvir; VEL: velpatasvir; VOX: voxilaprevir

Tabulka 9: Demografické údaje a výchozí charakteristiky pacientů zařazených do studií
POLARIS-1, -2, -3 a -
Studie s pacienty dříve léčenými
DAA
Studie s pacienty dosud neléčenými
DAA
Dispozice pacienta POLARIS-1
Q32/$5,6-4
Q32/$5,6-2
Q32/$5,6-3
QVěk Mužské pohlaví 77 % Etnikum
černé/afroamerické 14 % bílé 81 % hispánské/latinskoamerické 6 % Genotyp
Genotyp 1a 53 % Genotyp 4 5 % HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml 74 % Kompenzovaná cirhóza 41 % Pracoviště
USA 57 % Mimo USA 43 %
Hodnoty HCV RNA v séru byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS
AmpliPrep/COBAS Taqman HCV Trvalá virologická odpověď ukončení léčby byla primárním cílovým ukazatelem pro stanovení četnosti vyléčení HCV.

Klinické studie u pacientů dříve léčených DAA
Dospělí pacienti dříve léčení inhibitorem NS5A Tabulka 10 uvádí SVR12 podle genotypu HCV ve studii POLARIS-1. Medián času mezi předchozím
selháním DAA a první dávkou přípravku Vosevi u pacientů zařazených do studie POLARIS-1 byl
39 týdnů
Tabulka 10: SVR12 u pacientů dříve léčených inhibitorem NS5A podle HCV genotypu ve studii
POLARIS-1*

SOF/VEL/VOX po dobu 12 týdnů &HONHP
YãHFKQ\
*7D
Q*7-1QGT-3
QGT-4
QGT-5
QGT-6
QQGT-E
QCelkemb
SVR12 96 % Výsledky u pacientů bez SVR
Virologické
selhání
během
léčbyc
<1%
1%
䨀䝔* Nejčastější předchozí inhibitory NS5A byly ledipasvir a. Jeden pacient s neurčeným genotypem dosáhl SVR12.
b. Čtyři pacienti měli jiné subtypy genotypu 1 než genotyp 1a nebo genotyp 1b: všichni 4 pacienti dosáhli SVR12.
c. Farmakokinetické údaje pro 1 pacienta s virologickým selháním během léčby odpovídaly nedodržování léčby.
d. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
e. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Dospělí pacienti dříve léčení DAA, kteří neužívali inhibitor NS5A Tabulka 11 uvádí SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku pro studii POLARIS-4.
Medián času mezi předchozím selháním DAA a první dávkou přípravku Vosevi nebo
sofosbuvir/velpatasviru u pacientů zařazených do studie POLARIS-4 byl 76 týdnů 549 týdnů
Tabulka 11: SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku ve studii POLARIS-
62Q62Q&HONHPGenotyp 1 97 % Genotyp 1a 98 % Genotyp 1b 96 % Genotyp 2 100 % Genotyp 3 96 % Genotyp 4 100 % Virologické selhání během léčbya 0/182 1 % Relapsb 1 % Jinéc 2 % b. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
c. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Klinické studie u pacientů dosud neléčených DAA
Dospělí pacienti dosud neléčení DAA s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 Tabulka 12 uvádí SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku pro studii POLARIS-2.

Tabulka 12: SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku ve studii POLARIS-2*

62SRQ62SRQ&HONHPGenotyp 1 b 93 % Genotyp 1a 92 % Genotyp 1b 97 % Genotyp 2 97 % Genotyp 3 99 % Genotyp 4 94 % Genotyp 5 94 % Výsledek pro pacienty bez SVR
Virologické selhání během léčby 0/501 Relapsc 4 % Jinéd 1 % * 23 % pacientů zařazených do studie POLARIS-2 dostávalo předchozí léčbu s režimem založeným na interferonu.
a. Dva pacienti s neurčeným genotypem ve skupině SOF/VEL/VOX dosáhli SVR12.
b. Dva pacienti měli jiné subtypy genotypu 1 než genotyp 1a nebo genotyp 1b: oba dosáhli SVR12.
c. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
d. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Léčba přípravkem Vosevi po dobu 8 týdnů ve studii POLARIS-2 neukázala neinferioritu léčbě
sofosbuvirem/velpatasvirem po dobu 12 týdnů s předem určenou tolerancí -5 %. Rozdíl ve studii
SVR12 byl dán nižší mírou odpovědi u pacientů s infekcí genotypu 1a a/nebo cirhózou. U pacientů
s genotypem 1a bez cirhózy, léčených přípravkem Vosevi po dobu 8 týdnů, byl výsledek ovlivněn
následujícími výchozími faktory: index tělesné hmotnosti non-CC, HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml. SVR12 bylo 98 % u pacientů se dvěma nebo méně faktory a
81 % u pacientů s třemi nebo čtyřmi faktory. Tabulka 13 uvádí SVR12 podle genotypu HCV a podle
stavu cirhózy ve studii POLARIS-2.

Tabulka 13: SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku u pacientů, kteří užívali
přípravek Vosevi po dobu 8 týdnů, bez cirhózy nebo s cirhózou ve studii POLARIS-
62 %H]
S
&HONHPGenotyp 1b 94 % Genotyp 1a 92 % Genotyp 1b 98 % Genotyp 2 96 % Genotyp 3 99 % Genotyp 4 96 % Genotyp 5 94 % Genotyp 6 100 % Výsledek pro pacienty bez SVR
Virologické selhání během léčby 0/411 Relapsd 3 % Jinée < 1 % a. Dva pacienti bez cirhózy s neurčeným genotypem ve skupině SOF/VEL/VOX dosáhli SVR12.
b. Jeden pacient bez cirhózy měl jiný subtyp genotypu 1 než genotyp 1a nebo genotyp 1b; pacient dosáhl SVR12.
c. SVR12 je 89 % u pacientů s genotypem 1a zařazených na pracovištích v USA a 97 % u pacientů s genotypem 1a
zařazených na pracovištích mimo USA.
d. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
e. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.
Dospělí dosud neléčení DAA s infekcí HCV genotypu 3 a kompenzovanou cirhózou Tabulka 14 uvádí SVR12 a virologický výsledek pro studii POLARIS-3.

Tabulka 14: SVR12 a virologický výsledek ve studii POLARIS-3
62SRQ62SRQSVR12 96 % Výsledek pro pacienty bez SVR
Virologické selhání během léčby 0/110 1 % Relapsa 2 % Jinéb 2 % * 29 % pacientů zařazených do studie POLARIS-3 dostávalo dříve léčbu s režimem na bázi interferonu.
a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Dospělí pacienti dříve léčení režimy obsahujícími sofosbuvir/velpatasvir
Přípravek Vosevi podávaný po dobu 12 týdnů byl hodnocen u pacientů dříve léčených režimem
obsahujícím sofosbuvir/velpatasvir. Medián času do další léčby byl 414 dnů Z počtu 31 zařazených pacientů bylo 74 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti < 30 kg/m2, 48 % sofosbuvir a velpatasvir. Většina pacientů měla infekci HCV genotypu 1
Starší pacienti
Klinické studie u přípravku Vosevi zahrnovaly 189 pacientů ve věku 65 let a starších z celkového počtu pacientů v klinických studiích fáze 2 a 3věku ≥ 65 let byly podobné jako u pacientů ve věku < 65 let ve všech skupinách léčby.

Pediatrická populace

Účinnost 8 týdnů trvající léčby sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem u pediatrických pacientů
infikovaných HCV ve věku 12 let a starších byla hodnocena v otevřené klinické studii fáze 2 1175
U 21 léčených pacientů byl medián věku 14 let běloši, 5 % byli černoši a 10 % byli Asiaté; 10 % byli hispánci/latinoameričané. Průměrná tělesná
hmotnost byla 54 kg 17–32 kg/m2s genotypem 1, 2, 3 a 4 byl 29 %, 19 %, 43 % a 10 %; a žádný pacient neměl známou cirhózu. Většina
pacientů

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru a voxilapreviru byly hodnoceny
u dospělých zdravých jedinců a u pacientů s chronickou hepatitidou C.

Sofosbuvir
Po perorálním podání přípravku Vosevi byl sofosbuvir rychle absorbován a medián maximální
plazmatické koncentrace byl pozorován za 2 hodiny po podání dávky. Medián maximální plazmatické
koncentrace GS-331007 byl pozorován za 4 hodiny po dávce. Na základě populační farmakokinetické
analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota AUC0-24 v rovnovážném stavu pro
sofosbuvir byla průměrná hodnota AUC0-24 v rovnovážném stavu 12 834 ng•h/ml a průměrná hodnota Cmax
744 ng/ml. AUC0-24 a Cmax pro sofosbuvir a GS-331007 u dospělých zdravých jedinců a u pacientů
infikovaných HCV byly podobné.

Velpatasvir
Medián maximálních plazmatických koncentrací velpatasviru byl pozorován 4 hodiny po dávce. Na
základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota
AUC0-24 v rovnovážném stavu pro velpatasvir 311 ng/ml. U pacientů infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci Cmax velpatasviru o 41 % nižší, resp. o 39 % nižší.

Voxilaprevir
Medián maximální plazmatické koncentrace voxilapreviru byl pozorován 4 hodiny po dávce. Na
základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota
AUC0-24 v rovnovážném stavu pro voxilaprevir 192 ng/ml. U pacientů infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci Cmax voxilapreviru o 260 % vyšší.

Vliv jídla
Když byl přípravek Vosevi nebo jeho společně užívané složky podávány s jídlem, AUC0-inf a Cmax
sofosbuviru byly o 64 % až 144 % vyšší, resp. o 9 % až 76 % vyšší; AUC0-in f a Cmax velpatasviru byly
o 40 % až 166 % vyšší, resp. o 37 % až 187 % vyšší; a AUC0-inf a Cmax voxilapreviru byly o 112 % až
435 % vyšší, resp. o 147 % až 680 % vyšší. U GS-331007 se AUC0-inf nezměnilo a Cmax bylo o 19 %
až 35 % nižší, když byl přípravek Vosevi nebo jeho společně užívané složky podávány s jídlem.

Distribuce

Sofosbuvir je přibližně z 61–65 % navázán na proteiny lidské plazmy a vazba nezávisí na koncentraci
látky, která je v rozmezí 1 μg/ml až 20 μg/ml. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla v lidské
plazmě minimální. Po jedné dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru, podané zdravým jedincům, byl poměr
[14C]- radioaktivity v krvi k plazmě přibližně 0,7.

Velpatasvir je z > 99 % navázán na proteiny lidské plazmy a vazba nezávisí na koncentraci látky, která
je v rozsahu 0,09 μg/ml až 1,8 μg/ml. Po jedné dávce 100 mg [14C]-velpatasviru podané zdravým
jedincům byl poměr [14C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,5 až 0,7.

Voxilaprevir je přibližně z > 99 % navázán na proteiny lidské plazmy. Po jedné dávce 100 mg
[14C]-voxilapreviru podané zdravým jedincům byl poměr [14C]- radioaktivity v krvi k plazmě
v rozmezí 0,5 až 0,8.

Biotransformace

Sofosbuvir je z velké části metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový
nukleosidový analog GS-461203. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu
karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A po nichž následuje fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede
ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá
anti-HCV aktivitu in vitro. Po jednorázové perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru představoval
GS-331007 přibližně > 90 % celkové systémové expozice.

Velpatasvir je především substrátem CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 s pomalým metabolismem. Po
jedné dávce 100 mg [14C]-velpatasviru představovala většina radioaktivity mateřskou látku. Monohydroxylovaný a desmethylovaný velpatasvir jsou metabolity nalezené v lidské
plazmě. Nezměněný velpatasvir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Voxilaprevir je především substrátem CYP3A4 s pomalým metabolismem. Po jednorázové dávce
100 mg [14C]-voxilapreviru představovala většina radioaktivity látku. Hydrolyzovaný a dehydrogenovaný voxilaprevir jsou hlavní metabolity nalezené v lidské
plazmě. Nezměněný voxilaprevir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Eliminace

Po jednorázové perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace
radioaktivity [14C] vyšší než 92 %, z čehož se přibližně 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 %
vydechovaným vzduchem. Větší část dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena
GS-331007 hlavní cestou eliminace GS-331007. Mediány terminálního poločasu rozpadu sofosbuviru a
GS-331007 po podání přípravku Vosevi byly 0,5 hodiny, resp. 29 hodin.

Po jedné perorální dávce 100 mg [14C]-velpatasviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity
[14C] vyšší než 95 %, z čehož se 94 % vyloučilo stolicí a 0,4 % močí. Nezměněný velpatasvir byl
hlavní složkou ve stolici a představoval průměrně 77 % podané dávky, následován
monohydroxylovaným velpatasvirem ukazují, že biliární exkrece mateřské látky byla hlavní cestou eliminace velpatasviru. Medián
terminálního poločasu rozpadu velpatasviru po podání přípravku Vosevi byl přibližně 17 hodin.

Po jednorázové perorální dávce 100 mg [14C]-voxilapreviru byla průměrná celková eliminace
radioaktivity [14C] vyšší než 94 %, přičemž veškerá radioaktivita byla naměřena ve stolici a žádná v
moči. Nezměněný voxilaprevir byl hlavní látkou ve stolici, což představuje průměrně 40 % podané
dávky. Ve stolici byly rovněž identifikovány metabolity voxilapreviru –
des-[methylcyklopropylsulfonamid]-voxilaprevir dehydrovoxilaprevir terminálního poločasu rozpadu voxilapreviru po podání přípravku Vosevi byl přibližně 33 hodin.

Linearita/nelinearita

Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou v rozmezí dávek 200 mg až 1 200 mg téměř přímo
úměrné dávce. AUC velpatasviru se zvyšuje více než úměrně od 5 do 50 mg a méně než úměrně od
50 do 450 mg, což ukazuje, že absorpce velpatasviru je limitována rozpustností. AUC voxilapreviru

In vitro potenciál pro lékové interakce sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru

Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir jsou substráty lékového transportéru P-gp a BCRP, zatímco
GS-331007 jím není. Voxilaprevir a v menší míře velpatasvir jsou také substráty OATP1B1 a
OATP1B3. In vitro byl pozorován pomalý metabolismus velpatasviru především působením CYP2B6,
CYP2C8 a CYP3A4 a voxilapreviru především působením CYP3A4.

Sofosbuvir a GS 331007 nejsou inhibitory lékového transportéru P-gp, BCRP, proteinu mnohočetné
lékové rezistence 2 transportéru organických kationtů proteinu zajišťujícího mnohočetnou extruzi léků a toxických sloučenin GS-331007 nejsou inhibitory ani induktory CYP nebo enzymů uridin glukuronosyltransferázy

Velpatasvir je inhibitor lékového transportéru P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 a OATP2B1 a jeho
role v lékových interakcích s těmito transportéry je primárně omezena na proces absorpce. Při klinicky
odpovídajících koncentracích není velpatasvir inhibitorem hepatálních transportérů BSEP, primárního
transportéru konjugovaných žlučových kyselin na bazolaterální membráně hepatocytů OATP1A2 nebo OCT1, renálních transportérů OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 nebo MATE1 nebo CYP
či enzymů UGT1A1.

Voxilaprevir je inhibitor lékového transportéru P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 a jeho role
v lékových interakcích s těmito transportéry je primárně omezena na proces absorpce. V klinicky
odpovídajících koncentracích není voxilaprevir inhibitorem hepatálních transportérů OCT1, renálních
transportérů OCT2, OAT1, OAT3 nebo MATE1 nebo CYP či enzymů UGT1A1.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Etnikum a pohlaví
U sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru nebo voxilapreviru nebyly pozorovány žádné klinicky
významné farmakokinetické rozdíly v souvislosti s etnikem nebo pohlavím.

Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném
věkovém rozmezí GS-331007, velpatasviru nebo voxilapreviru. U 13 pacientů ve věku 75 až 84 let s dostupnými
farmakokinetickými údaji byla průměrná expozice voxilapreviru o 93 % vyšší než průměrné expozice
pozorovaná u pacientů ve věku 18 až 64 let.

Porucha funkce ledvin
Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v tabulce 15.

Tabulka 15: Vliv různých stupňů poruchy funkce ledvin na expozici velpatasviru a voxilapreviru v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin

Subjekty HCV negativní Pacienti infikovaní
HCV
䰀敨ㄬ㜳Středně
těžká RI
ㄬ㜳Těžká RI 
⠀ㄬ㜳ESRD vyžadující dialýzutěžká RI
<30 ml/min/
1,73 m2ESRD
vyžadující
dialýzu
Dá vka
podána
hodinu
před
dialýzou
Dá vka
podána
hodinu po
dialýze
Sofosbuvir 1,6násobné ↑䜀 
䘀≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m2funkce ledvin jednorázové dávky 400 mg sofosbuviru v porovnání s jedinci s normální funkcí ledvin > 80 ml/min/1,73 m2koeficientu přibližně 53 %. Po podání jednorázové dávky 400 mg sofosbuviru čtyřhodinová
hemodialýza odstranila 18 % podané dávky.

U dospělých pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin léčených sofosbuvirem
200 mg s ribavirinem ledipasvirem/sofosbuvirem 90/400 mg metabolitu GS-331007 shodná s farmakokinetikou zjištěnou u HCV negativních dospělých pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetika velpatasviru byla studována u HCV negativních dospělých pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin jednorázové dávky 100 mg velpatasviru. Voxilaprevir není vylučován ledvinami.

Dále byla zkoumána farmakokinetika voxilapreviru u HCV negativních dospělých pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin jednorázové dávky 100 mg voxilapreviru. Farmakokinetika voxilapreviru nebyla zkoumána u pacientů
s ESRD vyžadujícím dialýzu
V klinických studiích sofosbuviru/velpatasviru fáze 2/3 byla zkoumána farmakokinetika sofosbuviru,
metabolitu GS-331007 a velpatasviru u pacientů infikovaných HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu a
léčených sofosbuvirem/velpatasvirem 400/100 mg jednou denně po dobu 12 týdnů a byla porovnána
s pacienty bez poruchy funkce ledvin.

Přestože expozice kombinaci fixních dávek sofosbuviru, metabolitu GS-331007, velpatasviru a
voxilapreviru nebyly hodnoceny u dospělých pacientů infikovaných HCV s ESRD vyžadujícím
dialýzu přímo po podání přípravku Vosevi, předpokládá se, že expozice sofosbuviru, metabolitu GS-
331007 a velpatasviru jsou podobné, jak byly zjištěné po podání sofosbuviru/velpatasviru 400/100 mg
pacientům infikovaným HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika sofosbuviru byla studována po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru dospělým
pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater CPT126 % u pacientů se středně těžkou a o 143 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, zatímco
hodnota AUC0-24 pro GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační
farmakokinetická analýza u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza podle CPT
Farmakokinetika velpatasviru byla studována s jednorázovou dávkou 100 mg velpatasviru u HCV
negativních dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater CPTporuchou funkce jater, těžkou poruchou funkce jater a u kontrolních jedinců s normální funkcí jater.
Populační farmakokinetická analýza u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza

Farmakokinetika voxilapreviru byla studována s jednorázovou dávkou 100 mg voxilapreviru u HCV
negativních dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater CPTu pacientů se středně těžkou a o 500 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Nevázaná frakce
voxilapreviru byla přibližně dvakrát vyšší u těžké poruchy funkce jater než u středně těžké poruchy
funkce jater nebo normální funkce jater. Populační farmakokinetická analýza u dospělých pacientů
infikovaných HCV naznačuje, že pacienti s cirhózou voxilapreviru než ti bez cirhózy
Tělesná hmotnost
Podle populační farmakokinetické analýzy neměla tělesná hmotnost u dospělých významný vliv na
expozici sofosbuviru, velpatasviru nebo voxilapreviru.

Pediatrická populace

Expozice sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru a voxilapreviru u pediatrických pacientů ve věku let a starších léčených perorální dávkou sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru
400 mg/100 mg/100 mg jednou denně byla podobná jako u dospělých.

Farmakokinetika přípravku Vosevi u pediatrických pacientů ve věku do 12 let a s tělesnou hmotností
menší než 30 kg nebyla stanovena

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Sofosbuvir

Sofosbuvir nebyl genotoxický ve skupině testů in vitro ani in vivo, zahrnující testy bakteriální
mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na myších
mikrojádrech. Ve studiích vývojové toxicity se sofosbuvirem u potkanů a králíků nebyly pozorovány
žádné teratogenní účinky. Sofosbuvir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo
vývoj potomků potkanů ve studii prenatálního a postnatálního vývoje.

Sofosbuvir nebyl karcinogenní v 2letých studiích kancerogenity u myší a potkanů při expozicích
GS-331007 až 17-, resp. 10krát vyšších, než je expozice u člověka.

Velpatasvir

Velpatasvir nebyl genotoxický ve skupině testů in vitro ani in vivo, zahrnující testy bakteriální
mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na
potkaních mikrojádrech.

Velpatasvir nebyl karcinogenní v 26týdenní studii na transgenních myších a 2leté studii karcinogenity
u potkanů při expozicích až 67krát a 5krát vyšších, než je expozice u člověka.

Velpatasvir neměl žádné nežádoucí účinky na páření a fertilitu. Nebyly pozorovány žádné teratogenní
účinky velpatasviru ve studiích vývojové toxicity u myší a potkanů při AUC expozicích přibližně 23-,
resp. 4násobně vyšších, než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování. Možný
teratogenní účinek byl však indikován u králíků, kde bylo u exponovaných zvířat pozorováno zvýšení
celkového počtu viscerálních malformací při AUC expozicích až 0,5násobně vyšších, než je expozice
u člověka při doporučeném klinickém dávkování. Význam tohoto pozorování pro člověka není znám.
Velpatasvir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo vývoj potomků ve studii
prenatálního a postnatálního vývoje potkanů při AUC expozicích přibližně 3násobně vyšších, než je
expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování.

Voxilaprevir

Voxilaprevir nebyl genotoxický ve skupině testů in vitro ani in vivo, zahrnující testy bakteriální
mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na
potkaních mikrojádrech.

Studie kancerogenity pro voxilaprevir nebyly provedeny.

Voxilaprevir neměl žádné nežádoucí účinky na páření a fertilitu. Nebyly pozorovány žádné
teratogenní účinky voxilapreviru ve studiích vývojové toxicity u potkanů a králíků při AUC
expozicích přibližně 141-, resp. 4násobně vyšších, než je expozice u člověka při doporučeném
klinickém dávkování. Voxilaprevir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo vývoj
potomků ve studii prenatálního a postnatálního vývoje potkanů při AUC expozicích přibližně
238násobně vyšších, než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Kopovidon
Sodná sůl kroskarmelosy Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulosa
Potahová vrstva tablety

Černý oxid železitý Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý Makrogol Polyvinylalkohol Mastek Oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře
uzavřené lahvičce.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě uzávěrem, obsahující 28 potahovaných tablet, polyesterovou vatu a vysoušedlo silikagel.

Velikost balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 28 potahovanými tabletami.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/EU/1/17/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. července Datum posledního prodloužení registrace: 29. dubna

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ
A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
IRSKO


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg potahované tablety
sofosbuvirum/velpatasvirum/voxilaprevirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 400 mg, velpatasvirum 100 mg a voxilaprevirum
100 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta
28 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře
uzavřené lahvičce.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tablety [pouze na vnějším obalu]


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg potahované tablety
sofosbuvirum/velpatasvirum/voxilaprevirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 200 mg, velpatasvirum 50 mg a voxilaprevirum
50 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu.

Další informace viz příbalová informace. [pouze na vnějším obalu]


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta
28 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře
uzavřené lahvičce.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tablety [pouze na vnějším obalu]


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg potahované tablety
Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg potahované tablety
sofosbuvirum/velpatasvirum/voxilaprevirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Vosevi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Vosevi užívat
3. Jak se přípravek Vosevi užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Vosevi uchovávat
6. Obsah balení a další informace

Pokud byl přípravek Vosevi předepsán Vašemu dítěti, pamatujte prosím, že všechny informace
v této informaci se týkají Vašeho dítěte „Vy“


1. Co je přípravek Vosevi a k čemu se používá


Přípravek Vosevi je léčivý přípravek, který obsahuje léčivé látky sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir
v jedné tabletě. Podává se k léčbě chronické jater
Léčivé látky v tomto léčivém přípravku působí společně tak, že blokují tři různé proteiny, které virus
hepatitidy C potřebuje ke svému růstu a rozmnožování, a tím způsobí odstranění infekce z těla.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Vosevi užívat

Neužívejte přípravek Vosevi

• jestliže jste alergickýsložku tohoto přípravku
 Pokud se Vás to týká, neužívejte přípravek Vosevi a informujte ihned svého lékaře.

• Jestliže právě užíváte kterýkoli z následujících léků:
• rifampicin a rifabutin • třezalku tečkovanou deprese• karbamazepin, fenobarbital a fenytoin záchvatů• rosuvastatin rizika určitých srdečně-cévních příhod• dabigatran-etexilát • léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, zahrnující mnoho antikoncepčních
přípravků.

Upozornění a opatření

Poraďte se se svým lékařem, jestliže:
• máte jiné problémy s játry, než je hepatitida C, například
• jestliže jste nyní nebo jste v minulosti bylVás lékař může chtít pečlivěji sledovat;
• jestliže jste podstoupil• užíváte přípravky k léčbě infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti lékař může chtít pečlivěji sledovat.

Před užitím přípravku Vosevi se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže:
• v současnosti užíváte nebo jste během posledních několika měsíců užívalamiodaron k léčbě nepravidelného srdečního tepu, protože to může vést k život ohrožujícímu
zpomalení srdečního tepu. Pokud jste tuto léčivou látku užívaldostupné možnosti léčby. Pokud budete léčbu přípravkem Vosevi potřebovat, možná bude nutné
další sledování srdce,
• máte cukrovku. Po zahájení léčby přípravkem Vosevi u vás možná bude nutné pečlivější
monitorování hladiny glukosy v krvi a/nebo změna léčivých přípravků na cukrovku. U
některých diabetiků došlo po zahájení léčby léčivými přípravky, jako je přípravek Vosevi, ke
snížení hladiny cukru v krvi
Okamžitě informujte svého lékaře, jestliže v současnosti užíváte nebo jste minulý měsíc užívaljakékoli léčivé přípravky na problémy se srdcem a během léčby se u Vás objeví tyto problémy:
• pomalý či nepravidelný srdeční tep nebo jiné problémy se srdečním rytmem;
• dušnost nebo zhoršení stávající dušnosti;
• bolest na hrudi;
• závratě;
• bušení srdce;
• pocit na omdlení nebo mdloby.

Krevní testy

Před zahájením, během a po ukončení léčby přípravkem Vosevi Vám lékař nechá provést krevní testy.
Tyto testy se provádí proto, aby:
• lékař mohl rozhodnout, zda máte užívat přípravek Vosevi a jak dlouho,
• lékař mohl potvrdit, že léčba byla účinná a že virus hepatitidy C z Vašeho těla zmizel.

Děti a dospívající

Tento léčivý přípravek nepodávejte dětem mladším než 12 let a s tělesnou hmotností menší než 30 kg.
Použití přípravku Vosevi u těchto pacientů nebylo dosud studováno.

Další léčivé přípravky a přípravek Vosevi

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Jestliže si nejste jistý
Některé léky se nesmí užívat spolu s přípravkem Vosevi. Užívání přípravku Vosevi s kterýmkoli
z nich může způsobit, že vaše léky nebudou učinkovat správně nebo že dojde ke zhoršení nežádoucích
účinků:
• rifampicin a rifabutin • třezalku tečkovanou • karbamazepin, fenobarbital a fenytoin • rosuvastatin některých kardiovaskulárních příhod• dabigatran-etexilát • léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, včetně mnoha antikoncepčních přípravků.

Je důležité, abyste informovaluvedených léků:

• amiodaron, užívaný k léčbě nepravidelného srdečního tepu;
• rifapentin • oxkarbazepin • tenofovir-disoproxil-fumarát nebo jakýkoli lék obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát,
užívaný k léčbě infekce HIV;
• atazanavir, efavirenz nebo lopinavir, užívané k léčbě infekce HIV;
• digoxin, užívaný k léčbě srdečních onemocnění;
• modafinil, užívaný k léčbě poruchy spánku;
• atorvastatin, pravastatin nebo jiné statiny, užívané k léčbě vysoké hladiny cholesterolu;
• cyklosporin, užívaný k potlačení imunitního systému.
Užívání přípravku Vosevi spolu s kterýmkoli z těchto léků může způsobit, že léky mohou přestat
správně účinkovat nebo se mohou objevit zhoršené nežádoucí účinky. V některých případech Vám
lékař může předepsat jiný lék nebo změnit dávku Vámi užívaného léku.

• Poraďte se s lékařem nebo s lékárníkem, jestliže užíváte přípravky k léčbě žaludečních
vředů, pálení žáhy nebo refluxní choroby jícnu protože mohou snížit hladinu velpatasviru v krvi. Mezi tyto léky patří:
• antacida hořečnatý nebo uhličitan vápenatýhodiny po užití přípravku Vosevi;
• inhibitory protonové pumpy esomeprazolpředepsat jiné léky nebo upravit dávkování léku, který užíváte;
• antagonisté H2-receptorů potřebujete vysoké dávky těchto léků, lékař Vám může místo nich předepsat jiný lék nebo
upravit dávkování léku, který užíváte.
Tyto léky mohou snížit množství přípravku Vosevi v krvi. Jestliže užíváte jeden z těchto léků, lékař
Vám buď předepíše jiný lék na žaludeční vředy, pálení žáhy nebo refluxní chorobu jícnu, nebo Vám
doporučí, jak a kdy máte tento léčivý přípravek užívat.

• Poraďte se s lékařem nebo s lékárníkem, pokud užíváte warfarin nebo jiné podobné léky
zvané antagonisté vitamínu K, užívané k ředění krve. Lékař možná bude muset zvýšit frekvenci
provádění krevních testů, aby zkontroloval, jak dobře se Vaše krev sráží.
• Funkce jater se může během léčby hepatitidy C měnit, což může ovlivnit působení dalších
léčivých přípravků potřebovat pečlivě kontrolovat hladiny dalších léků, které užíváte, a může upravit jejich
dávkování poté, co začnete užívat přípravek Vosevi.

Těhotenství, kojení a plodnost

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, kojíte své dítě nebo plánujete otěhotnět,
poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Těhotenství

Přípravek Vosevi se nedoporučuje užívat v těhotenství. Účinky přípravku Vosevi během
těhotenství nejsou známé.

Kojení

Během léčby přípravkem Vosevi nekojte. Některé z léčivých látek přípravku Vosevi se mohou
vylučovat do lidského mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Vosevi neovlivňuje Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek Vosevi obsahuje laktosu

Pokud nesnášíte laktosu nebo jiný z cukrů, sdělte to svému lékaři. Přípravek Vosevi obsahuje
monohydrát laktosy. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem,
než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Vosevi obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Vosevi užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka

Doporučená dávka přípravku Vosevi je jedna tableta o síle 400 mg/100 mg/100 mg nebo dvě
tablety o síle 200 mg/50 mg/50 mg užívané jednou denně po dobu 8 nebo 12 týdnů.

Přípravek Vosevi užívejte podle pokynů svého lékaře.

Tabletu velmi hořké.

Problémy s ledvinami

Pokud máte problémy s ledvinami nebo absolvujete dialýzu ledvin, informujte o tom svého lékaře,
protože přípravek Vosevi nebyl plně testován u pacientů s těžkými problémy s ledvinami.

Problémy s játry

Přípravek Vosevi neužívejte, pokud máte středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce jater.

Jestliže užíváte antacidum, užijte jej nejméně 4 hodiny před nebo nejméně 4 hodiny po užití
přípravku Vosevi.

Jestliže po užití přípravku Vosevi zvracíte, může to mít vliv na množství přípravku Vosevi v krvi.
To může způsobit snížení účinnosti přípravku Vosevi.
• Jestliže zvracíte do 4 hodin po užití přípravku Vosevi, užijte další dávku.
• Jestliže zvracíte za více než 4 hodiny po užití přípravku Vosevi, není potřeba užít další dávku;
počkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu.

Jestliže jste užil
Pokud náhodně užijete větší dávku přípravku Vosevi než je doporučeno, vystavujete se zvýšenému
riziku nežádoucích účinků tohoto léku
Vyhledejte ihned svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost. Vezměte si sebou lahvičku
s tabletami, abyste mohl
Jestliže jste zapomněl
Je důležité nevynechat žádnou dávku tohoto přípravku.

Pokud vynecháte dávku, zjistěte, jak dlouhá doba uplynula od doby, kdy obvykle užíváte přípravek
Vosevi:
• jestliže si vzpomenete do 18 hodin od doby, kdy přípravek Vosevi obvykle užíváte, vezměte si
vynechanou dávku co nejdříve. Další dávku užijte v obvyklou dobu.
• jestliže si vzpomenete za 18 hodin nebo více od doby, kdy přípravek Vosevi obvykle užíváte,
vyčkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku

Nepřestávejte užívat přípravek Vosevi

Nepřestávejte užívat tento přípravek, pokud Vám to nedoporučil lékař. Je velmi důležité dokončit celý
cyklus léčby, aby byla šance vyléčit infekci virem hepatitidy C co nejvyšší.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Některé nežádoucí účinky by mohly být závažné

3
HVWD
WHY\VN\WQH• otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla vyskytnout až u 1 ze 100 osob• rozsáhlá vyrážka s olupováním kůže, která může být doprovázena horečkou, příznaky
podobnými chřipce, puchýři v ústech, očích a/nebo na pohlavních orgánech Johnsonův syndrom
Mohou se vyskytnout i jiné nežádoucí účinky

Velmi časté nežádoucí účinky
• bolest hlavy
• průjem
• pocit na zvracení
Časté nežádoucí účinky
• bolest břicha
• snížená chuť k jídlu
• pocit na zvracení • bolest svalů • abnormalita v laboratorním testu funkce jater • vyrážka

Méně časté nežádoucí účinky
• svalové křeče

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Vosevi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu,
aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Vosevi obsahuje

• Léčivými látkami jsou sofosbuvirum, velpatasvirum a voxilaprevirum. Jedna potahovaná tableta
obsahuje sofosbuvirum 400 mg, velpatasvirum 100 mg a voxilaprevirum 100 mg nebo
sofosbuvirum 200 mg, velpatasvirum 50 mg a voxilaprevirum 50 mg.

• Dalšími složkami jsou
Jádro tablety:
Koloidní bezvodý oxid křemičitý, kopovidon, sodná sůl kroskarmelosy příbalové informacestearát, mikrokrystalická celulosa
Potahová vrstva tablety:
Černý oxid železitý makrogol
Jak přípravek Vosevi vypadá a co obsahuje toto balení

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg potahované tablety jsou béžové tablety ve tvaru tobolky s vyraženým
označením „GSI“ na jedné straně a „3“ na druhé straně. Tableta je 20 mm dlouhá a 10 mm široká.

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg potahované tablety jsou béžové oválné tablety s vyraženým označením
„GSI“ na jedné straně a „SVV“ na druhé straně. Tableta je 15 mm dlouhá a 8 mm široká.

Tablety jsou baleny v plastových lahvičkách s dětským bezpečnostním uzávěrem. Každá lahvička
obsahuje vysoušedlo silikagel, které musí být ponecháno v lahvičce, aby chránilo tablety. Vysoušedlo
silikagel se nachází v samostatném sáčku nebo nádobce a není určeno k vnitřnímu užití.

U potahovaných tablet o síle 400 mg/100 mg/100 mg i u potahovaných tablet o síle
200 mg/50 mg/50 mg jsou dostupné následující velikosti balení:
• krabička obsahující 1 lahvičku s 28 potahovanými tabletami

Držitel rozhodnutí o registraci
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko

Výrobce
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
䜀Tél/Tel: + 32 Lietuva
䜀Tel: + 353 България
䜀Тел.: + 353 Luxembourg/Luxemburg
䜀Tél/Tel: + 32 Česká republika
䜀Tel: + 420 910 871
Magyarország
䜀Tel: + 353 Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
䜀Tel: + 353 Deutschland
䜀Tel: + 49 Nederland
䜀Tel: + 31 Eesti
䜀Tel: + 353 Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Österreich
䜀Tel: + 43 1 260
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98
Polska
䜀Tel: + 48 22 262
France
䜀Tél: + 33 Portugal
䜀Tel: + 351 21
Hrvatska
䜀Tel: + 353 România
Gilead Sciences Tel: + 40 31 631 18
Ireland
䜀Tel: +353 Slovenija 
䜀Tel: + 353 Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 Slovenská republika
䜀Tel: + 421 232 121
Italia
䜀Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 Latvija
䜀Tel: + 353 United Kingdom 䜀Tel: + 44  
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.