NORESMEA -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Noresmea 1 mg/0,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje:
mg estradiolu (jako hemihydrát estradiolu) a 0,5 mg norethisteron-acetátu.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 56,7 mg laktózy (jako monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru 6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Hormonální substituční terapie (HST) symptomů z nedostatku estrogenů u žen po menopauze,
více než 1 rok od poslední menstruace.
• Prevence osteoporózy u žen po menopauze s vysokým rizikem budoucích fraktur, které
netolerují nebo mají kontraindikovanou léčbu jinými léčivými přípravky určenými pro prevenci
osteoporózy.

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Noresmea je kontinuální kombinovaný substituční hormonální přípravek určený pro ženy s intaktní
dělohou.
Perorálně se užívá jedna tableta denně bez přerušení, nejlépe ve stejnou denní dobu.

Pro zahájení a v průběhu léčby postmenopauzálních symptomů by měla být použita nejnižší možná
účinná dávka po co možná nejkratší dobu (viz bod 4.4).

Jestliže po 3 měsících léčby nedochází k uspokojivému zlepšení symptomů, je možné přejít na
kombinovaný přípravek obsahující vyšší dávku.

U žen bez menstruace, které hormonální substituční terapii neužívají, nebo u žen při převodu z jiného
kontinuálního kombinovaného přípravku HST lze začít s léčbou přípravkem Noresmea kterýkoli den.


U žen, které přecházejí ze sekvenční hormonální substituční terapie, by léčba měla začít, jakmile
skončí krvácení způsobené vysazením léčby.

Zapomene-li pacientka užít tabletu, měla by ji užít co nejdříve, jakmile je to možné v průběhu
následujících 12 hodin. Pokud uplynulo více než 12 hodin, nepoužitá tableta by měla být
znehodnocena. Zapomenutí dávky může zvýšit pravděpodobnost výskytu krvácení a špinění.

Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

• Známý, v anamnéze uváděný nebo suspektní karcinom prsu
• Známá, v anamnéze uváděná nebo suspektní, estrogenně podmíněná maligní neoplazie (např.
karcinom endometria)
• Nediagnostikované genitální krvácení
• Neléčená hyperplazie endometria
• Nedávné nebo aktivní venózní tromboembolické onemocnění (trombóza hlubokých žil, plicní
embolie)
• Známé trombofilní poruchy (např. nedostatek proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu viz bod
4.4)
• Aktivní nebo dříve prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris,
infarkt myokardu)
• Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy
nevrátily k normálu
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Porfyrie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze pokud postmenopauzální symptomy
nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě by mělo být minimálně jednou ročně provedeno
pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HST by mělo pokračovat jen pokud přínos
převažuje nad riziky.
Důkazy týkající se rizika spojeného s léčbou předčasné menopauzy pomocí hormonální substituční
terapie jsou omezené. Avšak vzhledem k nízké míře absolutního rizika u mladších žen může být
poměr přínosů a rizika u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření
Před zahájením nebo obnovením hormonální substituční terapie je třeba zjistit kompletní osobní a
rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) by mělo vzít v úvahu zjištěné
údaje, kontraindikace použití tohoto přípravku a upozornění. V průběhu léčby se doporučují
pravidelné prohlídky, jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je
nutno seznámit s tím, jaké změny prsů by měly oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže
„Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně příslušných zobrazovacích metod jako například mamografie, by
měla být prováděna v souladu se současnou běžnou screeningovou praxí a modifikována na základě
individuálních klinických potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohled
Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy, nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve
a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, měla by být pod přísným


dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Noresmea projevit
znovu nebo se mohou zhoršit.
Jedná se především o následující stavy:
• Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
• Rizikové faktory pro tromboembolické poruchy (viz dále)
• Rizikové faktory nádorů podmíněných estrogeny, např. dědičnost karcinomu prsu z první linie
• Hypertenze
• Jaterní poruchy (např. adenom jater)
• Diabetes mellitus s nebo bez poškození cév
• Cholelithiáza
• Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
• Systémový lupus erythematodes
• V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále)
• Epilepsie
• Astma
• Otoskleróza

Důvody okamžitého vysazení léčby
Léčbu je třeba přerušit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:
• žloutenka nebo zhoršení funkce jater
• signifikantní zvýšení krevního tlaku
• nový výskyt bolestí hlavy typu migrén
• těhotenství.

Hyperplazie a karcinom endometria
U žen s intaktní dělohou, se riziko hyperplazie a karcinomu endometria zvyšuje, jsou-li po delší dobu
podávány samotné estrogeny. Hlášené zvýšení rizika karcinomu endometria u pacientek užívajících
samotné estrogeny je 2 až 12ti násobně vyšší ve srovnání s ženami, které HST neužívají, a to v
závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může zvýšené riziko
přetrvávat po dobu více než deseti let.

Cyklické přidání progestagenu po dobu nejméně 12 dní v měsíci / 28 denní cyklus, nebo kontinuální
kombinovaná estrogen-progestagenová léčba u žen, jimž nebyla odstraněna děloha, zabraňuje tomuto
nadměrnému riziku spojenému s hormonální substituční léčbou samotným estrogenem.

V prvních měsících léčby může docházet ke krvácení a špinění. Pokud krvácení nebo špinění trvá déle
než jen několik prvních měsíců léčby, projeví se po určité době léčby nebo pokračuje i po vysazení
léčby, je třeba zjistit jeho důvod. Vyšetření může zahrnovat i endometriální biopsii, aby byla
vyloučena endometriální maligní neoplazie.

Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-
progestagen nebo hormonální substituční léčbu samotným estrogenem. Toto riziko je závislé na délce
léčby HST.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Randomizovaná placebem kontrolovaná studie (Women's Health Initiative study (WHI)) a
metaanalýza prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u
žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu
se projeví po přibližně 3 (1 - 4) letech léčby (viz bod 4.8).

Monoterapie estrogenem
Studie WHI neuvádí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen po hysterektomii užívajících HST
samotným estrogenem. Observační studie zaznamenaly ve většině případů mírně zvýšené riziko


diagnostikovaného karcinomu prsu, které je nižší než riziko u pacientek podstupujících kombinovanou
léčbu estrogenem a progestagenem (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá
a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HST. Pokud byla
HST užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

Přípravky HST, zvláště přípravky kombinované estrogen-progestagenové léčby, zvyšovaly denzitu
mamografických nálezů, což může nepříznivě ovlivnit radiologické stanovení karcinomu prsu.

Karcinom ovarií
Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé
metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko rakoviny vaječníků u žen, které užívají HST obsahující
samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po
vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HST může být
spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Venózní tromboembolické onemocnění
Hormonální substituční terapie je spojena s 1,3 až 3krát vyšším rizikem vzniku venózního
tromboembolického onemocnění jako je například hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie.
Pravděpodobnost výskytu takových případů je vyšší v prvním roce podávání HST než později
(viz bod 4.8).

Pacientky, u nichž jsou známy trombofilní stavy, jsou vystaveny zvýšenému riziku venózního
tromboembolického onemocnění a hormonální substituční terapie může uvedené riziko zvyšovat.
U těchto pacientek je proto HST kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávanými rizikovými faktory venózního tromboembolického onemocnění jsou užívání
estrogenů, vyšší věk, velký chirurgický zákrok, dlouhodobá imobilizace, obezita (BMI > 30 kg/m2),
těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematodes (SLE) a onkologická onemocnění. O
možné úloze výskytu křečových žil při venózním tromboembolickém onemocnění nepanuje jednotný
názor.

Stejně jako u všech pacientek po operaci je třeba zvážit profylaktická opatření zabraňující vzniku
pooperačního venózního tromboembolického onemocnění. Jestliže po plánovaném chirurgickém
zákroku následuje dlouhodobá imobilizace, je doporučeno dočasné vysazení hormonální substituční
terapie, a to 4 až 6 týdnů před operací. Léčbu HST není vhodné znovu nasadit, dokud není pacientka
zcela pohyblivá.

Ženám, které v osobní anamnéze venózní tromboembolické onemocnění nemají, avšak trombóza se
vyskytla v mladším věku u jejich příbuzných prvního stupně, je možno nabídnout screening. Je však
nutno pečlivě zvážit omezení screeningu, protože jím mohou být identifikovány pouze některé
trombofilní defekty.

Je-li identifikován trombofilní defekt, kdy je vyloučena trombóza u členů rodiny, nebo pokud je tento
defekt závažný (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C či se jedná o kombinaci
defektů), je HST kontraindikována.

Ženy, jimž je již podávána chronická antikoagulační léčba, vyžadují pečlivé zvážení poměru přínosu a
rizika při používání HST.



Vznikne-li venózní tromboembolické onemocnění po zahájení léčby, je třeba léčbu přerušit. Pacientky
je nutné informovat, aby se okamžitě obrátily na svého lékaře v případě, že si povšimnou možného
příznaku tromboembolického onemocnění (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na prsou, dušnost).

Onemocnění koronárních artérií (CAD)
Z randomizovaných kontrolovaných studií nevyplývá důkaz o ochraně proti infarktu myokardu u žen s
existující CAD či bez ní, jež užívaly kombinovanou estrogen-progestagenovou léčbu či léčbu
samotnými estrogenovými přípravky.

Relativní riziko CAD během užívání kombinované estrogen-progestagenové HST je lehce zvýšeno.
Vzhledem k tomu, že absolutní výchozí riziko CAD je silně závislé na věku, je počet dodatečných
případů CAD, které jsou důsledkem estrogen-progestagenové léčby, u zdravých žen blížících se
menopauze velmi nízký, avšak bude se zvyšovat s přibývajícím věkem.

Ischemická cévní mozková příhoda
Kombinovaná estrogen-progestagenová léčba i léčba samotnými estrogeny je spojena s 1,5násobným
zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem či s dobou,
která uplynula od menopauzy. Avšak vzhledem k tomu, že výchozí riziko cévní mozkové příhody je
silně závislé na věku, bude se celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST zvyšovat s
věkem (viz bod 4.8).

Hepatitida C
V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho
bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména
u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé
přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení
hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému
počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou
léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Další stavy
Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto by pacientky se srdeční nebo ledvinovou dysfunkcí
měly být pečlivě sledovány.
Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Ženy, u nichž byla zaznamenána předchozí hypertriglyceridémie, by měly být během estrogenové
nebo hormonální substituční terapie pečlivě sledovány, protože při aplikaci estrogenové terapie byly u
takových pacientek zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, které
vedly k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což má za následek
zvýšení celkového objemu tyroidních hormonů v krevním oběhu, který je měřen jako jód vázaný na
bílkoviny v séru (PBI), hladin T4 (stanovenými sloupcovou metodou či radioimunoanalýzou) nebo
hladin T3 (stanovenými radioimunoanalýzou). Vazebný poměr T3 je nižší, neboť odráží zvýšenou
hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a T3 zůstávají nezměněné. Může být zvýšena hladina dalších
vazebných bílkovin v séru, tj. globulinu vážícího kortikoidní hormony (CBG), globulinu vážícího
pohlavní hormony, což vede ke zvýšení hladiny kortikosteroidů, resp. pohlavních hormonů v krevním
oběhu. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů zůstávají beze změny. Hladina
dalších plazmatických bílkovin může být zvýšena (substrát angiotensinogen/renin, alfa-I-antitrypsin,
ceruloplasmin).



Užívání HST nezlepšuje kognitivní funkce. Existuje však určitý důkaz o zvyšujícím se riziku
pravděpodobné demence u žen, které začaly s léčbou kontinuálními kombinovanými přípravky či
pouze estrogenovými přípravky po 65. roku života.

Přípravek Noresmea obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při souběžném užívání látek, o nichž je známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky,
zejména cytochromu P450, jako jsou antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a
antiinfektiva (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz), může dojít ke zvýšení metabolismu
estrogenů a progestagenů.

Ritonavir, telaprevir a nelfinavir, ačkoli je o nich známo že působí jako silné inhibitory, pokud jsou
užívány spolu se steroidními hormony, vykazují naopak indukující vlastnosti. Bylinné přípravky
obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a
progestagenů.

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a změnám
profilu děložního krvácení.

Léčivé přípravky, jež inhibují aktivitu jaterních mikrosomálních enzymů metabolizujících léky, např.
ketokonazol, mohou zvyšovat hladinu léčivých látek přípravku Noresmea v krevní plasmě.

Současné podávání cyklosporinu a estradiol/norethisteron acetátu může způsobit zvýšení hladin
cyklosporinu, kreatininu a transamináz v krevní plasmě v důsledku sníženého metabolizmu
cyklosporinu v játrech.

Další interakce
Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Ženy užívající
léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly
zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem
k omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání
s kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj
a také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Přípravek Noresmea není během těhotenství indikován.

Dojde-li během užívání přípravku Noresmea k otěhotnění, měla by být léčba okamžitě ukončena.

Z klinického hlediska údaje o omezeném počtu exponovaných těhotných žen neukazují žádné
nežádoucí účinky norethisteronu na plod. Při podávání vyšších dávek přípravků perorální
antikoncepce a hormonální substituční terapie, než je běžné, byla zjištěna maskulinizace plodů
ženského pohlaví. Výsledky většiny epidemiologických studií, které souvisejí s neúmyslnou expozicí
plodů kombinací estrogenů a progestagenů, nenaznačují teratogenní ani fetotoxický účinek.

Kojení


Přípravek Noresmea není během kojení indikován.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Noresmea nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Klinické zkušenosti:

Nejčastěji popisovanými nežádoucími účinky zaznamenanými při klinických studiích s
estradiol/norethisteron acetátem bylo vaginální krvácení a bolest/citlivost prsů, jež byly zjištěny
přibližně u 10 % až 20 % pacientek. Vaginální krvácení se obvykle projevilo v počátečních měsících
léčby. Bolest prsů obvykle po několika měsících léčby zmizela. Všechny nežádoucí účinky zjištěné v
randomizovaných klinických studiích, kdy byl ve skupině pacientek, jimž byl podáván
estradiol/norethisteron acetátem, ve srovnání se skupinou užívající placebo zjištěn jejich vyšší výskyt
a kde může celkový závěr pravděpodobně souviset s léčbou, jsou uvedeny v následující tabulce.


Třídy orgánových
systémů
Velmi časté
Časté
1/100 až 1/1 000 až
1/10 000 až
<1/1 Infekce a
infestace
genitální
kandidóza nebo
vaginitida, rovněž
viz „Poruchy
reprodukčního
systému a prsu“

Poruchy
imunitního
systému
přecitlivělost,
rovněž viz
„Poruchy kůže a
podkožní tkáně“

Poruchy
metabolismu a
výživy
retence tekutin,
rovněž viz
„Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace“

Psychiatrické
poruchy
deprese, nebo
zhoršení deprese
nervozita
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy,
migréna nebo
zhoršená migréna

Cévní poruchy povrchová
tromboflebitida
hluboké žilní
tromboembolické
onemocnění,
plicní embolie
Gastrointestinální
poruchy
nauzea bolest břicha,
břišní distenze
nebo břišní
diskomfort,
flatulence nebo
nadýmání

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
alopecie,
hirsutismus nebo



akné, pruritus
nebo kopřivka
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
bolest zad křeče nohou
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
bolest nebo
citlivost prsou,
vaginální
hemoragie
edém nebo
zvětšení prsů,
zhoršení stavu
děložních fibroidů
nebo opakovaný
výskyt děložních
fibroidů nebo
děložní fibroidy

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
periferní edém Neúčinnost léku
Vyšetření zvýšení tělesné
hmotnosti


Zkušenosti z postmarketingového sledování:
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků léku byly spontánně hlášeny i dále uvedené nežádoucí
účinky, o nichž panuje názor, že mohou souviset s léčbou estradiol/norethisteron acetátem. Uváděný
výskyt těchto spontánních nežádoucích účinků léku je velmi vzácný (< 1/10 000, není známo (z
dostupných údajů nelze určit)). Zkušenosti z postmarketingového sledování jsou ovlivněny
nedostatečným hlášením nežádoucích účinků léku, a to především nežádoucích účinků běžných a
dobře známých. Uváděná četnost proto musí být z tohoto hlediska posuzována:
• Benigní a maligní neoplazie (včetně cyst a polypů): rakovina endometria
• Poruchy imunitního systému: generalizované reakce přecitlivělosti (např. anafylaktická
reakce/šok)
• Psychiatrické poruchy: nespavost, úzkosti, snížení nebo zvýšení libida
• Poruchy nervového systému: závratě, cévní mozková příhoda
• Poruchy oka: poruchy vidění
• Srdeční poruchy: infarkt myokardu
• Cévní poruchy: zhoršení hypertenze
• Gastrointestinální poruchy: dyspepsie, zvracení
• Poruchy jater a žlučových cest: onemocnění žlučníku, cholelitiáza, zhoršená cholelitiáza,
opakovaná cholelitiáza
• Poruchy kůže a podkožní tkáně: seborea, vyrážka, angioneurotický edém
• Poruchy reprodukčního systému a prsu: hyperplazie endometria, vulvovaginální pruritus
• Vyšetření: snížení tělesné hmotnosti, zvýšení krevního tlaku

Další nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti s podáváním estrogenů/progestagenů:
• poruchy kůže a podkožní tkáně: alopecie, chloasma, multiformní erytém, nodózní erytém,
vaskulární purpura.
• pravděpodobná demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).

Riziko karcinomu prsu
U žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST po dobu delší než 5 let je hlášeno až
dvojnásobně zvýšené riziko diagnostikování karcinomu prsu.

U pacientek užívajících samotné estrogeny je zvýšení rizika nižší, než riziko pozorované u
kombinované estrogen-progestagenové léčby.

Míra rizika je závislá na délce užívání (viz bod 4.4).



Odhady absolutního rizika založené na výsledcích nejrozsáhlejší randomizované, placebem
kontrolované studie (WHI) a nejrozsáhlejší metaanalýzy prospektivních epidemiologických studií jsou
prezentovány dále.

Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)
Věk při zahájení HST
(roky)
Incidence na žen, které nikdy
neužívaly HST,
v pětiletém období
(50-54 let)*
Poměr rizik Další případy na žen užívajících HST
po pětiletém období
HST samotným estrogenem
50 13,3 1,2 2,Kombinovaná estrogen-progestagenová terapie
50 13,3 1,6 8,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn: Protože se výchozí incidence karcinomu prsu liší v jednotlivých zemích EU, bude se také počet
případů karcinomu prsu navíc proporcionálně měnit.

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI
27 (kg/m2)
Věk při zahájení HST
(roky)
Incidence na žen, které nikdy
neužívaly HST,
v desetiletém období
(50-59 let)*
Poměr rizik Další případy na žen užívajících HST
po desetiletém období
HST samotným estrogenem
50 26,6 1,3 7,Kombinovaná estrogen-progestagenová terapie
50 26,6 1,8 20,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn: Protože se výchozí incidence karcinomu prsu liší v jednotlivých zemích EU, bude se také počet
případů karcinomu prsu navíc proporcionálně měnit.

US WHI studie – dodatečné riziko karcinomu prsu po pěti letech užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Výskyt za 5 let na
1000 žen ve větvi
užívající placebo
Poměr rizika a 95%
CI
Další případy za dobu
let na 1000 žen
užívajících HST
(95%CI)
CEE samotný estrogen
50 – 79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)*
CEE+MPA estrogen-progestagen**
50 - 79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9)
* WHI studie u žen po hysterektomii a které nevykazovaly zvýšené riziko karcinomu prsu.
** Pokud byla analýza omezena na ženy, které před započetím studie neužívaly HST, nebylo během
prvních 5 let léčby zjevné zvýšené riziko. Po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen neužívajících HST.


Riziko karcinomu endometria
U žen s intaktní dělohou neužívajících HST je riziko karcinomu endometria cca 5 případů na každých
1000 žen.


U žen s intaktní dělohou není užívaní HST na bázi samotných estrogenů doporučeno, neboť to zvyšuje
riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4).

V závislosti na délce užívání samotných estrogenů a na dávce estrogenů se zvyšuje riziko karcinomu
endometria v epidemiologických studiích v rozsahu o 5 až 55 diagnostikovaných případů navíc na
každých 1000 žen ve věku 50 až 65 let.

Přidání progestagenu k terapii samotnými estrogeny po dobu minimálně 12 dní v cyklu může zabránit
tomuto zvýšenému riziku. V MW (Million Women Study) studii nezvýšilo užívání kombinované
(sekvenční nebo kontinuální) HST po dobu 5 let riziko karcinomu endometria (RR =1,0 (0,8-1,2)).

Karcinom ovarií
Užívání HST obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně
zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).
Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HST,
zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HST nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HST po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 000 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HST neužívají, bude během 5letého období
diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.

Riziko venózní tromboembolie
HST je spojena s 1,3 až 3násobným zvýšením relativního rizika vzniku venózní tromboembolie, tj.
trombóza hlubokých žil nebo plicní embolie. Vznik těchto případů je více pravděpodobný během
prvního roku užívání HST (viz bod 4.4). Výsledky studie WHI jsou prezentovány níže.

WHI Studie - dodatečné riziko venózního tromboembolického onemocnění po pěti letech užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Výskyt za 5 let na
000 žen ve větvi
užívající placebo

Poměr rizika a 95%
CI
Případy navíc za 5 let
užívání na 1 000 žen
užívajících HST (95%
CI)

Samotný estrogen podávaný perorálně*
50 – 59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 – 10)
Kombinace estrogen-progestagen podávaná perorálně
50 - 59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 – 13)
* studie u žen po hysterektomii.

Riziko ischemické choroby srdeční
Riziko ischemické choroby srdeční je u žen nad 60 let užívajících kombinovanou estrogen-
progestagenovou HST lehce zvýšeno (viz bod 4.4).

Riziko ischemické cévní mozkové příhody
Léčba samotným estrogenem či estrogen/progestagenem je spojena s až 1,5násobným zvýšením
relativního rizika vzniku ischemické cévní mozkové příhody. Riziko hemoragické cévní mozkové
příhody se s užíváním HST nezvyšuje.
Relativní riziko není závislé na věku nebo době trvání léčby, ale výchozí riziko je silně závislé na věku.
Celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.4).

WHI Studie kombinované - dodatečné riziko ischemické cévní mozkové příhody * po 5 letech
užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Výskyt za dobu 5 let
na 1 000 žen ve větvi
užívající placebo

Poměr rizika a 95%
CI
Případy navíc za 5 let
užívání na 1000 žen
užívajících HST (95%
CI)


50 - 59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5)
*Nebyl prováděn žádný rozdíl mezi ischemickou a hemoragickou cévní mozkovou příhodou.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48, 100 41 Praha 10
webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Předávkování se může projevit nevolností a zvracením. Léčba je symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: progestageny a estrogeny, fixní kombinace, ATC kód: G03FA
Mechanismus účinku
Estradiol:
Léčivá látka, syntetický 17 beta-estradiol je chemicky a biologicky identický s endogenním lidským
estradiolem. Nahrazuje úbytek produkce estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje symptomy
menopauzy.

Estrogen brání úbytku kostní tkáně v důsledku menopauzy nebo ovariektomie.

Norethisteron-acetát:
Syntetický progestagen s podobným účinkem jako progesteron, přirozený ženský pohlavní hormon.
Protože estrogeny podporují růst endometria, zvyšují samostatné estrogeny riziko hyperplazie a
karcinomu endometria. Přidání progestagenu výrazně snižuje riziko hyperplazie endometria vyvolané
estrogeny u žen, jimž nebyla odebrána děloha.

Farmakodynamické účinky
V klinických studiích s estradiol/norethisteron acetátem zvýšilo přidání norethisteron-acetátu
zmírňující účinek 17 beta-estradiolu na vasomotorické symptomy.

Ke zmírnění menopauzálních symptomů dochází během několika počátečních týdnů léčby.
Estradiol/norethisteron acetát je přípravek kontinuální kombinované substituční hormonální terapie
(HST) podávaný za účelem zabránit pravidelnému krvácení spojenému s cyklickou nebo sekvenční
HST. Během 9 - 12 měsíců léčby byla zjištěna amenorea (nepřítomnost krvácení nebo špinění) u 90 %
pacientek. U 27 % žen bylo během prvních 3 měsíců pozorováno krvácení a/nebo špinění a u 10 %
bylo krvácení a špinění zjištěno během 10 - 12 měsíců podávání.

Nedostatek estrogenu v menopauze souvisí se zvýšením kostního metabolismu a úbytkem kostní
hmoty. Účinek estrogenů na denzitu kostního minerálu je závislý na výši dávky. Ochrana je účinná,
dokud léčba pokračuje. Po ukončení HST je rychlost úbytku kostní hmoty podobná jako u žen, které
HST neužívaly.

Klinická účinnost a bezpečnost


Důkazy ze studie WHI a meta-analytických studií dokládají, že HST podávaná převážně zdravým
ženám, ať již samotného estrogenu nebo kombinovaného s progestagenem, redukuje riziko zlomenin
kyčle, obratlů a jiných osteoporotických zlomenin. HST také může zabránit zlomeninám u žen s
nízkou hustotou kostní hmoty a/nebo zjištěnou osteoporózou, avšak údaje o tom jsou omezené.

Účinek estradiol/norethisteron acetátu (NETA) na denzitu kostního minerálu byl sledován ve dvouletých, randomizovaných, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studiích na
ženách po menopauze (n=327 v první studii, včetně 47 žen užívajících NETA (1 mg/0,5 mg) a 48 žen
užívajících NETA (2 mg/1 mg); a n=135 v druhé studii, včetně 46 žen užívajících NETA (1 mg/0,mg). Všechny ženy dostávaly přídavek kalcia v rozmezí 500 - 1000 mg denně. Preventivní působení
NETA (1 mg/0,5 mg) proti úbytku kostní hmoty v bederní páteři, kyčli, distální části kosti vřetenní a
celém těle, bylo ve srovnání s ženami užívajícími kalcium a placebo statisticky významné. U žen
krátce po menopauze (1 až 5 let po poslední periodě) byla procentuální změna bazální hodnoty denzity
kostního minerálu v bederní páteři, krčku a trochanteru kosti stehenní u pacientek po dvouleté léčbě
NETA (1 mg/0,5 mg) 4,8 +- 0,6 %, 1,6 +- 0,7 % a 4,3 +- 0,7 % (průměr + směrodatná odchylka
průměru), zatímco při kombinaci vyšších dávek obsahujících 2 mg E2 a 1 mg NETA byla změna
5,4 % +- 0,7 %, 2,9 % +- 0,8 % a 5,0 +- 0,9 %. Procento žen, u nichž denzita kostního minerálu
zůstala po dvou letech léčby NETA (1 mg/0,5 mg) a NETA (2 mg/1 mg) stejná nebo se zvýšila, bylo
87 % resp. 91 %. Ve studii prováděné na ženách po menopauze, jejichž průměrný věk činil 58 let,
zvýšila léčba NETA (1 mg/0,5 mg), jež trvala po dobu 2 let, denzitu kostního minerálu bederní páteře
o 5,9 +- 0,9 %, kyčle o 4,2 +-1,0 %, distální části kosti vřetenní o 2,1 +- 0,6 % a celého těla o 3,7 +-
0,6 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

17 beta-estradiol
Absorpce
Po perorálním podávání 17 beta-estradiolu v mikronizované formě dochází k rychlému vstřebávání z
gastrointestinálního traktu.

Distribuce
Při prvotním průchodu játry a dalšími vnitřními orgány dochází k rozsáhlé metabolizaci (first-pass
efekt). Maximální plazmatické koncentrace 35 pg/ml (rozpětí 21 - 52 pg/ml) je dosaženo během 5-hodin. Poločas 17 beta-estradiolu je 12 - 14 hodin. V krevním oběhu je vázaný na SHBG (37 %) a
albumin (61 %), zatímco pouze 1 - 2 % zůstávají nevázána.

Biotransformace
Metabolismus 17 beta-estradiolu probíhá hlavně v játrech a ve střevě, ale také v cílových orgánech a
zahrnuje tvorbu méně aktivních či neaktivních metabolitů, včetně estronu, katecholestrogenů a řady
estrogen-sulfátů a glukuronidů.

Eliminace
Estrogeny jsou vylučovány se žlučí, hydrolyzovány a reabsorbovány (enterohepatální oběh), a jsou
eliminovány hlavně močí v biologicky neaktivní formě.

Norethisteron
Absorpce
Po perorálním podání se norethisteron-acetát rychle vstřebává a je transformován na norethisteron
(NET).

Distribuce
Prvotní metabolizace (first-pass efekt) probíhá v játrech a dalších vnitřních orgánech.
Maximální plazmatické koncentrace 3,9 ng/ml (rozpětí 1,4 - 6,8 ng/ml) je dosaženo během 0,5 - 1,hodiny. Konečný poločas NET je asi 8 - 11 hodin. NET se váže na SBHG (36 %) a na albumin (61 %).



Biotransformace a eliminace
Nejdůležitějšími metabolity jsou izomery 5 alfa-dihydro-NET a tetrahydro-NET, které jsou
vylučovány hlavně močí jako sulfátové a glukuronidové konjugáty.

Farmakokinetické vlastnosti u starších osob nebyly studovány.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita estrogenů je nízká. Důvodem jsou výrazné rozdíly mezi různými živočišnými druhy a
mezi zvířaty a člověkem mají předklinické výsledky z hlediska aplikace estrogenů u člověka jen
omezenou predikční hodnotu.
U pokusných zvířat byl zjištěn embryoletální účinek estradiolu a estradiol-valerátu již při relativně
nízkých dávkách a byly zjištěny malformace urogenitálního traktu a feminizace plodů mužského
pohlaví.
Norethisteron stejně jako další progestageny vyvolával virilizaci plodů ženského pohlaví u potkanů a
opic. Po podání vysokých dávek norethisteronu byl sledován jeho embryoletální účinek.

Předklinické údaje vycházející z klasických studií toxicity opakovaných dávek, genotoxicity a
kancerogenity nedokládají zvláštní riziko pro člověka kromě rizik uvedených v dalších částech
souhrnu údajů o přípravku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktózy
Kukuřičný škrob
Kopovidon
Mastek
Magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Hypromelosa
Hyprolóza
Mastek
Hydrogenovaný bavlníkový olej
Oxid titaničitý

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou baleny v průhledných PVC/Al blistrech.



Velikosti balení:
28 a 84 (3 x 28) potahovaných tablet (v kalendářních blistrech po 28 potahovaných tabletách)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/882/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 5.