Roactemra

Intravenózní podání

Pacienti s RA
Farmakokinetika tocilizumabu byla určena za pomoci populace farmakokinetických analýz databází
složených z 3552 pacientů s RA léčených podáním hodinové infuze 4 nebo 8 mg/kg tocilizumabu
každé 4 týdny po dobu 24 týdnů nebo podáním 162 mg tocilizumabu subkutánně buď jednou týdně,
nebo každý druhý týden po dobu 24 týdnů.

Následující parametry mg/kg tocilizumabu podávanou jednou za 4 týdny: plochy pod křivkou plasmatických koncentrací
pro AUC a Cmax byly malé, 1,32 resp. 1,09. Akumulační poměr byl vyšší u Cmin očekáváno na základě přispění nelineární clearance při nižších koncentracích. Ustálený stav po prvním
podání byl dosažen po 8 týdnech u AUC a po 20 týdnech u Cmin. AUC, Cmin a Cmax tocilizumabu
vzrůstalo se stoupající tělesnou hmotností. Při tělesné hmotnosti ≥ 100 kg byl předpovídaný průměr SDexpozici u souboru pacientů se u tocilizumabu při vyšších expozicích zplošťuje, což vede k nižšímu nárůstu účinnosti pro každé
další navýšení koncentrace tocilizumabu, takže u pacientů léčených tocilizumabem v dávce > 800 mg
nedochází již k žádnému smysluplnému zvýšení účinnosti. Proto nejsou dávky přesahující mg/infuzi doporučovány
Pacienti s onemocněním COVID-Farmakokinetika tocilizumabu byla charakterizována populační farmakokinetickou analýzou databáze,
která zahrnovala 380 dospělých pacientů s onemocněním COVID-19 ve studii WAnebo dvěma infuzemi s odstupem nejméně 8 hodin. Odhadem byly stanoveny následující parametry
a maximální koncentrace 42 240
Distribuce
U pacientů s RA byl centrální distribuční objem 3,72 l a periferní distribuční objem 3,35 l, což vedlo
k distribučnímu objemu 7,07 l v ustáleném stavu.

Centrální distribuční objem u dospělých pacientů s onemocněním COVID-19 byl 4,52 l, periferní
distribuční objem byl 4,23 l; distribuční objem tak činil 8,75 l.

Eliminace
Po intravenózním podání prochází přípravek RoActemra bifázickou eliminací z cirkulace, v jedné fázi
dochází k lineární clearance a ve druhé k nelineární clearance závislé na koncentraci. Lineární
clearance u pacientů s RA byla 9,5 ml/h. Lineární clearance u dospělých pacientů s onemocněním
COVID-19 byla 17,6 ml/h u pacientů s výchozí kategorií 3 na ordinální škále vyžadující doplňkovou oxygenoterapiivysokoprůtokovou aplikaci kyslíku nebo neinvazivní ventilacimimotělní membránovou oxygenaci podporutocilizumabu. Jakmile je cesta nelineární clearance jednou saturována při vyšších koncentracích
tocilizumabu, je clearance určována hlavně lineární clearancí.

Poločas dávky 8 mg/kg každé 4 týdny efektivní t1/2 klesá s poklesem koncentrace během dávkovacího intervalu
od 18 do 6 dní.

Sérové koncentrace u pacientů s onemocněním COVID-19 klesly pod limit kvantifikace průměrně
35 dnů po jedné intravenózní infuzi tocilizumabu v dávce 8 mg/kg.

Linearita
Farmakokinetické parametry tocilizumabu se postupem času nezměnily. Při dávkách 4 a 8 mg/kg
podávaných jednou za 4 týdny se pozorovalo vyšší než dávce úměrné zvýšení hodnoty AUC a Cmin.
Hodnota Cmax se zvyšovala úměrně dávce. V ustáleném stavu byla při dávce 8 mg/kg předpokládaná
hodnota AUC 3,2 x a hodnota Cmin 30 x vyšší než při dávce 4 mg/kg.

Zvláštní skupiny pacientů
Renální poškození: Žádné formální studie účinků renálního poškození na farmakokinetiku
tocilizumabu nebyly provedeny. Většina pacientů v populačních farmakokinetických analýzách měla
normální renální funkce nebo mírné renální poškození. Mírné renální poškození založená na Cockcroft-Gault < 80 ml/min a ≥ 50 ml/mintocilizumabu.

Jaterní poškození: Žádné formální studie účinků jaterního poškození na farmakokinetiku tocilizumabu
nebyly provedeny.

Věk, pohlaví a etnikum: Populační farmakokinetické analýzy u pacientů s RA a onemocněním
COVID-19 prokázaly, že věk, pohlaví ani etnikum neovlivňují farmakokinetiku tocilizumabu.

Výsledky populační farmakokinetické analýzy pro pacienty s onemocněním COVID-19 prokázaly, že
tělesná hmotnost a závažnost onemocnění jsou kovariáty se značným vlivem na lineární clearance
tocilizumabu.

Pacienti se sJIA:
Farmakokinetika tocilizumabu byla stanovena za použití populační farmakokinetické analýzy
databáze, kterou tvořilo 140 pacientů se sJIA léčených dávkou 8 mg/kg podanou intravenózně každé
dva týdny hmotností ≥ 30 kgs tělesnou hmotností < 30 kg
Tabulka 11. Predikované střední hodnoty ± SD pro PK parametry v ustáleném stavu po intravenózním
podání pacientům se sJIA
PK parametr
přípravku RoActemra
mg/kg každé 2 týdny
≥ 30 kg
12 mg/kg každé 2 týdny
< 30 kg
Cmax Koeficient kumulace pro Cmax 1,42 1,Koeficient kumulace pro Cúdolní 3,20 3,Koeficient kumulace pro Cstřední nebo
$8&

2,01 1,

2
Po intravenózním podání bylo dosaženo přibližně 90 % ustáleného stavu do týdne 8, jak v režimu
12 mg/kg
U pacientů se sJIA byl centrální distribuční objem 1,87 l a periferní distribuční objem 2,14 l, což vedlo
k distribučnímu objemu 4,01 l v ustáleném stavu. Lineární clearance, odhadovaná jako parametr
v populační farmakokinetické analýze, byla 5,7 ml/hod.

Poločas tocilizumabu u pacientů se sJIA je ve 12. týdnu až 16 dnů v obou kategoriích tělesné
hmotnosti
Pacienti s pJIA:
Famkakokinetika tocilizumabu u pacientů s pJIA byla charakterizována populační farmakokinetickou
analýzou, která zahrnovala 237 pacientů léčených dávkou 8 mg/kg podanou intravenózně každé
týdny s tělesnou hmotností ≥ 30 kghmotností < 30 kg
Tabulka 12. Predikované střední hodnoty ± SD pro PK parametry v ustáleném stavu po intravenózním
podání pacientům s pJIA
PK parametr
přípravku RoActemra
mg/kg každé 4 týdny
≥ 30 kg
10 mg/kg každé 4 týdny
< 30 kg
Cmax 䌀切摯䌀střední Koeficient kumulace pro Cmax 1,04 1,Koeficient kumulace pro Cúdolní 2,22 1,Koeficient kumulace pro Cstřední nebo
$8&

1,16 1,

2 = 4 týdny u intravenózních režimů

Po intravenózním podání bylo dosaženo přibližně 90 % ustáleného stavu do týdne 12 pro dávku
10 mg/kg Poločas tocilizumabu u pacientů s pJIA je až do 16. dne pro obě kategorie tělesné hmotnosti pro tělesnou hmotnost ≥ 30 kg nebo 10 mg/kg pro tělesnou hmotnost < 30 kgintervalu v ustáleném stavu.