Doxorubicin teva

Vzhledem ke značně vysokému nebezpečí kardiotoxicity, kterou vyvolává doxorubicin u dětí, se mají
použít určité maximální kumulativní dávky, které závisejí na věku pacientů. U menších dětí (do 12 let)
se za maximální kumulativní dávky obvykle považuje 300 mg/m2, zatímco u dospívajících pacientů
(nad 12 let) je maximální kumulativní dávka stanovena na 450 mg/m2. Pro kojence nebylo maximální
kumulativní dávkování zatím stanoveno, lze však předpokládat ještě nižší snášenlivost.

Dávkování u dětí má být sníženo, protože je u nich zvýšené riziko kardiotoxicity, zejména pozdní.
Nástup myelotoxicity lze předpokládat za 10 až 14 dnů po zahájení léčby. Obraťte se na aktuální
léčebné protokoly a odbornou literaturu.

Obézní pacienti
U obézních pacientů může být nutné zvážit snížení počáteční dávky nebo prodloužení intervalu mezi
dávkami (viz bod 4.4).


Intravezikální podání
Intravezikálně podaný doxorubicin-hydrochlorid může být použit k léčbě superficiálních tumorů
močového měchýře nebo jako profylaxe ke snížení rekurence po transuretrální resekci (TUR).
Doporučená dávka pro intravezikální léčbu je 30-50 mg v 25-50 ml fyziologického roztoku k instilaci.
Optimální koncentrace se pohybuje okolo 1 mg/ml. Roztok má být v močovém měchýři ponechán 1 až
hodiny. Během této doby se má pacient každých 15 minut otočit o 90°. Aby se předešlo
nepřiměřenému naředění močí, má být pacient poučen, aby 12 hodin před instilací nepil žádné
tekutiny (to může snížit tvorbu moče až na 50 ml/h). Instilace se může opakovat v intervalu 1 týdne až
měsíce podle toho, zda je léčba terapeutická nebo profylaktická.

Poznámka: Dávkování S-lipozomálního doxorubicinu a (konvenčního) doxorubicinu se liší. Tyto dvě
formy není možné zaměňovat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na účinnou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, jiné antracykliny nebo
antracendiony nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kontraindikace při intravenózním podání
- přetrvávající myelosuprese a/nebo těžká stomatitida, která je navozena předchozí chemoterapií
a/nebo radiací (včetně pacientů s vysokým rizikem krvácení)
- akutní systémová infekce
- závažná porucha funkce jater
- závažné arytmie, zhoršená funkce srdeční, akutní infarkt myokardu, předchozí infarkt
myokardu, akutní zánětlivé onemocnění srdce
- předchozí léčba s maximální kumulativní dávkou doxorubicinu, daunorubicinu, epirubicinu,
idarubicinu a/nebo jiných antracyklinů či antracendionů (viz bod 4.4)
- kojení

Kontraindikace při intravezikálním podání
- invazivní tumor s penetrací do močového měchýře (kromě T1)
- infekce močového traktu
- záněty močového měchýře
- problémy s katetrizací
- hematurie
- kojení

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné upozornění
Doxorubicin se smí podávat jen pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s cytotoxickou
léčbou. Také pacienti musí být v průběhu léčby pečlivě a často monitorováni.

Pacienti se mají před zahájením léčby doxorubicinem zotavit z akutní toxicity způsobené předchozí
cytotoxickou léčbou (jako je stomatitida, neutropenie, trombocytopenie a generalizované infekce).

Pečlivé sledování potenciálních klinických komplikací se má provádět zvláště u starších pacientů, u
pacientů s anamnézou onemocnění srdce nebo se supresí kostní dřeně, nebo u pacientů, kteří prodělali
léčbu anthracykliny nebo ozařování mediastina.

Před léčbou doxorubicinem nebo v jejím průběhu se doporučují provádět následující vyšetření (jejich
frekvence bude záviset na celkovém zdravotním stavu pacienta, na dávce a na souběžné medikaci):
- RTG plic a hrudníku a EKG
- pravidelné sledování srdeční funkce (LVEF pomocí např. EKG, UKG a MUGA skenu)
- vyšetření ústní dutiny a hltanu k zjištění změn na sliznici
- krevní obraz: hematokrit, trombocyty, diferenciální počet leukocytů, SGPT, SGOT, LDH,
bilirubin, kyselina močová


Pacienti mají být informováni, že po podání přípravku může být moč načervenalá.
Nauzea, zvracení a mukozitida jsou často velmi závažné, je třeba jim předcházet a v případě potřeby je
vhodně léčit.

Systémová clearance doxorubicinu je u obézních pacientů (> 130 % ideální tělesné hmotnosti) snížena
(viz bod 4.2).

Srdeční funkce
Kardiotoxicita představuje riziko léčby antracykliny, které se může manifestovat časnými (tedy
akutními) nebo pozdními (tedy opožděnými) změnami.

Časné (akutní) změny: Časná kardiotoxicita doxorubicinu je představována především sinusovou
tachykardií a/nebo abnormalitami na EKG, jako jsou nespecifické změny ST úseku a T vlny. Byly
popsány také tachyarytmie, včetně předčasných komorových kontrakcí a komorové tachykardie,
bradykardie, stejně tak atrioventikulární a ramínkové blokády. Tyto změny většinou
nepředznamenávají rozvoj pozdní toxicity a obecně nepředstavují důvod k přerušení léčby
doxorubicinem. Avšak redukce amplitudy QRS vlny a prodloužení systolického intervalu se považuje
za signál kardiotoxicity vyvolané antracyklinem. Zpravidla je u pacientů s normálními iniciálními
hodnotami LVEF příznakem horšící se srdeční funkce absolutní pokles ≥ 10 % nebo pokles pod 50 %.
V takových případech se musí kontinuální léčba doxorubicinem pečlivě zvažovat.

Pozdní (opožděné) změny: Pozdní kardiotoxicita se většinou objevuje pozdě v průběhu léčby
doxorubicinem nebo 2 až 3 měsíce po jejím ukončení, byly však popsány i změny pozdější, několik
měsíců až let po ukončení terapie. Pozdní kardiomyopatie se projevuje snížením LVEF a/nebo
známkami a příznaky kongestivního srdečního selhání, jako jsou dyspnoe, plicní edém, gravitační
otoky, kardiomegalie a hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurální výpotek a galop. Byly hlášeny i
změny subakutní, jako je perikarditida/myokarditida. Život ohrožující městnavé srdeční selhání je
nezávažnější formou antracykliny vyvolané kardiomyopatie a představuje toxicitu limitující
kumulativní dávku léku.

Předtím, než pacienti podstoupí léčbu doxorubicinem, mají být zhodnoceny jejich srdeční funkce,
které pak musí být sledovány po celou dobu terapie, aby se tak snížilo riziko vzniku závažného
srdečního postižení. Riziko může být sníženo pravidelným monitorováním LVEF v průběhu léčby s
jejím okamžitým přerušením v případě první známky zhoršení funkce. Příslušné kvantitativní metody
pro opakované hodnocení srdečních funkcí (hodnocení LVEF) zahrnují radionuklidovou angiografii
(MUGA) nebo echokardiografii (ECHO). Doporučuje se zhodnocení výchozího stavu srdeční funkce
pomocí EKG a buď MUGA nebo ECHO vyšetření, hlavně u pacientů s rizikovými faktory pro
zvýšenou kardiotoxicitu. Opakované ECHO nebo MUGA zhodnocení LVEF má být prováděno hlavně
u vyšších kumulativních dávek antracyklinů. Technika užitá k hodnocení funkcí má být konzistentní
po celou dobu sledování pacienta.

Pravděpodobnost rozvoje městnavého srdečního selhání, odhadovaná kolem 1 % až 2 % při
kumulativní dávce 300 mg/m2, pomalu roste až do celkové kumulativní dávky 450-550 mg/m2, poté se
riziko srdečního selhání prudce zvyšuje. Nedoporučuje se tedy překračovat maximální kumulativní
dávku 550 mg/m2.

Rizikové faktory pro srdeční toxicitu zahrnují aktivní či latentní kardiovaskulární onemocnění,
předchozí či současnou radioterapii mediastinální/perikardiální oblasti, předchozí terapii antracykliny
nebo antracendiony a současné užívání přípravků potlačujících srdeční kontraktilitu nebo
kardiotoxických látek (např. trastuzumab) a věk nad 70 let. Antracykliny včetně doxorubicinu nemají
být podávány v kombinaci s dalšími kardiotoxickými léky, pokud nejsou pacientovy srdeční funkce
pečlivě monitorovány (viz bod 4.5). Pacienti, kterým jsou podávány antracykliny po ukončení léčby
jinými kardiotoxickými látkami, zvláště takovými, které mají dlouhý biologický poločas, jako je
trastuzumab, mohou být také vystaveni zvýšenému riziku kardiotoxicity. Hlášený biologický poločas
trastuzumabu je variabilní. Trastuzumab může přetrvávat v oběhu až po dobu 7 měsíců. Proto se lékaři
mají vyhnout zahájení terapie antracykliny až po dobu 7 měsíců po ukončení léčby trastuzumabem,
pokud je to možné. Pokud se antracykliny použijí dříve, doporučuje se, aby byly srdeční funkce
pacienta důkladně monitorovány.

U pacientů léčených vysokými kumulativními dávkami a u pacientů s rizikovými faktory musí být
srdeční funkce pečlivě sledovány. Kardiotoxicita doxorubicinu se však může projevit i při nižších
kumulativních dávkách či u pacientů bez kardiálních rizikových faktorů.

Děti a dospívající mají po léčbě doxorubicinem zvýšené riziko rozvoje pozdní kardiotoxicity. Ženy
mají vyšší riziko než muži. Ke sledování těchto účinků se doporučuje následné pravidelné sledování
srdečních funkcí.

Je pravděpodobné, že toxicita doxorubicinu a ostatních antracyklinů a antracendionů se sčítá.

Hematologická toxicita
Doxorubicin může vést k myelosupresi (viz bod 4.8). Doxorubicin se nemá použít v případě závažné
myelosuprese; je nezbytné snížit dávku nebo podávání přípravku odložit.
Je třeba dbát na to, aby závažná infekce a/nebo episoda hemoragie byly léčeny rychle a efektivně. Před
zahájením léčby doxorubicinem musí být stávající infekce zaléčeny.
Před každým cyklem terapie doxorubicinem a během něj má být vyhodnocen hematologický profil
pacienta, včetně diferenciálního počtu leukocytů. Hlavním projevem hematologické toxicity
doxorubicinu je reverzibilní na dávce závislá leukopenie a/nebo granulocytopenie (neutropenie), které
představují nejčastější akutní toxicitu limitující dávku tohoto přípravku. Leukopenie a neutropenie
obecně dosahují svého maxima mezi 10. a 14. dnem po aplikaci. Počet leukocytů/neutrofilů se ve
většině případů navrací k normálním hodnotám do 21. dne. Může se též objevit trombocytopenie a
anémie. Klinické důsledky závažné myelosuprese zahrnují horečku, infekce, sepsi/septikémii, septický
šok, krvácení, hypoxii tkání či úmrtí.

Sekundární leukemie
Sekundární leukemie, s preleukemickou fází či bez ní, byla popsána u pacientů léčených antracykliny.
Sekundární leukemie je častější, pokud jsou tyto přípravky podávány spolu s cytostatiky
poškozujícími DNA, pokud byli pacienti předléčeni cytotoxickými látkami, nebo pokud byly dávky
antracyklinů postupně zvyšovány. Tyto leukemie mohou mít 1-3letou latenci.

Gastrointestinální poruchy
Doxorubicin způsobuje nauzeu a zvracení. Mukozitida/stomatitida se obecně objevují časně po
zahájení léčby a pokud jsou závažné, mohou během několika dnů progredovat do slizničních ulcerací.
Většina pacientů se z těchto nežádoucích účinků zotaví do třetího týdne terapie.
Doporučuje se antiemetická profylaxe.
Poznámka: U probíhajících zánětlivých onemocnění, ulcerací nebo průjmu se doxorubicin použít
nemůže.

Jaterní funkce
Hlavní cestou eliminace doxorubicinu je hepatobiliární systém. Před léčbou doxorubicinem a během
ní má být sledována sérová hladina celkového bilirubinu. Pacienti se zvýšenou hladinou bilirubinu
mohou mít nižší clearance přípravku, která může vést k vyšší celkové toxicitě. U těchto pacientů se
doporučují nižší dávky (viz bod 4.2). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nesmí dostat doxorubicin
(viz bod 4.3).

Syndrom nádorového rozpadu
Doxorubicin může způsobovat hyperurikemii jako důsledek rozsáhlého katabolismu purinů, který
v případě vysoké nádorové zátěže doprovází lékem způsobený rychlý rozpad nádorových buněk
(syndrom nádorového rozpadu). Po zahájení léčby mají být vyhodnoceny krevní hladiny kyseliny
močové, draslíku, vápníku, fosfátu a kreatininu v krvi. Hydratace, alkalizace moči a profylaxe
alopurinolem k prevenci hyperurikemie mohou snížit riziko možných komplikací syndromu
nádorového rozpadu.

U pacientů se závažným poškozením funkce ledvin bude pravděpodobně nezbytné snížit dávku
přípravku (viz bod 4.2).

Kombinace s jinou cytotoxickou léčbou
Doxorubicin-hydrochlorid může potencovat toxicitu jiné protinádorové léčby (viz bod 4.5). Byla
hlášena exacerbace hemoragické cystitidy indukované cyklofosfamidem a zvýšená hepatotoxicita
merkaptopurinu. Též byla hlášena radiačně indukovaná toxicita (myokard, sliznice, kůže a játra).
Stejně jako u ostatních cytotoxických látek byly během léčby doxorubicinem hlášeny případy
tromboflebitidy a tromboembolické příhody, včetně plicní embolie (v některých případech fatální) (viz
bod 4.8).

Kancerogenita, mutagenita a zhoršení fertility
V testech in vitro a in vivo byl doxorubicin genotoxický a mutagenní. Doxorubicin může způsobit
neplodnost během podání přípravku (viz body 4.6 a 5.3).

Účinky v místě aplikace
Aplikace do malé žíly či opakovaná aplikace do téže žíly mohou vést ke vzniku flebosklerózy. Riziko
vzniku flebitidy/tromboflebitidy v místě injekce lze snížit dodržováním doporučeného způsobu
aplikace (viz bod 4.2).

Extravazace
Paravenózní chybná injekce má za následek lokální nekrózu a tromboflebitidu. Pocit pálení v oblasti
infuzní jehly svědčí pro paravenózní aplikaci.
Pokud dojde k extravazaci, musí být infuze nebo injekce okamžitě zastaveny; jehla má býtkrátkodobě
ponechána na místě, a poté po krátké aspiraci musí být odstraněna.
V případě extravazace zahajte intravenózní infuzi dexrazoxanu nejpozději 6 hodin po extravazaci
(dávkování a další informace viz SmPC dexrazoxanu). V případě, že je dexrazoxan kontraindikován,
doporučuje se aplikovat 99% dimethylsulfoxid (DMSO) lokálně na plochu dvakrát větší než je zasažená
oblast (4 kapky na 10 cm² povrchu kůže) a opakovat to třikrát denně po dobu nejméně 14 dnů. V případě
potřeby je třeba zvážit debridement. Kvůli antagonickému mechanismu má být oblast po aplikaci DMSO
ochlazována (vazokonstrikce vs. vazodilatace), např. ke snížení bolesti.
Nepoužívejte DMSO u pacientů, kteří dostávají dexrazoxan k léčbě extravazace vyvolané antracykliny.
Další opatření byla v literatuře zpracována kontroverzně a nemají žádnou konkrétní hodnotu.

Vakcinace
Podání vakcín se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Podávání živých nebo živých atenuovaných vakcín pacientům s imunitou oslabenou
chemoterapeutickými látkami včetně doxorubicinu může vést k závažným nebo fatálním infekcím. U
pacientů léčených doxorubicinem je třeba se vyhnout očkování živou vakcínou. Mohou být podány
usmrcené nebo inaktivované vakcíny; reakce na takové vakcíny však může být snížena.
Během léčby doxorubicin-hydrochloridem se pacienti mají vyhnout kontaktu s osobami, které byly
v nedávné době očkovány proti dětské obrně.

Intravezikální podání
Podání doxorubicinu intravezikálně může vést k příznakům chemické cystitidy (jako je dysurie,
polyurie, nykturie, strangurie, hematurie, nekróza stěny měchýře).
Obtíže při katetrizaci vyžadují zvláštní pozornost (například uretrální obstrukce způsobená rozsáhlým
intravezikálním tumorem). Intravezikální podání je kontraindikováno u tumorů, které pronikly do
močového měchýře (mimo T1).

Pomocné látky

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 18 mg sodíku v 5ml lahvičce, což odpovídá 0,9 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 35 mg sodíku v 10ml lahvičce, což odpovídá 1,8 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 89 mg sodíku v 25ml lahvičce, což odpovídá 4,4 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 354 mg sodíku v 100ml lahvičce, což odpovídá 17,7 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.