Sp. zn. sukls211513/2022
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Erlotinib Zentiva 25 mg potahované tablety
Erlotinib Zentiva 100 mg potahované tablety
Erlotinib Zentiva 150 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Erlotinib Zentiva 25 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 25 mg
(jako erlotinibi hydrochloridum).
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 17,7 mg monohydrátu laktosy.

Erlotinib Zentiva 100 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 100 mg
(jako erlotinibi hydrochloridum).
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 70,7 mg monohydrátu laktosy.

Erlotinib Zentiva 150 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 150 mg
(jako erlotinibi hydrochloridum).
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 106 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Erlotinib Zentiva 25 mg potahované tablety: bílé, kulaté bikonvexní tablety s vyraženým ‘E9OB’ na
jedné straně a „25“ na druhé straně, o průměru přibližně 6 mm.

Erlotinib Zentiva 100 mg potahované tablety: bílé, kulaté bikonvexní tablety s půlicí rýhou na obou
stranách tablety, na jedné straně s vyraženým ‘E9OB’ nad půlicí rýhou a „100“ pod půlicí rýhou,
o průměru přibližně 10 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Erlotinib Zentiva 150 mg potahované tablety: bílé, kulaté bikonvexní tablety s vyraženým ‘E9OB’ na
jedné straně a „150“ na druhé straně, o průměru přibližně 10,4 mm.




4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC):
Přípravek Erlotinib Zentiva je indikován v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi EGFR.

Přípravek Erlotinib Zentiva je také indikován k převedení na udržovací léčbu pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR a stabilizací nemoci po
standardní chemoterapii první linie.

Přípravek Erlotinib Zentiva je indikován rovněž k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím NSCLC v případě, že alespoň jednou došlo k selhání předchozí chemoterapeutické
léčby. Přípravek Erlotinib Zentiva je indikován k léčbě pacientů s nádory bez aktivačních mutací
EGFR v případě, že nejsou jiné možnosti léčby považovány za vhodné.

Při předepisování přípravku Erlotinib Zentiva mají být brány v úvahu faktory spojené s prodloužením
doby přežití.

U pacientů s nádory s IHC (imunohistochemickou) negativitou receptoru pro epidermální růstový
faktor (Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR) nebyl prokázán pozitivní efekt léčby na
dobu přežití ani jiný klinicky významný účinek léčby (viz bod 5.1).

Karcinom pankreatu:
Přípravek Erlotinib Zentiva v kombinaci s gemcitabinem je indikován u pacientů s metastazujícím
karcinomem pankreatu.

Při předepisování přípravku Erlotinib Zentiva je nutno vzít v úvahu faktory související s delším
přežitím (viz body 4.2 a 5.1).

Výhoda delšího přežití nebyla prokázána u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Erlotinib Zentiva má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s
používáním protinádorových terapií.

Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic:
Testování mutace EGFR má být provedeno v souladu se schválenými indikacemi (viz bod 4.1).
Doporučená denní dávka přípravku Erlotinib Zentiva je 150 mg užitá nejméně jednu hodinu před
nebo dvě hodiny po jídle.

Pacienti s karcinomem pankreatu:
Doporučená denní dávka přípravku Erlotinib Zentiva je 100 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo
dvě hodiny po jídle, v kombinaci s gemcitabinem (viz souhrn údajů o přípravku pro gemcitabin
v indikaci karcinom pankreatu).
U pacientů, u kterých se během prvních 4–8 týdnů léčby neobjeví kožní vyrážka, je nutno znovu
zvážit další léčbu přípravkem Erlotinib Zentiva (viz bod 5.1).



Pokud je nutné snížit dávkování, dávka má být snižována postupně po 50 mg (viz bod 4.4).
Přípravek Erlotinib Zentiva se dodává v silách 25 mg, 100 mg a 150 mg.
Při současném užívání substrátů a modulátorů CYP3A4 může být zapotřebí upravit dávkování (viz
bod 4.5).

Porucha funkce jater
Erlotinib je metabolicky eliminován v játrech a vylučován žlučí. Přestože expozice erlotinibu byla u
pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7–9) podobná jako u pacientů s
adekvátní funkcí jater, je nutná při podávání přípravku Erlotinib Zentiva pacientům s poruchou funkce
jater zvýšená opatrnost. V případě výskytu těžkých nežádoucích účinků je nutno zvážit snížení dávky
nebo přerušení léčby přípravkem Erlotinib Zentiva. Bezpečnost a účinnost erlotinibu nebyla u
pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (AST/SGOT a ALT/SGPT > 5 × horní hranice normy) dosud
studována. Podávání přípravku Erlotinib Zentiva pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se
nedoporučuje (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů s poruchou funkce ledvin (koncentrace kreatininu v séru >
1,5násobek horní hranice normálních hodnot) nebyla dosud studována. Na základě údajů o
farmakokinetice přípravku není u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin nutné
upravovat dávkování (viz bod 5.2). Použití přípravku Erlotinib Zentiva se nedoporučuje u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů do 18 let nebyla dosud ve schválených indikacích
stanovena. Přípravek Erlotinib Zentiva se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům.

Kuřáci
Ukázalo se, že kouření cigaret snižuje expozici erlotinibu o 50–60 %. Maximální tolerovaná dávka
přípravku Erlotinib Zentiva u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), kteří v
současné době kouří cigarety, byla 300 mg. Nebyla prokázána zvýšená účinnost dávky 300 mg ve
druhé linii léčby po selhání chemoterapie ve srovnání s doporučenou dávkou 150 mg u nemocných,
kteří nadále kouří cigarety. Údaje vztahující se k bezpečnosti byly srovnatelné u dávek 300 mg i mg; avšak u pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo ke zvýšení výskytu vyrážky,
intersticiálního plicního onemocnění a průjmu. Stávajícím kuřákům proto má být doporučeno, aby
přestali kouřit (viz body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na erlotinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Stanovení stavu mutace EGFR
Je důležité, aby stav mutace EGFR u pacienta byl stanoven při zvažování léčby erlotinibem v první
linii léčby nebo v udržovací léčbě u lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného
karcinomu plic (NSCLC). Dobře validovaný, robustní, spolehlivý a citlivý test s předem stanovenou
prahovou hodnotou pozitivity a s prokázaným použitím pro určení stavu mutace EGFR pomocí
nádorové DNA získané ze vzorku tkáně nebo volně cirkulující DNA (cfDNA) získané ze vzorku krve
(plazma) má být proveden v souladu s místními medicínskými postupy.

Pokud je použit test na bázi plazmy (cfDNA) a výsledek je negativní pro aktivační mutace, je třeba
provést test z tkáně kdekoliv je to možné z důvodu možného falešně negativního výsledku z testu
na bázi plazmy.



Kuřáci
Kuřákům je třeba doporučit, aby přerušili kouření, protože u kuřáků jsou plazmatické koncentrace
erlotinibu nižší než u nekuřáků. Toto snížení je pravděpodobně klinicky významné (viz body 4.2, 4.5,
5.1 a 5.2).

Intersticiální plicní onemocnění
Případy podobné intersticiálnímu plicnímu onemocnění (interstitial lung disease, ILD), včetně
fatálních případů, byly ojediněle hlášeny u pacientů užívajících erlotinib k léčbě nemalobuněčného
karcinomu plic (NSCLC), karcinomu pankreatu nebo u jiných solidních nádorů. V pivotní studii
BR.21 u NSCLC byla incidence intersticiálního plicního onemocnění (0,8 %) u skupiny léčené
erlotinibem stejná jako u skupiny, jíž bylo podáváno placebo. V metaanalýze randomizované
kontrolované klinické studie nemalobuněčného karcinomu plic (studie po vyloučení studií fáze I a
jednoramenné fáze II kvůli nedostatku kontrolních skupin) byla incidence případů podobných
intersticiálnímu plicnímu onemocnění u pacientů léčených erlotinibem 0,9 % v porovnání s 0,4 %
pacientů v kontrolním rameni. Ve studii karcinomu pankreatu, kdy byl podáván gemcitabin, byla u
skupiny léčené erlotinibem a gemcitabinem incidence příhod podobných intersticiálnímu plicnímu
onemocnění 2,5 %, ve srovnání s 0,4 % u skupiny, které bylo podáváno placebo a gemcitabin. U
pacientů s podezřením na příhody podobné intersticiálnímu plicnímu onemocnění byly hlášeny
diagnózy zahrnující pneumonitidu, radiační pneumonitidu, hypersenzitivní pneumonitidu,
intersticiální pneumonii, intersticiální plicní onemocnění, obliterující bronchiolitidu, plicní fibrózu,
syndrom akutní respirační tísně (ARDS), alveolitidu a infiltraci plic. Příznaky se objevily po několika
dnech až měsících po zahájení léčby erlotinibem. Časté byly doprovodné faktory přispívající ke
zhoršení stavu onemocnění, jako současná nebo v předchozí době probíhající chemoterapie, předchozí
radioterapie, preexistující parenchymatózní onemocnění plic, metastazující onemocnění plic nebo
plicní infekce. Vyšší výskyt závažného intersticiálního plicního onemocnění (přibližně 5 % s
mortalitou 1,5 %) je zaznamenán u pacientů ve studiích provedených v Japonsku.

Pacienti, u nichž došlo k akutnímu výskytu nových a/nebo progresivních nevysvětlených plicních
symptomů jako např. dyspnoe, kašel a horečka, má být terapie erlotinibem přerušena až do
vyhodnocení diagnózy. Pacienti léčeni současně erlotinibem a gemcitabinem mají být pečlivě
sledováni z důvodu možnosti rozvoje toxicity připomínající intersticiální plicní onemocnění. Pokud
je diagnostikováno intersticiální plicní onemocnění, je třeba podávání erlotinibu přerušit a zahájit
potřebnou léčbu (viz bod 4.8).

Průjem, dehydratace, elektrolytová nerovnováha a renální selhání
Přibližně u 50 % pacientů užívajících erlotinib se vyskytl průjem (včetně velmi vzácných případů,
které končily úmrtím), který by ve středně těžké až těžké formě měl být léčen např.
loperamidem. V některých případech může být nutné snížit dávkování. V klinických studiích se dávky
snižovaly postupně v krocích po 50 mg. Snižování dávek v krocích po 25 mg nebylo studováno. V
případě těžkého nebo přetrvávajícího průjmu, nauzey, anorexie nebo zvracení spojeného s
dehydratací, má být terapie erlotinibem přerušena a k léčbě dehydratace je třeba provést odpovídající
opatření (viz bod 4.8). Byly zaznamenány vzácné případy výskytu hypokalemie a renálního selhání
(včetně fatálního). V některých případech se jednalo o následek těžké dehydratace při průjmu,
zvracení a/nebo anorexii, jiné souvisely se souběžnou chemoterapií. V těžších nebo přetrvávajících
případech průjmu, nebo v případech vedoucích k dehydrataci, zejména u pacientů s vyšším počtem
rizikových faktorů (obzvlášť konkomitantní chemoterapie a další medikace, symptomy nebo
onemocnění, nebo jiné predispozice včetně pokročilého věku), má být podávání erlotinibu přerušeno,
a mají být přijata odpovídající opatření k intenzivní intravenózní rehydrataci pacientů. Kromě toho
mají být u pacientů s rizikem dehydratace sledovány funkce ledvin a sérové elektrolyty včetně
koncentrací draslíku.

Hepatoxicita
Během užívání erlotinibu byly hlášeny závažné případy lékového poškození jater (drug induced
liver injury, DILI), včetně hepatitidy, akutní hepatitidy a jaterního selhání (včetně fatálního).
Mezi rizikové faktory může patřit již existující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická
léčba. Během léčby erlotinibem se doporučuje pravidelné testování jaterních funkcí. U pacientů


s již existující poruchou funkce jater nebo žlučovou obstrukcí má být četnost sledování jaterních
funkcí zvýšena. U pacientů, kteří hlásí příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, musí
být okamžitě provedeno klinické zhodnocení a měření jaterních funkčních testů. Při těžkých
změnách jaterních funkcí je nutno podávání erlotinibu přerušit (viz bod 4.8). Podávání erlotinibu
se pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí nedoporučuje.

Perforace gastrointestinálního traktu
U pacientů, kterým je podáván erlotinib, je zvýšené riziko vzniku perforace gastrointestinálního
traktu, které bylo pozorováno méně často (včetně několika případů, které končily úmrtím). Zvýšené
riziko je u pacientů, kteří současně dostávají antiangiogenní léčivé přípravky, kortikosteroidy,
nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky a/nebo chemoterapii s taxany, nebo kteří mají anamnézu
peptického vředu nebo divertikulózy. U pacientů, u kterých dojde k perforaci gastrointestinálního
traktu, má být podávání erlotinibu trvale ukončeno (viz bod 4.8).

Bulózní a exfoliativní poruchy kůže
Byly hlášeny bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní kožní změny, včetně vzácných případů podezření
na Stevensův-Johnsonův syndrom / toxickou epidermální nekrolýzu, které v některých případech
byly fatální (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých se rozvinou těžké bulózní, puchýřnaté nebo
exfoliativní změny, má být léčba erlotinibem přerušena nebo ukončena. Pacienti s bulózními a
exfoliativními poruchami kůže mají podstoupit vyšetření na kožní infekce a následné léčení dle
místních doporučení.

Poruchy oka
Pacienti se známkami a symptomy vzbuzujícími podezření na keratitidu, jako jsou akutní nebo
zhoršující se: zánět oka, slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest a/nebo zarudnutí oka, mají
být neodkladně odesláni k oftalmologovi. Pokud je potvrzena diagnóza ulcerózní keratitidy, má být
léčba erlotinibem přerušena nebo ukončena. Pokud je diagnostikována keratitida, má být pečlivě
zvážen prospěch a rizika pokračující léčby. U pacientů s anamnézou keratitidy, ulcerózní keratitidy
nebo těžké suchosti očí má být erlotinib používán s opatrností. Rizikovým faktorem keratitidy a
ulcerace je rovněž používání kontaktních čoček. Při podávání erlotinibu byly hlášeny velmi vzácné
případy perforace nebo ulcerace rohovky (viz bod 4.8).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Silné induktory CYP3A4 mohou snižovat účinnost erlotinibu, zatímco silné inhibitory CYP3Amohou navodit jeho zvýšenou toxicitu. Je třeba se vyvarovat současné léčby látkami tohoto typu
(viz bod 4.5).

Jiné formy interakcí
Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které
ovlivňují pH v horní části trávicího traktu, jako jsou inhibitory protonové pumpy, H2 antagonisté a
antacida, mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho biologickou dostupnost. Není
pravděpodobné, že by zvýšení dávky erlotinibu při současném podávání takových léků mohlo
kompenzovat ztrátu expozice. Kombinace erlotinibu s inhibitory protonové pumpy se nemá používat.
Dopady současného podávání erlotinibu s H2 antagonisty a antacidy nejsou známy, snížení biologické
dostupnosti je však pravděpodobné. Tyto kombinace by se proto neměly používat (viz bod 4.5). Pokud
je použití antacid během léčby erlotinibem považováno za nezbytné, antacida se mají podávat
nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní dávky erlotinibu.

Pomocné látky
Tablety obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.



4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Erlotinib a jiné substráty CYP
Erlotinib je silným inhibitorem CYP1A1, středně silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2C8 a současně
silným inhibitorem glukuronidace účinkem UGT1A in vitro.
Fyziologický dopad silné inhibice CYP1A1 je z důvodu velmi omezené exprese CYP1A1 v lidských
tkáních nejasný.

Pokud byl erlotinib podáván současně s ciprofloxacinem, středně silným inhibitorem CYP1A2,
významně vrostla expozice [AUC] erlotinibem o 39 %, nebyly však zjištěny významné změny Cmax.
Podobně expozice aktivním metabolitem (AUC) vzrostla asi o 60 % a Cmax o 48 %. Klinický
význam tohoto zvýšení nebyl stanoven. Při kombinaci erlotinibu s ciprofloxacinem nebo silným
inhibitorem CYP1A2 (např. fluvoxamin) je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Pokud se
vyskytnou nežádoucí účinky erlotinibu, jeho dávka může být snížena.

Předchozí nebo současné podávání erlotinibu nevedlo ke změnám clearance prototypických substrátů
CYP3A4 midazolamu a erythromycinu, ale vedlo ke snížení perorální biologické dostupnosti
midazolamu až o 24 %. V další klinické studii bylo prokázáno, že při současném podávání
neovlivňuje erlotinib farmakokinetiku paklitaxelu, který je substrátem CYP3A4/2C8. Významné
interakce s clearance jiných substrátů CYP3A4 nejsou proto pravděpodobné.

Inhibice glukuronidace může vyvolat interakce látek, které jsou substráty UGT1A1 a jsou
odstraňovány výhradně touto cestou. U pacientů s nízkou expresí UGT1A1 nebo s geneticky
podmíněnými poruchami glukuronidace (např. Gilbertova nemoc) může dojít ke zvýšení koncentrace
bilirubinu v séru a musí být léčeni se zvýšenou opatrností.

U člověka je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, zejména CYP3A4 a v menší
míře CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a CYP1B1 v
nádorové tkáni rovněž teoreticky přispívá k metabolické clearance erlotinibu. Teoreticky může
dojít k interakcím s léčivými látkami, které jsou metabolizovány pomocí těchto enzymů,
eventuálně které jsou jejich inhibitory nebo induktory.

Silné inhibitory aktivity CYP3A4 snižují metabolismus erlotinibu a zvyšují jeho koncentrace v
plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně s ketokonazolem (200 mg perorálně
dvakrát denně po dobu 5 dní), který je silným inhibitorem CYP3A4, vedly ke zvýšení expozice
erlotinibu (86 % AUC a 69 % Cmax). Proto je třeba postupovat se zvýšenou opatrností při
kombinování erlotinibu a silných CYP3A4 inhibitorů, např. azolových antifungálních látek (např.
ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), proteázových inhibitorů, erythromycinu nebo
klarithromycinu. V případě nutnosti je možné dávku erlotinibu snížit, zejména pokud dochází k
projevům toxicity.

Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšují metabolismus erlotinibu a signifikantně snižují koncentraci
erlotinibu v plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně se silným induktorem
CYP3A4 rifampicinem (600 mg perorálně jedenkrát denně po dobu 7 dnů), bylo zjištěno 69% snížení
mediánu AUC erlotinibu. Po současném podání rifampicinu a jednorázové dávky 450 mg erlotinibu
činila průměrná expozice (AUC) erlotinibu 57,5 % hodnoty naměřené po jednorázovém podání mg erlotinibu bez současného podání rifampicinu. Je proto nutné se vyvarovat současného podávání
erlotinibu a induktorů CYP3A4. U pacientů, u kterých je nutná souběžná léčba erlotinibem a silnými
induktory CYP3A4, jako je například rifampicin, je nutno zvážit zvýšení dávky erlotinibu na 300 mg
při současném pečlivém sledování bezpečnosti (včetně sledování ledvinných a jaterních funkcí a
elektrolytů v séru). V případě dobré tolerance po dobu delší než 2 týdny může být zváženo zvýšení
dávky na 450 mg při současném pečlivém sledování bezpečnosti. Ke snížení expozice erlotinibu může
rovněž dojít s jinými induktory, např. s fenytoinem, karbamazepinem, s barbituráty nebo s přípravky


obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Při kombinování těchto léčivých látek s
erlotinibem je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Má se zvážit alternativní léčba bez použití
silných induktorů aktivity CYP3A4.

Erlotinib a kumarinová antikoagulancia
U pacientů léčených erlotinibem byly hlášeny interakce s antikoagulancii odvozenými od
kumarinu, včetně warfarinu, vedoucí ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR)
a krvácivé příhody, které v některých případech vedly k úmrtí. U pacientů užívajících od
kumarinu odvozená antikoagulancia mají být pravidelně kontrolovány protrombinový čas a INR,
zda nedošlo k jakýmkoli změnám v jejich hodnotách.

Erlotinib a statiny
Kombinace erlotinibu se statiny může zvýšit možnost vzniku statinem indukované myopatie, včetně
rabdomyolýzy, která byla pozorována vzácně.

Erlotinib a kuřáci
Výsledky farmakokinetické interakční studie naznačují, že po podání erlotinibu dochází u kuřáků ve
srovnání s nekuřáky k signifikantnímu snížení AUCinf, 2,8x, Cmax 1,5x a plazmatické koncentrace
erlotinibu za 24 hodin 9násobně. Proto je třeba pacientům, kteří nadále kouří, doporučit přestat s
kouřením co možná nejdříve před zahájením léčby erlotinibem, jinak dojde k poklesu plazmatické
koncentrace. Na základě údajů ze studie CURRENTS nebyly prokázány žádné přínosy vyšší dávky
erlotinibu 300 mg ve srovnání s doporučenou dávkou 150 mg u aktivních kuřáků. Údaje vztahující se
k bezpečnosti byly srovnatelné u dávek 300 mg i 150 mg; avšak u pacientů, kteří dostávali vyšší
dávku erlotinibu, došlo ke zvýšení výskytu vyrážky, intersticiálního plicního onemocnění a průjmu.
(viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2).

Erlotinib a inhibitory P-glykoproteinu
Erlotinib je substrátem pro P-glykoprotein, transportní protein přenášející léčivé látky. Současné
podání inhibitorů P-glykoproteinu, např. cyklosporinu a verapamilu, může vést k pozměněné
distribuci a/nebo eliminaci erlotinibu. Význam této interakce např. pro toxicitu k CNS nebyl
dosud stanoven. V těchto situacích je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Erlotinib a léčivé přípravky ovlivňující pH
Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které
ovlivňují pH v horní části trávicího traktu tedy mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho
biologickou dostupnost. Současné podání erlotinibu s inhibitorem protonové pumpy omeprazolem
vedlo ke snížení expozice [AUC] erlotinibu o 46 % a maximální koncentrace [Cmax] o 61 %. Nedošlo
ke změně Tmax nebo poločasu. Souběžné podávání erlotinibu s 300 mg ranitidinu, antagonisty
H2receptoru, snížilo expozici erlotinibu [AUC] o 33 % a maximální koncentraci [Cmax] o 54 %. Toto
snížení expozice při současném podávání s takovými látkami pravděpodobně nelze kompenzovat
zvýšením dávky erlotinibu. Pokud však byl erlotinib podáván střídavě 2 hodiny před nebo 10 hodin po
ranitidinu v dávce 150 mg 2× denně, klesly expozice erlotinibu [AUC] jen o 15 % a maximální
koncentrace [Cmax] jen o 17 %. Účinek antacid na absorpci erlotinibu není znám, může však dojít ke
zhoršení absorpce a tím ke snížení plazmatických hladin. V souhrnu, kombinace erlotinibu s inhibitory
protonové pumpy by se neměla užívat. Pokud je použití antacid během léčby erlotinibem považováno
za nezbytné, antacida se mají podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní dávky
erlotinibu. Pokud je uvažováno použití ranitidinu, má být podáván střídavě, tedy erlotinib je nutno
podat nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin po podání ranitidinu.

Erlotinib a gemcitabin
Ve studii fáze Ib nebyl pozorován žádný signifikantní vliv gemcitabinu na farmakokinetiku erlotinibu
ani signifikantní vliv erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabinu.

Erlotinib a karboplatina/paklitaxel
Erlotinib zvyšuje koncentraci platiny. V klinické studii vedlo současné podávání erlotinibu,


karboplatiny a paklitaxelu ke zvýšení celkové AUC0-48 platiny o 10,6 %. Ačkoli je rozdíl
statisticky významný, jeho velikost není považována za klinicky významnou. V klinické praxi se
však mohou vyskytovat další faktory, které by mohly vést ke zvýšené expozici karboplatině, jako
je například porucha funkce ledvin. Nebyly pozorovány významné účinky karboplatiny a
paklitaxelu na farmakokinetiku erlotinibu.

Erlotinib a kapecitabin
Kapecitabin může zvýšit koncentraci erlotinibu. Pokud byl erlotinib podáván současně s
kapecitabinem, došlo ke statisticky významnému zvýšení AUC erlotinibu a hraničnímu zvýšení Cmax
při porovnání s hodnotami zjištěnými v jiné studii při podávání samotného erlotinibu. Nebyly
zaznamenány významné účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabinu.

Erlotinib a proteazomové inhibitory
Na základě mechanismu účinku proteazomových inhibitorů, včetně bortezomibu, lze očekávat vliv na
účinek EGFR inhibitorů, zahrnujících také erlotinib. Tento vliv je doložen na základě omezených
klinických údajů a preklinických studií, které prokazují EGFR degradaci prostřednictvím
proteazomu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje týkající se použití erlotinibu u těhotných žen. Studie na
zvířatech neprokázaly teratogenitu nebo abnormální porody. Negativní vliv na těhotenství však nelze
vyloučit, protože studie na potkanech a králících ukázaly zvýšenou letalitu embryí/plodů (viz bod 5.3).
Pravděpodobná míra rizika u člověka není známa.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že při užívání přípravku nesmí dojít k otěhotnění.
Během terapie a nejméně dva týdny po jejím ukončení je zapotřebí používat vhodné antikoncepční
metody. V léčbě těhotných žen se má pokračovat jen tehdy, jestliže možný prospěch z léčby pro
matku převáží riziko pro plod.

Kojení
Není známo, zda se erlotinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné
studie hodnotící vliv erlotinibu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnost v mateřském mléku. Možné
riziko pro kojence není známo, a proto ženám užívajícím erlotinib má být doporučeno, aby nekojily
během terapie a nejméně po dobu 2 týdnů po poslední dávce.

Fertilita
Studie na zvířatech neprokázaly zhoršenou fertilitu. Negativní vliv na fertilitu však nelze vyloučit,
protože studie na zvířatech ukázaly vliv na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Možné riziko pro
člověka není známo.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly dosud provedeny;
užívání erlotinibu však není spojeno se zhoršením mentálních schopností.

4.8 Nežádoucí účinky

Základem hodnocení bezpečnosti erlotinibu jsou údaje od více než 1 500 pacientů, kteří dostali
nejméně jednu dávku erlotinibu 150 mg v monoterapii, a od více než 300 pacientů, kteří dostali
erlotinib v dávce 100 nebo 150 mg v kombinaci s gemcitabinem.



Incidence nežádoucích účinků, které se vyskytly v klinických hodnoceních s erlotinibem v
monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií, včetně stupně závažnosti stanovené podle kritérií
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCICTC), jsou uvedeny v tabulce 1. Uvedené
nežádoucí účinky byly hlášeny nejméně u 10 % (ve skupině s erlotinibem) pacientů a vyskytly se
častěji (≥ 3 %) u pacientů léčených erlotinibem než ve srovnávacím ramenu. Ostatní nežádoucí účinky
včetně těch, které byly hlášeny v jiných studiích, jsou uvedeny v tabulce 2.

Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních (tabulka 1) a jiné nežádoucí účinky (tabulka 2)
jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů databáze MedDRA. Četnost nežádoucích účinků se
definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů);
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů); velmi vzácné
(< 1/10 000 pacientů); není známo (z dostupných údajů nejde určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Nemalobuněčný karcinom plic (erlotinib podáván v monoterapii):

Léčba první linie u pacientů s mutacemi EGFR
V otevřené, randomizované studii ML20650 fáze III, prováděné u 154 pacientů byla hodnocena
bezpečnost erlotinibu v první linii léčby u 75 pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR; u
těchto pacientů nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených erlotinibem ve studii ML20650 byly vyrážka a
průjem (jakéhokoliv stupně – 80 %, resp. 57 %); většina příhod byla stupně 1/2 a vyřešila se bez
zásahu. Vyrážka a průjem stupně 3 se vyskytly u 9 %, resp. 4 % pacientů. Nebyla pozorována žádná
vyrážka ani průjem stupně 4. Vyrážka i průjem vedly k vysazení erlotinibu u 1 % pacientů. Úprava
dávky (přerušení nebo snížení) kvůli vyrážce a průjmu byla zapotřebí u 11 %, resp. 7 % pacientů.

Udržovací léčba
V dalších dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze III,
BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO), byl erlotinib podáván jako udržovací léčba po první linii
chemoterapie. Studie byly prováděny u celkem 1 532 pacientů s pokročilým, rekurentním nebo
metastazujícím NSCLC po první linii standardní platinové chemoterapie a nebyly při nich zjištěny
žádné nové bezpečnostní signály.
Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly u pacientů léčených erlotinibem ve studiích
BO18192 a BO25460, byly vyrážka (BO18192: jakéhokoliv stupně 49,2 %, stupně 3: 6,0 %;
BO25460: jakéhokoliv stupně 39,4 %, stupně 3: 5,0 %) a průjem (BO18192: jakéhokoliv stupně 20,%, stupně 3: 1,8 %; BO25460: jakéhokoliv stupně 24,2 %, stupně 3: 2,5 %). Žádná vyrážka ani
průjem stupně 4 nebyly pozorovány. Vyrážka a průjem si vynutily vysazení erlotinibu u 1 %, resp. < % pacientů ve studii BO18192, zatímco ve studii BO25460 žádný pacient erlotinib kvůli vyrážce nebo
průjmu nevysadil. Úprava dávky (přerušení nebo snížení) kvůli vyrážce a průjmu byla zapotřebí u 8,%, resp. 3 % pacientů ve studii BO18192 a u 5,6 %, resp. 2,8 % pacientů ve studii BO25460.

Léčba ve druhé linii a dalších liniích
V randomizované dvojitě zaslepené studii (BR.21; erlotinib podáván jako léčba druhé linie) byly
nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyrážka (75 %) a průjem (54 %). Většina těchto nežádoucích
účinků byla stupně závažnosti 1/2 bez nutnosti lékařské intervence. Vyrážka a průjem stupně 3/4 se
vyskytly u 9 % resp. 6 % pacientů léčených erlotinibem a každý z těchto nežádoucích účinků byl
příčinou přerušení léčby u 1 % nemocných. Snížení dávky kvůli vyrážce a průjmu bylo třeba provést u
% resp. 1 % pacientů. Ve studii BR.21 byl zjištěn medián časového období do výskytu vyrážky dní a medián časového období do výskytu průjmu 12 dní.

Obecně se kožní změny projevují jako lehká až středně těžká erytematózní nebo papulopustulózní
vyrážka, která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. U pacientů


vystavených slunci je možno doporučit ochranný oděv nebo použití krémů chránících před sluncem
(např. s minerálními filtry).

Karcinom pankreatu (erlotinib podáván současně s gemcitabinem):

Nejčastější nežádoucí účinky zjištěné v pivotní studii PA.3 u pacientů s karcinomem pankreatu
léčených erlotinibem v dávce 100 mg a gemcitabinem byly únava, vyrážka a průjem. V léčebné
skupině, jíž byl podáván erlotinib a gemcitabin, byly jak vyrážka, tak průjem stupně 3/4 hlášeny u 5 %
pacientů. Medián doby do výskytu vyrážky a průjmu byl 10, resp. 15 dní. Výskyt vyrážky nebo
průjmu vedl ke snížení dávky přípravku u 2 % pacientů a k přerušení léčby až u 1 % pacientů
užívajících erlotinib a gemcitabin.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky zaznamenané u ≥ 10 % pacientů ve studiích BR.21 (léčených
erlotinibem) a PA.3 (léčených erlotinibem v kombinaci s gemcitabinem) a nežádoucí účinky
zaznamenané častěji (≥ 3 %) než u placeba ve studiích BR.21 (léčených erlotinibem) a PA.3 (léčených
erlotinibem v kombinaci s gemcitabinem)


Erlotinib (BR.21)
n = Erlotinib (PA.3)
n = Četnost
nejvyšší
incidence
NÚ Stupeň dle NCI-CTC
Jakýkoliv
stupeň 3 Jakýkoliv
stupeň 3 Preferovaný termín dle
MedDRA % % % % % %
Infekce a infestace
Infekce* 24 4


<
velmi časté
Poruchy metabolismu a
výživy
Anorexie
Pokles tělesné hmotnosti




velmi časté
velmi časté
Poruchy oka
Keratokonjunktivitida
sicca
Konjunktivitida

<




velmi časté
velmi časté
Psychiatrické poruchy
Deprese






velmi časté
velmi časté


Gastrointestinální poruchy
Průjem**
Nauzea
Zvracení
Stomatitida
Bolest břicha
Dyspepsie
Flatulence
< < < <
<
< <



-
-








velmi časté
velmi časté
velmi časté
* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu.
**Může vést k dehydrataci, hypokalemii a selhání ledvin.
***Vyrážka zahrnovala akneiformní dermatitidu.
- Výskyt nižší než mezní.

Tabulka 2: Souhrn nežádoucích účinků dle kategorií frekvencí:

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(≥1/10000 až
<1/1000)
Velmi vzácné
(<1/10000)
Není známo8
Poruchy oka Keratitida
Konjunktivitid
a1
Změny řas2 Perfor
ace
rohovk
y
Ulcera
ce
rohovk
y
Uveiti
da

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Epistaxe

Intersticiální
plicní
onemocnění
(ILD)3

Gastrointestiná
lní poruchy
Průjem7 Gastrointestin
ální krvácení4,
Gastrointestiná
lní perforace7
Střevní
pneumatóza



Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormality
funkčních
jaterních
testů5
Jaterní selháníHepatitida
Akutní
hepatititda
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka Alopecie
Suchá kůže1
Paronychie
Folikulitida
Akné/
Akneifo
mní
dermatiti
da
Kožní
fisury
Hirsutismus
Změny
obočí
Lámavost a
ztráta nehtů
Lehké kožní
reakce jako
hyperpigme
ntace
Syndrom
palmo-
plantární
erytrodysestezi
e
Stevensův-
Johnsonův
syndrom/toxic
ká epidermální
nekrolýza7

Poruchy ledvin
a močových
cest
Renální
insuficience1
Nefritida1
Proteinurie1

v klinické studii PA.3.
včetně vrůstání řas, nadměrného růstu a zesílení řas.
včetně úmrtí pacientů léčených erlotinibem pro nemalobuněčný karcinom plic nebo jiné pokročilé
solidní nádory (viz bod 4.4). Vyšší výskyt byl pozorován u pacientů v Japonsku (viz bod 4.4).
v klinických studiích některé případy souvisely se souběžným podáním warfarinu a některé se
souběžným podáním nesteroidních antiflogistik (viz bod 4.5).
včetně zvýšené alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubinu. Tyto
změny byly velmi časté v klinické studii PA.3, a časté v klinické studii BR.21. Většinou byly lehkého
až středně těžkého stupně, přechodného charakteru nebo souvisely s jaterními metastázami.
včetně úmrtí. Rizikovými faktory mohou být již existující jaterní onemocnění nebo souběžná
hepatotoxická léčba (viz bod 4.4).
včetně úmrtí (viz bod 4.4).
Z dostupných údajů nelze určit.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky
Erlotinib je snášen při podávání v jednotlivých dávkách perorálně až do 1000 mg erlotinibu u
zdravých jedinců a až do 1600 mg u pacientů s nádorovým onemocněním. Opakované podávání
jednotlivých dávek 200 mg přípravku dvakrát denně bylo u zdravých jedinců po několika dnech
tolerováno hůře. Podle údajů z těchto klinických studií se při dávkování vyšším než je doporučená
dávka mohou vyskytnout vážné nežádoucí účinky, např. průjem, vyrážka a pravděpodobně též může
dojít ke zvýšení aktivity jaterních aminotransferáz.



Léčba
V případě podezření na předávkování je třeba přestat s podáváním erlotinibu a zahájit symptomatickou
léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EB02

Mechanismus účinku
Erlotinib je inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor / receptoru pro lidský
epidermální růstový faktor typu 1 (EGFR, rovněž známý jako HER1). Erlotinib silně inhibuje
intracelulární fosforylaci EGFR. EGFR je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk.
V neklinických modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu EGFR zastavení vývoje buněk a/nebo
jejich smrt.

Mutace genu EGFR může vést ke konstituční aktivaci antiapoptotických a proliferačních signálních
cest. Vysoká účinnost erlotinibu při blokádě EGFR signalizace u těchto nádorů s pozitivitou mutace
EGFR je dána pevnou vazbou erlotinibu na vazebné místo ATP mutované kinázové domény EGFR.
Vzhledem k blokádě sestupné signalizační dráhy je zastavena proliferace a je indukována smrt
buněk prostřednictvím vlastní signální dráhy. Na modelu u myši s nádorem s vysokou expresí těchto
aktivačních mutací EGFR je pozorována regrese nádoru.

Klinická účinnost

Léčba první linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů s aktivačními mutacemi
EGFR (erlotinib podáván v monoterapii):
Účinnost erlotinibu v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR byla
prokázána v randomizované otevřené studii fáze III (ML20650, EURTAC). Tato studie byla
provedena u pacientů kavkazské (bílé) rasy s metastazujícím nebo lokálně pokročilým NSCLC
(stadium IIIB a IV), kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií nebo jakoukoli systémovou
protinádorovou léčbou pro pokročilé onemocnění a u kterých byla přítomna mutace tyrosinkinázové
domény genu EGFR (delece v exonu 19 nebo mutace v exonu 21). Pacienti byli randomizováni v
poměru 1:1 k léčbě erlotinibem v dávce 150 mg denně nebo k léčbě 4 cykly s chemoterapeutickým
dubletem s platinou.

Primární cílový parametr účinnosti byla zkoušejícími stanovená doba přežití bez progrese. Výsledky
účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese stanovená zkoušejícími v klinické
studii ML20650 (EURTAC) (ukončení sběru údajů duben 2012)





Tabulka 3: Výsledky účinnosti erlotinibu versus chemoterapie v klinické studii ML20650 (EURTAC)

Erlotinib Chemoterapie Poměr
rizik
(95% CI)
p-hodnota
Předem
plánovaná
průběžná
analýza (35 %
dat nutných pro
analýzu
celkového
přežití)
(n = 153)

Ukončení sběru
údajů: srpen
2010
n = 77 n = 76
Primární cílový
parametr: doba
přežití bez progrese
(medián v
měsících)*
Hodnoceno
zkoušejícími **
Nezávislé
hodnocení **



9,
10,


5,
5,


0,[0,27; 0,64]
0,[0,27; 0,78]



p < 0,
p = 0,Četnost objektivní
odpovědi (CR/PR) 54,5 % 10,5 % p < 0,Celkové přežití
(měsíce) 22,9 18,0,[0,47; 1,37] p = 0,Explorativní
analýza (40 %
dat nutných pro
analýzu
celkového
přežití)
(n = 173)

Ukončení sběru
n = 86 n = 87
Doba přežití bez
progrese (medián v
měsících),
Hodnoceno
zkoušejícími
9,7 5,2 0,37 [0,27; 0,54] p < 0,Četnost objektivní
odpovědi (CR/PR) 58,1 % 14,9 % p < 0,

údajů: leden
2011
Celkové přežití
(měsíce) 19,3 19,1,[0,65; 1,68] p = 0,Aktualizovaná
analýza (62 %
dat nutných pro
analýzu
celkového
přežití) (n = 173)

Ukončení sběru
údajů: duben 2012
n = 86 n = 87
Doba přežití bez
progrese (medián v
měsících)
10,4 5,0,[0,23; 0,49] p < 0,Celkové přežití ***
(měsíce) 22,9 20,0,[0,64; 1,36] p = 0,CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď
* Bylo pozorováno 58% snížení rizika progrese nemoci nebo úmrtí
** Celková shoda mezi hodnocením doby přežití bez progrese zkoušejícími a při nezávislém
hodnocení byla 70 %
*** V rameni s chemoterapií byla zaznamenána vysoká četnost překřížení, když 82 % pacientů
mělo následnou léčbu inhibitorem tyrosinkinázy EGFR, přičemž všichni kromě dvou pacientů
měli následnou léčbu erlotinibem.

Udržovací léčba NSCLC po chemoterapii první linie (erlotinib podáván v monoterapii):
Účinnost a bezpečnost erlotinibu v udržovací léčbě po chemoterapii první linie u pacientů s
nemalobuněčným karcinomem plic byly prověřovány v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii (BO18192, SATURN). Do této studie bylo zařazeno 889 pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, který neprogredoval po cyklech chemoterapie s platinovým dubletem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě
erlotinibem v dávce 150 mg nebo k podávání placeba perorálně jednou denně až do progrese nemoci.
Primární cílový parametr studie zahrnoval přežití bez progrese (PFS) u všech pacientů. Vstupní
demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny dobře
vyváženy. Do studie nebyli zařazeni pacienti se stavem výkonnosti (PS) >1 dle ECOG nebo s
významnou jaterní či ledvinnou komorbiditou.

V této studii byl u celkové populace ukázán prospěch primárního cílového parametru účinnosti přežití
bez progrese (poměr rizik = 0,71, p < 0,0001) a sekundárního cílového parametru účinnosti celkového
přežití (poměr rizik = 0,81, p = 0,0088). Největší prospěch však byl v předem definované explorativní
analýze pozorován u pacientů s aktivačním typem EGFR mutací (n = 49), u kterých byl prokázán
významný přínos v cílovém parametru účinnosti přežití bez progrese (poměr rizik = 0,10; 95%
interval spolehlivosti 0,04–0,25; p˂0,0001) a v parametru celkového přežití poměr rizik = 0,83 (95%
interval spolehlivosti; 0,34–2,02). Šedesát sedm procent pacientů v rameni s placebem, v podskupině s
aktivační mutací EGFR, bylo ve druhé nebo další linii léčeno inhibitory EGFR-TKI.

Studie BO25460 (IUNO) byla provedena u 643 pacientů s pokročilým NSCLC, u kterých
nebyly prokázány EGFR-aktivační mutace (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R) a u
kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech chemoterapie založené na platině.

Cílem studie bylo porovnání celkového přežití po udržovací léčbě erlotinibem navazující na léčbu v
1. linii ve srovnání s erlotinibem podaným až při progresi onemocnění. Primární cílový parametr
účinnosti studie nebyl potvrzen. Celkové přežití u pacientů léčených erlotinibem v udržovací léčbě
nepotvrdilo superioritu ve srovnání s erlotinibem podaným ve 2. linii léčby u pacientů bez EGFR
aktivačních mutací (poměr rizik = 1,02; 95% interval spolehlivosti, 0,85–1,22; p = 0,82).
Sekundárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez progrese a ani v tomto případě
nebyl prokázán rozdíl mezi léčbou erlotiniem a placebem v udržovací léčbě (poměr rizik = 0,94;
95% interval spolehlivosti 0,80–1,11; p = 0,48).



Na základě výsledků studie BO25460 (IUNO) není doporučeno erlotinib používat u pacientů bez
EGFR-aktivačních mutací v udržovací léčbě navazující na léčbu v 1. linii.

Léčba NSCLC po selhání nejméně jednoho předchozího režimu chemoterapie (erlotinib podáván v
monoterapii):
Účinnost a bezpečnost erlotinibu jako léčby druhé/třetí linie byla stanovena v randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu chemoterapie.
Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny, jíž byl perorálně podáván erlotinib v dávce mg jednou denně a do skupiny, jíž bylo podáváno placebo. Cílové parametry studie zahrnovaly:
celkovou dobu přežití, dobu bez známek progrese onemocnění (PFS), výskyt odpovědí, délku trvání
odpovědi, čas do zhoršení příznaků spojených s nádorem plic (kašel, dyspnoe a bolest) a bezpečnost.
Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití.

Demografické charakteristiky mezi oběma léčebnými skupinami byly dobře vyvážené. Přibližně dvě
třetiny pacientů byli muži, přibližně jedna třetina pacientů měla výchozí stav stupně 2 dle ECOG a % mělo výchozí stav stupně 3. Ve skupinách léčených erlotinibem a placebem bylo 93 % resp. 92 %
všech pacientů v předchozím režimu léčeno platinou a 36 % resp. 37 % všech pacientů prodělalo
předchozí terapii taxanem.

Dosažený poměr rizik (HR) úmrtí ve skupině léčené erlotinibem ve vztahu ke skupině, jíž bylo
podáváno placebo, byl 0,73 (95% interval spolehlivosti: 0,60 až 0,87) (p = 0,001). Procentuální
zastoupení pacientů s dobou přežití 12 měsíců bylo 31,2 % ve skupině léčené erlotinibem resp. 21,% ve skupině, jíž bylo podáváno placebo. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené
erlotinibem byl 6,7 měsíce (95% interval spolehlivosti: 5,5 až 7,8 měsíce) ve srovnání se 4,7 měsíce
(95% interval spolehlivosti: 4,1 až 6,3 měsíce) ve skupině, jíž bylo podáváno placebo.

U různých podskupin pacientů byl zkoumán účinek přípravku na celkové přežití. Účinek erlotinibu na
celkové přežití byl obdobný u pacientů, kteří měli výchozí stav výkonnosti stupně 2–3 (dle ECOG)
(HR = 0,77, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo 0–1 (HR = 0,73, 95% interval spolehlivosti:
0,6–0,9), u mužů (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6–0,9) i žen (HR = 0,80, 95% interval
spolehlivosti: 0,6–1,1), u pacientů mladších 65 let (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6–0,9)
nebo starších pacientů (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6–1,0), u pacientů s jedním
předchozím léčebným režimem (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6–1,0) nebo více než jedním
předchozím léčebným režimem (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u populace
kavkazského typu (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6–1,0) nebo asijského typu (HR = 0,61,
95% interval spolehlivosti: 0,4–1,0), u pacientů s adenokarcinomem (HR = 0,71, 95% interval
spolehlivosti: 0,6–0,9) nebo spinocelulárním karcinomem (HR = 0,67, 95% interval spolehlivosti:
0,5–0,9), ne však u pacientů s jinými histologickými nálezy (HR 1,04, 95% interval spolehlivosti: 0,1,5), pacientů ve stadiu choroby IV při stanovení diagnózy (HR = 0,92, 95% interval spolehlivosti:
0,7–1,2) nebo ve stadiu nižším než stadium IV (HR = 0,65, 95% interval spolehlivosti: 0,5–0,8). U
pacientů, kteří nikdy nekouřili, byla léčba erlotinibem mnohem přínosnější (přežití HR = 0,42, 95%
interval spolehlivosti: 0,28–0,64) v porovnání s kuřáky nebo s pacienty, kteří již kouřit přestali (HR =
0,87, 95% interval spolehlivosti: 0,71–1,05).

Ze 45 % pacientů se známou expresí EGFR byly hodnoty poměru rizik 0,68 (95% interval
spolehlivosti: 0,49–0,94) u pacientů s nádory s EGFR-pozitivitou a 0,93 (95% interval
spolehlivosti: 0,63–1,36) u pacientů s nádory s EGFR-negativitou (určeno imunohistochemicky
použitím soupravy pharmDx ke stanovení EGFR, přičemž vzorek byl považován za EGFR
negativní při označení méně než 10 % nádorových buněk). U zbývajících 55 % pacientů, u kterých
nebyla exprese EGFR známa, byla hodnota poměru rizik 0,77 (95% interval spolehlivosti: 0,0,98).

Medián doby bez známek progrese onemocnění (PFS) ve skupině léčené erlotinibem byl 9,7 týdne
(95% interval spolehlivosti: 8,4 až 12,4 týdne) ve srovnání s 8 týdny ve skupině, jíž bylo podáváno


placebo (95% interval spolehlivosti: 7,9 až 8,1 týdne).

Objektivní odpověď na léčbu podle kritérií RECIST byla ve skupině léčené erlotinibem 8,9 % (95%
interval spolehlivosti: 6,4 až 12,0).
Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně (léčebná odpověď 6,2 %), 401 pacientů bylo
hodnoceno zkoušejícími (léčebná odpověď 11,2 %).
Medián doby trvání odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot od 9,7 týdne do 57,6 týdne a vyšších.
Podíl pacientů, u nichž byla nastolena kompletní léčebná odpověď, částečná léčebná odpověď nebo
stabilizace choroby, byl ve skupině léčené erlotinibem 44,0 % resp. 27,5 % ve skupině s placebem (p
= 0,004).

Prospěšný vliv léčby erlotinibem na dobu přežití byl rovněž pozorován u pacientů, u nichž nebylo
dosaženo objektivní odpovědi nádoru (dle kritérií RECIST). Tuto skutečnost dokládá poměr rizik
úmrtí 0,82 (95% interval spolehlivosti: 0,68 až 0,99) dosažený u pacientů, kde nejlepší odpovědí byla
stabilní fáze choroby nebo progrese onemocnění.

Podávání erlotinibu vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu signifikantně prodloužené doby do zhoršení
kašle, dyspnoe a bolesti oproti placebu.

Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III (MO22162, CURRENTS) porovnávající dvě
dávky erlotinibu (300 mg a 150 mg) u stávajících kuřáků (střední doba kouření
38 balíčkoroků) s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC ve druhé linii léčby po
selhání chemoterapie nebyl prokázán žádný přínos dávky 300 mg erlotinibu z hlediska PFS ve
srovnání s doporučenou dávkou (7,00 resp. 6,86 týdne).

Sekundární cílové parametry účinnosti byly v souladu s primárním cílovým parametrem a u
pacientů léčených erlotinibem v dávce 300 mg a 150 mg denně (HR 1,03, 95% CI 0,80 až 1,32)
nebyl zjištěn žádný rozdíl z hlediska OS. Údaje o bezpečnosti byly srovnatelné mezi dávkami mg a 150 mg; avšak u pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo k číselnému zvýšení
výskytu vyrážky, intersticiálního plicního onemocnění a průjmu. Na základě údajů ze studie
CURRENTS nebyly prokázány žádné přínosy pro vyšší dávku erlotinibu 300 mg ve srovnání s
doporučenou dávkou 150 mg u aktivních kuřáků.

Pacienti v této studii nebyli vybíráni podle stavu mutací EGFR. Viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.2.

Karcinom pankreatu (ve studii PA.3 byl erlotinib podáván současně s gemcitabinem):
Účinnost a bezpečnost erlotinibu v kombinaci s gemcitabinem jako léčby první linie byla stanovena v
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů s lokálně
pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím nádorem pankreatu. Pacienti byli randomizováni
k podávání erlotinibu nebo placeba v kontinuálním režimu se souběžným intravenózním podáváním
gemcitabinu (1000 mg/m2, cyklus 1 – v den 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 osmitýdenního cyklu; cyklus 2 a
následující cykly – ve dnech 1, 8 a 15 čtyřtýdenního cyklu [schválené dávkování a harmonogram pro
karcinom pankreatu viz SmPC pro gemcitabin]). Erlotinib nebo placebo byly podávány perorálně
jednou denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo k nepřijatelným projevům toxicity.
Primárním cílovým parametrem studie byla celková doba přežití.

Pacienti dvou srovnávaných skupin, dostávající 100 mg erlotinibu a gemcitabin nebo placebo a
gemcitabin, vykazovali obdobné výchozí demografické vlastnosti a charakteristiku onemocnění, s
výjimkou mírně vyššího zastoupení žen ve skupině léčené erlotinibem a gemcitabinem oproti
skupině, jíž bylo podáváno placebo a gemcitabin:

Vstupní charakteristiky Erlotinib Placebo
Ženy 51 % 44 %


Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 0 31 % 32 %
Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 1 51 % 51 %
Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 2 17 % 17 %
Metastazující onemocnění 77 % 76 %

Přežití bylo hodnoceno u všech registrovaných nemocných („intent-to-treat“ analýza) na základě údajů
získaných během následného sledování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce (výsledky skupiny s
metastazujícím onemocněním a s lokálně pokročilým onemocněním jsou odvozeny z analýzy
podskupin).

Proměnná
Erlotinib
(měsíce)
Placebo
(měsíce)
Rozdíl
(měsíce)
Interval
spolehlivosti
rozdílu HR
Interval
spolehlivosti
HR P
Celková populace
Medián doby
celkového přežití 6,4 6,0 0,41 -0,54 – 1,64 0,82 0,69 – 0,98 0,Průměrná doba
celkového přežití 8,8 7,6 1,16 -0,05 – 2,Populace s metastazujícím onemocněním
Medián doby
celkového
přežití
5,9 5,1 0,87 -0,26 – 1,0,80 0,66 – 0,98 0,Průměrná doba
celkového přežití 8,1 6,7 1,43 0,17 – 2,Populace s lokálně pokročilým onemocněním
Medián doby
celkového přežití 8,5 8,2 0,36 -2,43 – 2,96 0,93 0,65 – 1,35 0,Průměrná doba
celkového přežití 10,7 10,5 0,19 -2,43 – 2,






Retrospektivní analýza ukazuje, že pacientům s příznivým klinickým stavem při vstupu do studie
(nízká intenzita bolesti, dobrá kvalita života a dobrá tělesná kondice) může být léčba erlotinibem
více prospěšná. Pro prospěšnost léčby je většinou určujícím faktorem nízké skóre intenzity bolesti.

Retrospektivní analýza ukazuje, že pacienti, kterým je podáván erlotinib a u kterých se objevila
vyrážka, měli delší dobu celkového přežití než nemocní bez projevů kožní vyrážky (medián
celkového přežití 7,2 měsíce versus 5 měsíců, poměr rizik úmrtí 0,61). U 90 % pacientů došlo k


výskytu vyrážky během prvých 44 dnů léčby erlotinibem, střední doba do výskytu vyrážky byla dní.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s erlotinibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci nemalobuněčný karcinom plic a
karcinom pankreatu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmě dosahovány přibližně po
hodinách od užití. Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků byl získán odhad absolutní
biologické dostupnosti 59 %. Po perorálním podání dávky může být expozice zvýšena požitím jídla.

Distribuce
Erlotinib má zdánlivý průměrný distribuční objem 232 l a je distribuován do lidských nádorových
tkání. Ve studii u 4 pacientů (3 pacienti s diagnózou nemalobuněčného karcinomu plic [NSCLC] a
jeden pacient s nádorem hrtanu), kterým bylo perorálně podáváno 150 mg erlotinibu jednou denně,
byla ve vzorcích nádorové tkáně chirurgicky vyjmuté 9. den léčby nalezena koncentrace erlotinibu v
průměru 1185 ng/g tkáně. Tento údaj odpovídá celkovému průměru 63 % (rozmezí 5–161 %)
maximální koncentrace v plazmě pozorované v ustáleném stavu. Primární aktivní metabolity se v
nádoru vyskytovaly v průměrných koncentracích 160 ng/g tkáně, což odpovídá celkovému průměru
113 % (rozmezí 88–130 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované v ustáleném stavu. Vazba
na plazmatické proteiny je přibližně 95 %. Erlotinib se váže na sérový albumin a alfa-1 kyselý
glykoprotein (AAG).

Biotransformace
Erlotinib je u člověka metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromů, zejména CYP3A4 a v
menší míře také CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve střevu, CYP1A1 v plicích a 1Bv nádorové tkáni se potenciálně podílí na metabolické clearance erlotinibu.

Byly identifikovány tři hlavní metabolické dráhy: 1) O-demetylace postranního řetězce nebo obou
řetězců následovaná oxidací na karboxylové kyseliny; 2) oxidace acetylenové části molekuly
následovaná hydrolýzou na aryl karboxylové kyseliny a 3) aromatická hydroxylace na fenylu a
acetylenové části molekuly. V neklinických stanoveních in vitro a na modelech nádorů in vivo bylo
prokázáno, že primární metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vznikající O-demetylací na
postranních řetězcích mají potenci srovnatelnou s erlotinibem. Jsou přítomné v plazmě v koncentraci
odpovídající < 10 % erlotinibu a mají podobnou farmakokinetiku jako erlotinib.

Eliminace
Erlotinib je vylučován ve formě metabolitů ve stolici (> 90 %), přičemž v ledvinách se z perorálně
podané dávky eliminuje pouze malé množství (přibližně 9 %). Méně než 2 % perorálně podané
dávky je vyloučeno ve formě původní látky. Farmakokinetické populační analýzy, které byly
prováděny u 591 pacientů léčených erlotinibem, ukázaly průměrnou zdánlivou clearance 4,47 l/hod
a medián poločasu eliminace 36,2 hodiny. Proto je možno očekávat dosažení stabilní plazmatické
koncentrace přibližně po 7 až 8 dnech.

Farmakokinetika ve vybraných populacích
Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zaznamenán žádný klinický statisticky
významný vztah mezi předpokládanou zdánlivou clearance a věkem, tělesnou hmotností, pohlavím a
etnickou příslušností pacienta. Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly: celková
koncentrace bilirubinu v séru pacienta, AAG a kouření v současné době. Zvýšené koncentrace
celkového bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s nižší rychlostí clearance erlotinibu.
Klinický význam těchto rozdílů není jasný. U kuřáků však byla vyšší clearance erlotinibu Tato


skutečnost byla potvrzena ve farmakokinetické studii srovnávající zdravé nekuřáky a zdravé kuřáky
cigaret, kterým byla perorálně podána jednorázová dávka 150 mg erlotinibu. Hodnota geometrického
průměru Cmax byla 1056 ng/ml u nekuřáků a 689 ng/ml u kuřáků, což je u kuřáků průměrně 65,2 %
hodnoty nalezené u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 44,3 až 95,9, p = 0,031). Geometrický
průměr AUC0-inf byl 18726 ng/h/ml u nekuřáků a 6718 ng•h/ml u kuřáků, tedy průměrně 35,9 %
hodnoty u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 23,7 až 54,3, p < 0,0001). Geometrický průměr C24h
byl 288 ng/ml u nekuřáků a 34,8 ng/ml u kuřáků, což je 12,1 %, hodnoty u nekuřáků (95% interval
spolehlivosti: 4,82 až 30,2, p = 0,0001). V pivotní studii fáze III u NSCL byla minimální plazmatická
koncentrace erlotinibu v ustáleném stavu, které bylo dosaženo u stávajících kuřáků, 0,65 μg/ml (n =
16), což bylo přibližně 2× méně než u bývalých kuřáků či nemocných, kteří nikdy nekouřili (1,μg/ml, n = 108). Tento účinek byl doprovázen 24% zvýšením zdánlivé plazmatické clearance
erlotinibu. Ve studii fáze I s eskalací dávky u nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem
(NSCLC), kteří byli stávajícími kuřáky, ukazovaly farmakokinetické analýzy v ustáleném stavu
proporcionální vzestup expozice erlotinibu, pokud byla dávka erlotinibu zvýšena ze 150 mg na
maximální tolerovanou dávku 300 mg. Minimální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu dosáhla
u kuřáků při dávce 300 mg hodnoty 1,22 μg/ml (n = 17). Viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1.

Na základě výsledků těchto farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům přestat s
kouřením v době léčby erlotinibem, jinak může dojít ke snížení plazmatických hladin přípravku.

Na základě populačních farmakokinetických analýz se zdá, že v přítomnosti opioidů se expozice
erlotinibu zvyšuje přibližně o 11 %.

Druhá studie populační farmakokinetiky byla provedena s využitím údajů o léčbě erlotinibem u pacientů s karcinomem pankreatu, kterým byl podáván erlotinib a gemcitabin. Tato analýza ukázala,
že proměnné ovlivňující clearance erlotinibu ve studii u pacientů s karcinomem pankreatu byly
velmi podobné proměnným v předchozí farmakokinetické analýze jednotlivého léčiva. Nebyly
identifikovány žádné nové účinky těchto proměnných. Současné podávání gemcitabinu nemělo na
plazmatickou clearance erlotinibu žádný vliv.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Starší pacienti
U starších pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Porucha funkce jater
Erlotinib je primárně zpracováván v játrech. U nemocných se solidními nádory a středně těžkou
poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7–9) dosáhly geometrický průměr AUC0-t erlotinibu 000 ng*h/ml a Cmax 805 ng/ml ve srovnání s 29 300 ng*h/ml a 1 090 ng/ml u nemocných s
přiměřenou funkcí jater, včetně nemocných s primárním jaterním nádorem nebo jaterními
metastázami. Ačkoli hodnota Cmax byla u nemocných se středně těžkou poruchou funkce jater
statisticky významně nižší, není tento rozdíl považován za klinicky významný. Nejsou k dispozici
údaje týkající se vlivu těžké jaterní dysfunkce na farmakokinetiku erlotinibu. Farmakokinetické
populační analýzy prokázaly spojitost mezi zvýšenou koncentrací celkového bilirubinu v séru a
nižší rychlostí clearance erlotinibu.

Porucha funkce ledvin
Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantně vylučovány ledvinami, do moči se vyloučí méně než % jednotlivé dávky. Ve farmakokinetických populačních analýzách nebyl pozorován žádný statisticky
významný vztah mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu, ale nejsou dostupné údaje pro
pacienty s clearance kreatininu menší než 15 ml/min.



5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky chronického podávání pozorované u nejméně jednoho živočišného druhu nebo alespoň v jedné
studii zahrnovaly: postižení rohovky (atrofie, ulcerace), kůže (degenerace a zánět folikulů, zčervenání
a alopecie), vaječníků (atrofie), jater (jaterní nekróza), ledvin (papilární nekróza a tubulární dilatace) a
gastrointestinálního traktu (prodloužená doba vyprázdnění žaludku a průjem). Parametry erytrocytů
byly sníženy a počet leukocytů, především neutrofilů, se zvýšil. V souvislosti s léčbou se projevilo
zvýšení ALT, AST a bilirubinu. Tyto nálezy byly zaznamenány při nižších než klinicky významných
expozicích.

Vzhledem k mechanismu účinku má erlotinib teratogenní potenciál. Údaje získané v reprodukčních
toxikologických studiích prováděných u potkanů a králíků při podávání dávek blížících se maximu
tolerovaných dávek a/nebo dávce toxické pro matku potvrdily jeho reprodukční (embryotoxicita u
potkanů, resorpce embrya a toxicita pro plod u králíků) a vývojovou (omezení růstu potomstva a
přežívání u potkanů) toxicitu, avšak bez teratogenních účinků a bez ovlivnění fertility. Tyto nálezy
byly zaznamenány při klinicky relevantních expozicích.

Erlotinib byl konvenčními testy ve studiích genotoxicity vyhodnocen jako negativní. Dvouleté studie
kancerogenity provedené s erlotinibem na potkanech a myších byly negativní až do expozicí vyšších,
než je léčebná expozice u člověka (expozice až 2krát, respektive 10krát vyšší dle Cmax a/nebo AUC).

U potkanů byla po UV iradiaci pozorována mírná fototoxická kožní reakce.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Hydrogenfosforečnan vápenatý
Sodná sůl karboxymethylškrobu, typ A
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát (E 470 b)

Potahová vrstva tablety
Hypromelosa (E 464)
Hyprolosa (E 463)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání



Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr.
Krabička obsahuje 30 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k.s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Erlotinib Zentiva 25 mg potahované tablety: 44/463/19-C
Erlotinib Zentiva 100 mg potahované tablety: 44/464/19-C
Erlotinib Zentiva 150 mg potahované tablety: 44/465/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 9.