Erlotinib vipharm

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Erlotinib a jiné substráty CYP
Erlotinib je silným inhibitorem CYP1A1, středně silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2C8 a současně
silným inhibitorem glukuronidace účinkem UGT1A in vitro.
Fyziologický dopad silné inhibice CYP1A1 je z důvodu velmi omezené exprese CYP1A1 v lidských tkáních
nejasný.

Pokud byl erlotinib podáván současně s ciprofloxacinem, středně silným inhibitorem CYP1A2, významně
vrostla expozice [AUC] erlotinibem o 39 %, nebyly však zjištěny významné změny Cmax. Podobně expozice
aktivním metabolitem (AUC) vzrostla asi o 60 % a Cmax o 48 %. Klinická významnost tohoto zvýšení nebyla
stanovena. Při kombinaci erlotinibu s ciprofloxacinem nebo silným inhibitorem CYP1A2 (např. fluvoxamin)
je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky erlotinibu, jeho dávka
může být snížena.

Předchozí nebo současné podávání erlotinibu nevedlo ke změnám clearance prototypických substrátů
CYP3A4 midazolamu a erythromycinu, ale vedlo ke snížení perorální biologické dostupnosti midazolamu až
o 24 %. V další klinické studii bylo prokázáno, že při současném podávání neovlivňuje erlotinib
farmakokinetiku paklitaxelu, který je substrátem CYP3A4/2C8. Významné interakce s clearance jiných
substrátů CYP3A4 nejsou proto pravděpodobné.

Inhibice glukuronidace může vyvolat interakce látek, které jsou substráty UGT1A1 a jsou odstraňovány
výhradně touto cestou. U pacientů s nízkou expresí UGT1A1 nebo s geneticky podmíněnými poruchami
glukuronidace (např. Gilbertova nemoc) může dojít ke zvýšení koncentrace bilirubinu v séru a musí být
léčeni se zvýšenou opatrností.

U člověka je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, zejména CYP3A4 a v menší míře
CYP1A2. Mimojaterní metabolizmus CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a CYP1B1 v nádorové tkáni
rovněž teoreticky přispívá k metabolické clearance erlotinibu. Teoreticky může dojít k interakcím s léčivými
látkami, které jsou metabolizovány pomocí těchto enzymů, eventuálně které jsou jejich inhibitory nebo
induktory.


Silné inhibitory aktivity CYP3A4 snižují metabolismus erlotinibu a zvyšují jeho koncentrace v plazmě. V
klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně s ketokonazolem (200 mg perorálně dvakrát denně po
dobu 5 dní), který je silným inhibitorem CYP3A4, vedly ke zvýšení expozice erlotinibu (86 % AUC a 69 %
Cmax). Proto je třeba postupovat se zvýšenou opatrností při kombinování erlotinibu a silných CYP3Ainhibitorů, např. azolových antifungálních látek (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), proteázových
inhibitorů, erythromycinu nebo klarithromycinu. V případě nutnosti je možné dávku erlotinibu snížit,
zejména pokud dochází k projevům toxicity.

Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšují metabolismus erlotinibu a signifikantně snižují koncentraci
erlotinibu v plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně se silným induktorem CYP3Arifampicinem (600 mg perorálně jedenkrát denně po dobu 7 dnů), bylo zjištěno 69% snížení mediánu AUC
erlotinibu. Po současném podání rifampicinu a jednorázové dávky 450 mg erlotinibu činila průměrná
expozice (AUC) erlotinibu 57,5 % hodnoty naměřené po jednorázovém podání 150 mg erlotinibu bez
současného podání rifampicinu. Je proto nutné se vyvarovat současného podávání erlotinibu a induktorů
CYP3A4. U pacientů, u kterých je nutná souběžná léčba erlotinibem a silnými induktory CYP3A4, jako je
například rifampicin, je nutno zvážit zvýšení dávky erlotinibu na 300 mg při současném pečlivém sledování
bezpečnosti (včetně sledování ledvinných a jaterních funkcí a elektrolytů v séru). V případě dobré tolerance
po dobu delší než 2 týdny může být zváženo zvýšení dávky na 450 mg při současném pečlivém sledování
bezpečnosti. Ke snížení expozice erlotinibu může rovněž dojít s jinými induktory, např. s fenytoinem,
karbamazepinem, s barbituráty nebo s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).
Při kombinování těchto léčivých látek s erlotinibem je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Má se zvážit
alternativní léčba bez použití silných induktorů aktivity CYP3A4.

Erlotinib a kumarinová antikoagulancia
U pacientů léčených erlotinibem byly hlášeny interakce s antikoagulancii odvozenými od kumarinu, včetně
warfarinu, vedoucí ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a krvácivým příhodám, které
v některých případech vedly k úmrtí. U pacientů užívajících od kumarinu odvozená antikoagulancia mají být
pravidelně kontrolovány protrombinový čas a INR, zda nedošlo k jakýmkoli změnám v jejich hodnotách.

Erlotinib a statiny
Kombinace erlotinibu se statiny může zvýšit možnost vzniku statinem indukované myopatie, včetně
rabdomyolýzy, která byla pozorována vzácně.

Erlotinib a kuřáci
Výsledky farmakokinetické interakční studie naznačují, že po podání erlotinibu dochází u kuřáků ve
srovnání s nekuřáky k signifikantnímu snížení AUCinf, 2,8x, Cmax 1,5x a plazmatické koncentrace erlotinibu
za 24 hodin 9násobně. Proto je třeba pacientům, kteří nadále kouří, doporučit přestat s kouřením co možná
nejdříve před zahájením léčby erlotinibem, jinak dojde k poklesu plazmatické koncentrace. Na základě údajů
ze studie CURRENTS nebyly prokázány žádné přínosy pro vyšší dávku erlotinibu 300 mg ve srovnání s
doporučenou dávkou 150 mg u aktivních kuřáků. Údaje vztahující se k bezpečnosti byly srovnatelné u dávek
300 mg i 150 mg; avšak u pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo ke zvýšení výskytu vyrážky,
intersticiálního plicního onemocnění a průjmu. (viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2).

Erlotinib a inhibitory P-glykoproteinu
Erlotinib je substrátem pro P-glykoprotein, transportní protein přenášející léčivé látky. Současné podání
inhibitorů P-glykoproteinu, např. cyklosporinu nebo verapamilu, může vést k pozměněné distribuci a/nebo
eliminaci erlotinibu. Význam této interakce např.pro toxicitu k CNS nebyl dosud stanoven. V těchto
situacích je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Erlotinib a léčivé přípravky ovlivňující pH
Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které ovlivňují
pH v horní části trávicího traktu tedy mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu, a tím jeho biologickou
dostupnost. Současné podání erlotinibu s inhibitorem protonové pumpy omeprazolem vedlo ke snížení
expozice [AUC] erlotinibu o 46 % a maximální koncentrace [Cmax] o 61 %. Nedošlo ke změně Tmax nebo
poločasu. Souběžné podávání erlotinibu s 300 mg ranitidinu, antagonisty H2-receptoru, snížilo expozici
erlotinibu [AUC] o 33 % a maximální koncentraci [Cmax] o 54 %. Toto snížení expozice při současném

podávání s takovými látkami pravděpodobně nelze kompenzovat zvýšením dávky erlotinibu. Pokud však byl
erlotinib podáván střídavě 2 hodiny před nebo 10 hodin po ranitidinu v dávce 150 mg 2x denně, klesly
expozice erlotinibu [AUC] jen o 15 % a maximální koncentrace [Cmax] jen o 17 %. Účinek antacid na
absorpci erlotinibu není znám, může však dojít ke zhoršení absorpce a tím ke snížení plazmatických hladin.
V souhrnu, kombinace erlotinibu s inhibitory protonové pumpy by se neměla používat. Pokud je použití
antacid během léčby erlotinibem považováno za nezbytné, antacida se mají podávat nejméně 4 hodiny před
nebo 2 hodiny po podání denní dávky erlotinibu. Pokud je uvažováno použití ranitidinu, má být podáván
střídavě, tedy erlotinib je nutno podat nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin po podání ranitidinu.

Erlotinib a gemcitabin
Ve studii fáze Ib nebyl pozorován žádný signifikantní vliv gemcitabinu na farmakokinetiku erlotinibu
ani signifikantní vliv erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabinu.

Erlotinib a karboplatina/paklitaxel
Erlotinib zvyšuje koncentraci platiny. V klinické studii vedlo současné podávání erlotinibu, karboplatiny a
paklitaxelu ke zvýšení celkové AUC0-48 platiny o 10,6 %. Ačkoli je rozdíl statisticky významný, jeho velikost
není považována za klinicky významnou. V klinické praxi se však mohou vyskytovat další faktory, které by
mohly vést ke zvýšené expozici karboplatině, jako je například porucha funkce ledvin. Nebyly pozorovány
významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na farmakokinetiku erlotinibu.

Erlotinib a kapecitabin
Kapecitabin může zvýšit koncentraci erlotinibu. Pokud byl erlotinib podáván současně s kapecitabinem,
došlo ke statisticky významnému zvýšení AUC erlotinibu a hraničnímu zvýšení Cmax při porovnání s
hodnotami zjištěnými v jiné studii při podávání samotného erlotinibu. Nebyly zaznamenány významné
účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabinu.

Erlotinib a proteazomové inhibitory
Na základě mechanismu účinku proteazomových inhibitorů, včetně bortezomibu, lze očekávat vliv na účinek
EGFR inhibitorů, zahrnujících také erlotinib. Tento vliv je doložen na základě omezených klinických údajů a
preklinických studií, které prokazují EGFR degradaci prostřednictvím proteazomu.