Cabazitaxel g.l. pharma

Analýza populační farmakokinetiky byla provedena u 170 pacientů včetně pacientů s
pokročilými solidními nádory (n = 69), metastazujícími nádory prsu (n = 34) a metastazujícími
karcinomy prostaty (n = 67). Těmto nemocným byl podáván kabazitaxel v dávkách 10 až mg/m2 jednou týdně nebo jednou za 3 týdny.

Absorpce
Po jednohodinové intravenózní aplikaci kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pacientům s
metastazujícím karcinomem prostaty (n = 67) byla Cmax 226 ng/ml (variační koeficient (CV):
107 %) a tato hodnota byla dosažena na konci 1hodinové infuze (Tmax). Průměrná hodnota
AUC byla 991 ng.h/ml (CV: 34 %).
Při podávání dávky 10 až 30 mg/m2 nebyly u pacientů se solidními nádory (n = 126)
pozorovány žádné významné odchylky v proporcionalitě k dávce.

Distribuce
Distribuční objem (Vss) v rovnovážném stavu byl 4870 l (2640 l/m2 u pacienta s mediánem BSA
1,84 m2).
In vitro byla vazba kabazitaxelu na proteiny v lidském séru 89–92 % a nebyla saturovatelná
až do 50 000 ng/ml, což pokrývá maximální koncentrace pozorované v klinických studiích.
Kabazitaxel se v lidském séru váže především na albumin (82 %) a lipoproteiny (87,9 % na
HDL, 69,8 % na LDL a 55,8 % na VLDL). Poměry koncentrací krev/plazma v lidské krvi se
in vitro pohybovaly od 0,90 do 0,99, což značí, že kabazitaxel byl rovnoměrně distribuován
mezi krev a plazmu.

Biotransformace
Kabazitaxel je extenzivně metabolizován v játrech (> 95 %) a to hlavně isoenzymem CYP3A (80 až
90 %). Hlavní složkou, která cirkuluje v lidské plazmě, je kabazitaxel. Kromě toho bylo v plazmě
zjištěno sedm metabolitů (včetně 3 aktivních metabolitů vznikajících O-demetylací) s jedním
převažujícím metabolitem, který tvoří 5 % výchozí expozice. U člověka je močí a stolicí
vylučováno kolem 20 metabolitů kabazitaxelu.
Na základě studií in vitro by se potenciální riziko inhibice kabazitaxelem v klinicky významných
koncentracích mohlo týkat léčivých přípravků, které jsou hlavními substráty CYP3A4.
V klinické studii bylo prokázáno, že kabazitaxel (25 mg/m2 podávaný jednorázově v 1hodinové
infuzi) neměnil plazmatické hladiny midazolamu, který je substrátem CYP3A. Při současném
podávání substrátů CYP3A a kabazitaxelu v terapeutických dávkách se proto neočekává žádný
klinický dopad na pacienta.
U léčivých přípravků, které jsou substráty jiných CYP enzymů (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19,
2E1 a 2D6), není žádné potenciální riziko inhibice, stejně jako není žádné potenciální riziko
indukce kabazitaxelem u léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A, CYP2C9 a
CYP3A. In vitro kabazitaxel nezpůsoboval inhibici hlavní biotransformační dráhy warfarinu
na 7-hydroxywarfarin, která probíhá přes CYP2C9. Proto se in vivo neočekává žádná
farmakokinetická interakce kabazitaxelu s warfarinem.
In vitro kabazitaxel nevykazoval inhibici proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP,
18
multidrug resistant proteins): MRP1 a MRP2 ani transportéru organických kationtů 1 (OCT1,
Organic Cation Transporter 1). Klinicky bylo pozorováno, že kabazitaxel inhibuje transport
P-glykoproteinu (PgP) (digoxin, vinblastin), BCRP (breast–cancer-resistant-protein)
(methotrexát) a OATP1B3 (organic anion transporting polypeptide) (CCK8) v koncentracích
nejméně 15násobných, zatímco transport OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) je inhibován
v koncentracích pouze 5násobných. Proto není in vivo v dávce 25 mg/m2 riziko interakcí se
substráty MRP, OCT1, PgP, BCRP a OATP1B3 pravděpodobné. Riziko interakce s
OATP1B1 transportérem existuje zejména během trvání infuze (1 hodina) a až 20 minut po
ukončení infuze (viz bod 4.5).

Eliminace
Po 1hodinové intravenózní infuzi [14C]-kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 bylo zhruba 80 %
podané dávky vyloučeno během 2 týdnů. Kabazitaxel je vylučován převážně stolicí ve formě
několika metabolitů (76 % podané dávky), zatímco podíl ledvin na vylučování kabazitaxelu a
metabolitů je menší než 4 % dávky (2,3 % léčivého přípravku se vyloučí močí v nezměněné
formě).

Kabazitaxel měl vysokou plazmatickou clearance 48,5 l/hod (26,4 l/h/m2, medián BSA
1,84 m2) a dlouhý terminální poločas 95 hodin.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Farmakokinetické populační analýzy zahrnovaly 70 pacientů ve věku 65 a starších (pacientů ve věku 65 až 75 let a 13 pacientů nad 75 let), přičemž nebyl zjištěn žádný vliv věku
na farmakokinetiku kabazitaxelu.

Pediatričtí pacienti
Bezpečnost a účinnost kabazitaxelu u dětí a dospívajících do 18 let dosud nebyla stanovena.

Porucha funkce jater
Kabazitaxel je eliminován především metabolickou cestou v játrech.
Studie se 43 onkologickými pacienty s poruchou funkce jater prokázala, že lehká porucha
(celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x ULN nebo AST > 1,5 x ULN) nebo středně těžká porucha
funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 a ≤ 3,0 x ULN) nemají vliv na farmakokinetiku
kabazitaxelu. Maximální tolerovaná dávka (MTD) kabazitaxelu je 20 mg/m2 u lehké poruchy
funkce jater a 15 mg/m2 u středně těžké poruchy funkce jater.
U 3 pacientů s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN) bylo pozorováno
snížení clearance o 39 % v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce jater, což naznačuje
určitý vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku kabazitaxelu. MTD kabazitaxelu u
pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla stanovena.
Na základě údajů o bezpečnosti a snášenlivosti má být u pacientů s lehkou poruchou funkce
jater dávka snížena (viz body 4.2, 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je
kabazitaxel kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
Ledvinami je kabazitaxel vylučován minimálně (2,3 % dávky). Farmakokinetická populační
analýza, která byla provedena ve skupině 170 pacientů a zahrnovala 14 pacientů se středně
těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu v rozsahu 30 až 50 ml/min) a 59 pacientů
s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu v rozsahu 50 až 80 ml/min), prokázala,
že lehká až středně těžká porucha funkce ledvin nemá na farmakokinetiku kabazitaxelu
významný účinek. Toto bylo potvrzeno speciální srovnávací farmakokinetickou studií pacientů
se solidními nádory s normální funkcí ledvin (8 pacientů), se středně těžkou poruchou funkce
ledvin (8 pacientů) a s těžkou poruchou funkce ledvin (9 pacientů), kteří byli léčeni několika
cykly kabazitaxelu v jednorázové intravenózní infuzi až do 25 mg/m2.

19