Bosentan abdi

Bosentan je induktorem izoenzymů cytochromu P450 (CYP) CYP2C9 a CYP3A4. In vitro údaje
naznačují také indukci CYP2C19. Při současném podávání přípravku Bosentan Abdi proto dojde ke
snížení plazmatických koncentrací látek metabolizovaných těmito izoenzymy. Je třeba vzít v úvahu
možnost změny účinnosti léčivých přípravků metabolizovaných těmito izoenzymy. Po zahájení
současné léčby přípravkem Bosentan Abdi, změně dávky nebo jejím vysazení může být u těchto
přípravků nutná úprava dávkování.

Bosentan je metabolizován izoenzymy CYP2C9 a CYP3A4. Inhibice těchto izoenzymů může zvýšit
koncentraci bosentanu v plazmě (viz ketokonazol). Vliv inhibitorů CYP2C9 na koncentraci bosentanu
nebyl studován. Tuto kombinaci je třeba používat s opatrností.

Flukonazol a další inhibitory CYP2C9 a CYP3A4: Současné podávání s flukonazolem, který inhibuje
hlavně CYP2C9, ale do určité míry také CYP3A4, by mohlo vést k velkému zvýšení koncentrací
bosentanu v plazmě. Tato kombinace není doporučena. Ze stejného důvodu není doporučeno současné
podávání jak silného inhibitoru CYP3A4 (například ketokonazolu, itrakonazolu nebo ritonaviru), tak
inhibitoru CYP2C9 (například vorikonazolu) s přípravkem Bosentan Abdi.

Cyklosporin A: Současné podávání přípravku Bosentan Abdi a cyklosporinu A (inhibitoru
kalcineurinu) je kontraindikováno (viz bod 4.3). Při jejich současném podávání byly počáteční
minimální koncentrace bosentanu přibližně 30krát vyšší než koncentrace naměřené po podávání
bosentanu samotného. V rovnovážném stavu byly koncentrace bosentanu v plazmě třikrát až čtyřikrát
vyšší než u bosentanu samotného. Mechanismus této interakce spočívá s nejvyšší pravděpodobností
v cyklosporinem navozené inhibici vychytávání bosentanu do hepatocytů, zprostředkovaného
transportními proteiny. Koncentrace cyklosporinu A (substrátu CYP3A4) v krvi se snížily přibližně o
50 %. To je pravděpodobně způsobeno indukcí CYP3A4 navozenou bosentanem.

Strana
Takrolimus, sirolimus: Současné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku Bosentan Abdi nebylo
u člověka studováno, nicméně současné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku Bosentan Abdi
může vést ke zvýšeným koncentracím bosentanu v plazmě analogicky jako u současného podávání
s cyklosporinem A. Současné užívání přípravku Bosentan Abdi může snížit koncentrace takrolimu a
sirolimu v plazmě. Proto nelze současné užívání přípravku Bosentan Abdi a takrolimu nebo sirolimu
doporučit. U pacientů, kteří tuto kombinaci potřebují, mají být pečlivě monitorovány nežádoucí
účinky spojené s přípravkem Bosentan Abdi a koncentrace takrolimu a sirolimu v krvi.

Glibenklamid: Současné podávání 125 mg bosentanu dvakrát denně po dobu 5 dnů snížilo koncentrace
glibenklamidu (substrátu CYP3A4) v plazmě o 40 % s potenciálním významným snížením
hypoglykemického účinku. Snížily se také koncentrace bosentanu v plazmě o 29 %. U pacientů
dostávajících současnou terapii byl také pozorován zvýšený výskyt vzestupu hladin aminotransferáz.
Jak glibenklamid, tak bosentan inhibují exportní pumpu žlučových solí, což by mohlo vysvětlit
zvýšenou hladinu aminotransferáz. V tomto kontextu se tato kombinace nemá používat. U jiných
derivátů sulfonylmočoviny nejsou dostupné žádné údaje o lékových interakcích.

Rifampicin: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně 9 zdravým subjektům po dobu 7 dnů
spolu s rifampicinem, silným induktorem CYP2C9 a CYP3A4, vedlo ke snížení koncentrací bosentanu
v plazmě o 58 % a v jednotlivých případech toto snížení mohlo dosahovat téměř 90 %. V důsledku
toho lze při současném podávání s rifampicinem očekávat významně snížený účinek bosentanu.
Současné podávání rifampicinu s přípravkem Bosentan Abdi se nedoporučuje. U dalších induktorů
CYP3A4, např. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu a třezalky tečkované, údaje chybí, očekává se
ale, že jejich současné podávání povede ke snížené systémové expozici bosentanu. Nelze vyloučit
klinicky významné snížení účinnosti.

Lopinavir + ritonavir (a další ritonavirem potencované inhibitory proteáz): Současné podávání
bosentanu 125 mg dvakrát denně a lopinaviru 400 mg + ritonaviru 100 mg dvakrát denně po dobu
9,5 dne u zdravých dobrovolníků vedlo k navýšení počátečních minimálních koncentrací bosentanu v
plazmě na přibližně 48násobek koncentrací naměřených po podávání samotného bosentanu. V 9. den
byly koncentrace bosentanu v plazmě přibližně 5krát vyšší než koncentrace při podávání samotného
bosentanu. Nejpravděpodobnějšími příčinami této interakce je ritonavirem navozená inhibice
vychytávání do hepatocytů zprostředkovaného transportními proteiny a inhibice CYP3A4, které obě
vedou ke snížení clearance bosentanu. Při současném podávání s lopinavirem + ritonavirem nebo
jinými ritonavirem potencovanými inhibitory proteáz má být u pacientů monitorována jejich
snášenlivost přípravku Bosentan Abdi.

Po současném podávání bosentanu po dobu 9,5 dne se plazmatické expozice lopinaviru a ritonaviru
snížily klinicky nevýznamnou měrou (přibližně o 14 %, respektive 17 %). Plné indukce bosentanem
však nemuselo být dosaženo a další poklesy hladin inhibitorů proteáz nelze vyloučit. Je doporučeno
pečlivé monitorování terapie HIV. Podobné účinky lze očekávat u dalších ritonavirem potencovaných
inhibitorů proteáz (viz bod 4.4).

Další antiretrovirové přípravky: Kvůli nedostatku údajů nelze k dalším dostupným antiretrovirovým
přípravkům poskytnout žádná specifická doporučení. Je třeba zdůraznit, že kvůli značné hepatotoxicitě
nevirapinu, která by se mohla kumulovat s hepatotoxicitou bosentanu, není tato kombinace
doporučena.

Hormonální kontraceptiva: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů
s jednou dávkou perorálního antikoncepčního přípravku obsahujícího norethisteron 1 mg +
ethinylestradiol 35 μg snížilo AUC (plochu pod křivkou koncentrace) u norethisteronu o 14 % a
u ethinylestradiolu o 31 %. Snížení expozice však u jednotlivých subjektů činilo až 56 %, respektive
66 %. Proto není samotná hormonální antikoncepce, bez ohledu na cestu podání (tedy perorální,
injekční, transdermální nebo implantabilní formou), pokládána za spolehlivou antikoncepční metodu
(viz body 4.4 a 4.6).

Strana
Warfarin: Současné podávání bosentanu 500 mg dvakrát denně po dobu 6 dní snížilo plazmatickou
koncentraci S-warfarinu (substrátu CYP2C9) o 29 % a také R-warfarinu (substrátu CYP3A4) o 38 %.
Klinické zkušenosti se současným podáváním bosentanu s warfarinem u pacientů s plicní arteriální
hypertenzí neukázaly klinicky relevantní změny mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo
dávky warfarinu (na začátku versus na konci klinických studií).
Četnost změn dávkování warfarinu v průběhu studií v důsledku změn INR nebo v důsledku
nežádoucích účinků však byla u pacientů léčených bosentanem i u pacientů, kterým bylo podáváno
placebo, podobná. Při nasazení bosentanu není nutná úprava dávkování warfarinu ani podobných
perorálních antikoagulancií, je však doporučeno intenzivnější monitorování INR, zejména během
období zahájení užívání bosentanu a zvyšování jeho dávky.

Simvastatin: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů snížilo plazmatickou
koncentraci simvastatinu (substrátu CYP3A4) o 34 % a jeho β-hydroxykyseliny jako aktivního
metabolitu o 46 %. Koncentrace bosentanu v plazmě nebyly současným užíváním simvastatinu
ovlivněny. Je třeba zvážit monitorování hladin cholesterolu a následnou úpravu dávkování.

Ketokonazol: Současné podávání bosentanu 62,5 mg dvakrát denně po dobu 6 dnů spolu
s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, zvýšilo koncentrace bosentanu v plazmě přibližně
dvojnásobně. Úprava dávkování přípravku Bosentan Abdi není pokládána za nutnou. Třebaže to
nebylo prokázáno ve studiích in vivo, podobná zvýšení koncentrací bosentanu v plazmě se očekávají i
u dalších silných inhibitorů CYP3A4 (například itrakonazolu nebo ritonaviru). Při kombinaci
s inhibitorem CYP3A4 však u pacientů, kteří jsou pomalí metabolizátoři CYP2C9, hrozí riziko většího
zvýšení koncentrací bosentanu v plazmě; to by mohlo vést k potenciálním škodlivým nežádoucím
účinkům.


Epoprostenol: Omezené údaje získané ze studie (AC-052-356 [BREATHE-3]), v níž 10 pediatrických
pacientů dostávalo kombinaci bosentanu a epoprostenolu, ukazují, že po podání jak jediné dávky, tak
více dávek byly hodnoty Cmax a AUC bosentanu u pacientů s kontinuální infuzí epoprostenolu i bez ní
podobné (viz bod 5.1).

Sildenafil: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně (v rovnovážném stavu) spolu se
sildenafilem 80 mg třikrát denně (v rovnovážném stavu) po dobu 6 dnů u zdravých dobrovolníků
vedlo k poklesu hodnoty AUC u sildenafilu o 63 % a ke zvýšení hodnoty AUC u bosentanu o 50 %.
V případě současného podávání je doporučena opatrnost.

Tadalafil: Bosentan (125 mg dvakrát denně) snížil systémovou expozici tadalafilu (40 mg jednou
denně) o 42 % a Cmax o 27 % po několika současně podaných dávkách. Tadalafil neměl vliv na
expozici (AUC a Cmax) bosentanu ani jeho metabolitů.

Digoxin: Současné podávání bosentanu 500 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů spolu s digoxinem
snížilo u digoxinu hodnotu AUC o 12 %, hodnotu Cmax o 9 % a hodnotu Cmin o 23 %. Mechanismem
této interakce může být indukce P-glykoproteinu. Tato interakce pravděpodobně není klinický
významná.


Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.