Bosentan abdi

Dvouletá studie kancerogenity u myší prokázala zvýšenou kombinovanou incidenci hepatocelulárních
adenomů a karcinomů u samců, nikoliv však u samic, při plazmatických koncentracích přibližně
dvakrát až čtyřikrát vyšších, než jsou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutických dávkách
u lidí. U potkanů vyvolalo perorální podávání bosentanu po dobu 2 let malé, ale významné zvýšení
kombinované incidence adenomů a karcinomů folikulárních buněk štítné žlázy u samců, nikoliv však
u samic, při plazmatických koncentracích přibližně devětkrát až čtrnáctkrát vyšších, než jsou
plazmatické koncentrace dosahované při terapeutické dávce u lidí. Testy genotoxicity byly
u bosentanu negativní. U potkanů byla prokázána mírná nerovnováha hormonů štítné žlázy, vyvolaná
bosentanem. Neprokázalo se nicméně, že by bosentan ovlivňoval funkce štítné žlázy (tyroxin, TSH)
u lidí.

Vliv bosentanu na mitochondriální funkce není znám.

Bylo prokázáno, že bosentan je teratogenní u potkanů při plazmatických hladinách vyšších než
1,5násobek plazmatických koncentrací dosahovaných při terapeutické dávce u lidí. Teratogenní
účinky, zahrnující malformace hlavy, obličeje a velkých cév, byly závislé na dávce. Podobné typy
malformací pozorované u jiných antagonistů receptoru ET a u myší s vypnutým genem pro ET
naznačují, že jde o účinek vlastní této třídě látek. U žen ve fertilním věku musí být přijata příslušná
preventivní opatření (viz body 4.3, 4.4 a 4.6).
Strana

S chronickým podáváním antagonistů endotelinového receptoru hlodavcům je spojován rozvoj
testikulární tubulární atrofie a zhoršení fertility.

Ve studiích fertility u samců a samic potkanů nebyl pozorován vliv na počet, motilitu nebo
životaschopnost spermií ani na schopnost páření nebo na plodnost při plazmatických koncentracích
21krát, respektive 43krát vyšších, než jsou očekávané terapeutické hladiny u lidí, nebyl pozorován ani
žádný nežádoucí vliv na vývoj preimplantovaného embrya nebo na implantaci.

Lehce zvýšená incidence testikulární tubulární atrofie byla pozorována u potkanů, kterým byl podáván
bosentan perorálně v dávkách 125 mg/kg/den (asi čtyřnásobek maximální doporučené dávky u lidí
[maximum recommended human dose - MRHD] a nejnižší testovaná dávka) po dobu dvou let,
nicméně nikoli u dávek až 1500 mg/kg/den (asi 50násobek MRHD) po dobu 6 měsíců. Ve studii
toxicity na juvenilních potkanech, kde potkani dostávali bosentan od 4. dne po vrhu až do dospělosti,
byly po odstavení pozorovány snížené absolutní hmotnosti varlat a nadvarlat a snížené počty spermií
v nadvarlatech. Hladina, při které se nepozorují žádné nežádoucí účinky (NOAEL) byla 21násobkem
(21 dní po vrhu) a 2,3násobkem (69 dní po vrhu) lidské terapeutické expozice.

Nicméně 21 dní po vrhu nebyly po 7násobku (samci) a 19násobku (samice) lidské terapeutické
expozice zjištěny žádné účinky na celkový vývoj, růst, smyslové a kognitivní funkce, reprodukční
schopnosti. V dospělosti (69 dní po vrhu) nebyly žádné účinky bosentanu zjištěny při 1,3násobku
(samci) a 2,6násobku (samice) terapeutické expozice u dětí s PAH.