Bortega

Léčba musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických pacientů,
nicméně Bortega může být podávána zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s používáním
chemoterapeutických látek. Rekonstituci přípravku Bortega musí provádět zdravotnický pracovník
(viz bod 6.6).

Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu
předchozí terapii)

Monoterapie
Bortega se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce je 1,3 mg/m2 tělesného
povrchu, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto
3týdenní období je považováno za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby pacienti po potvrzení kompletní
odpovědi podstoupili 2 léčebné cykly s přípravkem Bortega. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří
odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných

cyklů s přípravkem Bortega. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortega musí činit
nejméně 72 hodin.

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba přípravkem Bortega musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také
bod 4.4). Jakmile projevy toxicity ustoupí, může být léčba přípravkem Bortega znovu zahájena dávkou
sníženou o 25 % (1,3 mg/m2 snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita
neodezněla, nebo pokud se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o vysazení léčby přípravkem
Bortega, pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo
periferní neuropatie, mají být léčeni, jak uvádí Tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující
závažnou neuropatií mohou být léčeni přípravkem Bortega pouze po pečlivém zhodnocení poměru
rizika/přínosu.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování u neuropatie související s bortezomibem
Závažnost neuropatie Úprava dávkování
Stupeň 1 (asymptomatická; ztráta hlubokých
šlachových reflexů nebo parestezie) bez
bolesti nebo ztráty funkce
Žádná
Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 (středně
závažné příznaky; omezení instrumentálních
aktivit denního života (Activities of Daily
Living, ADL)**)
Snížit dávku přípravku Bortega na 1,0 mg/mnebo
změnit dávkovací režim přípravku Bortega
na 1,3 mg/m2 jednou týdně
Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné
příznaky, omezení sebeobslužných ADL***)
Přerušit léčbu přípravkem Bortega, dokud
projevy toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity
obnovit léčbu přípravkem Bortega a snížit
dávku na 0,7 mg/m2 jednou týdně.
Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná
okamžitá intervence) a/nebo závažná
autonomní neuropatie
Vysadit léčbu přípravkem Bortega
* Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na zkušenosti po uvedení
přípravku na trh.
Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0;
** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu,
zacházení s penězi apod.;
*** Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání
léků, nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
Bortega se podává formou nitrožilní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného
povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto
3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami
přípravku Bortega musí činit nejméně 72 hodin.
Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² 4. den léčebného cyklu přípravku
Bortega ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci přípravku Bortega. Této
kombinované léčby se může podat až 8 cyklů, pokud pacient neprogredoval a toleruje léčbu. Pacienti,
kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 2 cykly po prvním
zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se
hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat v léčbě po tak dlouhou dobu,
dokud tolerují léčbu a nadále na ni odpovídají.
Podrobnější informace týkající se pegylovaného liposomálního doxorubicinu jsou uvedené v
příslušném souhrnu údajů o přípravku.


Kombinace s dexamethasonem
Bortega se podává formou nitrožilní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného
povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto
3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami
přípravku Bortega musí činit nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu
přípravku Bortega.
Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této
kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po další 4 cykly.
Podrobnější informace týkající se dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o
přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování přípravku Bortega při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě
dávkování, které jsou uvedené v případě monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná
transplantace hematopoetických kmenových buněk

Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
Bortega se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v kombinaci s perorálním melfalanem a
perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v Tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se považuje
6týdenní období. V cyklech 1–4 se Bortega podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32.
V cyklech 5–9 se Bortega podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími
dávkami přípravku Bortega musí činit nejméně 72 hodin.
Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu
přípravku Bortega.
Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro přípravek Bortega v kombinaci s melfalanem a prednisonem u
pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem

Bortega dvakrát týdně (cykly 1-4)
Týden 1 2 3 4 5 B (1,3 mg/m2) Den
- - Den
Den
Den
klidové
období

De
n
Den
Den
Den
klidové
období

M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2)
Den
Den
Den
Den
-- -- klidové
období

-- -- -- -- klidové
období

Bortega jednou týdně (cykly 5-9)
Týden 1 2 3 4 5 B (1,3 mg/m2) Den -- -- --
Den 8 klidové
období

Den
Den
klidové
období

M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2)
Den
Den
Den
Den
- klidové
období
-- klidové
období


B = Bortega; M = melfalan; P = prednison

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem
a prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:
• Počet krevních destiček má být ≥ 70x 109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥ 1,0x 109/l
• Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu

Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů přípravku Bortega v kombinaci s
melfalanem a prednisonem
Toxicita Úprava nebo odložení dávkování
Hematologická toxicita během cyklu:
• V případě výskytu prolongované
neutropenie stupně 4, trombocytopenie nebo
trombocytopenie s krvácením v předešlém cyklu
Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím cyklu.
• V případě počtu krevních destiček
≤ 30 x 109/l nebo ANC ≤ 0,75 x 109/l v den
podání přípravku Bortega (kromě dne 1)
Léčbu přípravkem Bortega vynechat.
• V případě vynechání více dávek přípravku
Bortega v jednom cyklu (≥ 3 dávky při
podávání dvakrát týdně nebo ≥ 2 dávky při
podávání jednou týdně)
Dávku přípravku Bortega je nutno snížit o 1 dávkovou
úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na
0,7 mg/m2)
Stupeň nehematologických toxicit ≥ 3 Léčba přípravkem Bortega se má přerušit do ustoupení
příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu stavu. Poté
je možno znovu zahájit podání přípravku Bortega s dávkou
o jednu úroveň nižší (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo
z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo
periferní neuropatii spojené s přípravkem Bortega
pozastavte a/nebo upravte dávku přípravku Bortega, jak je
uvedeno v Tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o
přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk (indukční terapie)

Kombinovaná léčba s dexamethasonem
Bortega se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného
povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů ve dnech 1, 4, 8 a 11 během 21denního léčebného cyklu.
Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami
přípravku Bortega musí činit nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu
přípravku Bortega.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
Bortega se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného
povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů ve dnech 1, 4, 8 a 11 během 28denního léčebného cyklu.
Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami
přípravku Bortega musí činit nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu
přípravku Bortega.

Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1–14 a je-li dobře snášen, dávka se
poté zvýší na 100 mg denně ve dnech 15–28, a může se poté dále zvyšovat na 200 mg denně od 2.
cyklu (viz tabulka 4).
Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí
dostali další 2 cykly.

Tabulka 4: Dávkování přípravku Bortega v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s
mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk
B + Dx Cykly 1 až Týden 1 2 B (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové období
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 -
B + Dx + T Cyklus Týden 1 2 3 B (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové období Klidové období
T 50 mg Denně Denně - -
T 100 mga - - Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
Cyklus 2 až 4b
B (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové období Klidové období
T 200 mga Denně Denně Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
B=Bortega; Dx=dexamethason; T=thalidomid
a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na
200 mg od cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.
b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci
Při úpravě dávkování přípravku Bortega je třeba se řídit pokyny pro úpravu dávek v monoterapii.
Je-li přípravek Bortega podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity
nutno zvážit snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnu údajů o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (MCL)

Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP)
Bortega se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného
povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů ve dnech 1, 4, 8 a 11, poté od 12. do 21. dne následuje
10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se 6 cyklů
léčby přípravkem Bortega, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat další dva
cykly léčby přípravkem Bortega. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortega musí
uplynout nejméně 72 hodin.
1. den každého 3týdenního léčebného cyklu přípravkem Bortega se ve formě intravenózních infuzí
podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce
750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby
přípravkem Bortega.

Úprava dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Před zahájením nového cyklu léčby:

• počty krevních destiček mají být ≥ 100000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) mají být ≥
1500 buněk/μl
• u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny mají být počty krevních destiček ≥
75000 buněk/μl
• hemoglobin ≥ 8 g/dl
• nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty

Léčbu přípravkem Bortega je nutno vysadit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 a
vyššího související s přípravkem Bortega (s výjimkou neuropatie) nebo jakékoli hematologické
toxicity stupně 3 a vyššího (viz také bod 4.4). Doporučené úpravy dávkování jsou v Tabulce 5 níže.
Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující
kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v
případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je třeba k léčbě
trombocytopenie zvážit transfuzi krevních destiček.

Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Toxicita Úprava nebo odklad dávkování
Hematologická toxicita
• neuropenie stupně 3 nebo vyššího
s horečkou, neuropenie stupně 4 trvající
déle než 7 dní, počty krevních destiček <
10000 buněk/μl
Léčbu přípravkem Bortega je nutno vysadit na dobu až týdnů, dokud pacient nebude mít ANC ≥ 750 buněk/μl a
počty krevních destiček ≥ 25000 buněk/μl.
• pokud po pozastavení podávání přípravku Bortega
toxicita neodezní, jak je definováno výše, musí se léčba
přípravkem Bortega ukončit
• pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC ≥ buněk/μl a počty krevních destiček ≥ 25000 buněk/μl, lze
přípravek Bortega znovu nasadit v dávce snížené o jednu
dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, nebo z mg/m2 na 0.7 mg/m2)
• jsou-li v den podávání přípravku Bortega
(kromě 1. dne každého cyklu) počty
krevních destiček < 25000 buněk/μl nebo
ANC < 750 buněk/μl
Léčbu přípravkem Bortega je nutno vysadit
Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího,
o nichž se má za to, že souvisí s přípravkem
Bortega
Léčbu přípravkem Bortega je nutno vysadit, dokud se
symptomy toxicity nezlepší na stupeň 2 nebo nižší. Poté
lze přípravek Bortega znovu nasadit v dávce snížené o
jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z
mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo
periferní neuropatii souvisejících s přípravkem Bortega,
podávání přípravku Bortega pozastavte a/nebo upravte
podle tabulky 1.

Navíc, pokud se přípravek Bortega podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými
přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle
doporučení v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Neexistují údaje, které by nasvědčovaly nutnosti úpravy dávkování u pacientů starších 65 let věku s
mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.
K dispozici nejsou studie týkající se použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným
mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací
hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto skupinu pacientů uvést žádné doporučení
pro dávkování.


Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk bylo bortezomibu vystaveno
42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 let a ≥ 75 let, v uvedeném pořadí. U pacientů ve
věku ≥ 75 let byly oba režimy jak VcR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater
Pacienti s mírnou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou.
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou
přípravku Bortega 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově
snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m2 (viz
Tabulka 6 a body 4.4 a 5.2).

Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku Bortega u pacientů s poruchou funkce
jater
Stupeň poruchy
funkce jater*
Hladina bilirubinu Hladiny SGOT
(AST)
Modifikace počáteční
dávky
Mírná ≤ 1,0x ULN > ULN Žádná
> 1,0x-1,5x ULN Jakákoliv Žádná
Středně těžká > 1,5x-3x ULN Jakákoliv Snižte dávku přípravku
Bortega na 0,7 mg/m2 v
prvním léčebném cyklu.
Podle snášenlivosti pacienta
zvažte v dalších cyklech
zvýšení dávky na 1,0 mg/mnebo další snížení dávky na
0,5 mg/m2.
Těžká > 3x ULN Jakákoliv
Zkratky: SGOT= sérová glutamát-oxalacetotransamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice
normálního rozmezí
* Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (mírná,
středně těžká, těžká).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu (CrCl)
> 20 ml/min/1,73 m2) není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná
úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(CrCl < 20 ml/min/1,73 m2), kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky
bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno přípravek Bortega
podávat po provedení dialýzy (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).
Současně dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování u
dětí.

Způsob podání

Přípravek Bortega je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání.
Bortega se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortega se podává jako 3–5sekundový bolus intravenózní injekcí
periferním nebo centrálním intravenózním katétrem s následným výplachem injekčním roztokem
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Mezi 2 dávkami přípravku Bortega musí být odstup
alespoň 72 hodin.


Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortega se podává subkutánně do stehna (pravého nebo levého)
nebo do břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45-90º. Při
opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.
Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku Bortega lokální reakce, lze buď podat subkutánně roztok
přípravku Bortega o nižší koncentraci (Bortega se rekonstituuje na 1 mg/ml místo 2,5 mg/ml), nebo se
doporučuje přejít k intravenózní injekci.

Návod k rekonstituci léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.
Pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání
naleznete v souhrnech údajů o těchto přípravcích.