Voriconazole teva

Hypersenzitivita
Přípravek Voriconazol Teva je třeba předepisovat pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly s
opatrností (viz též bod 4.8).

Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QT intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie, a souběžně užívali léčivé
přípravky, které se mohly podílet. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům
s potenciálními proarytmickými předpoklady, jako např.:
• Vrozené nebo získané prodloužení QT intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Existující symptomatická arytmie
• Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval

Elektrolytové poruchy jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být
v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem
(viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých
dávek vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka na QT interval. Nikdo
z účastníků nezaznamenal interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms (viz bod
5.1).
Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně
klinické hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy
jaterních reakcí se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně
hematologickými malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u
pacientů bez dalších identifikovaných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie
obvykle reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení vorikonazolem musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče
musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku
léčby vorikonazolem a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co
možná nejkratší, pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2),
je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů
beze změn.
Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání vorikonazolu
přerušit, ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a
přínosu léčby.
Monitorovat jaterní funkce je třeba u dětí i u dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky

• Fototoxicita
Navíc byl vorikonazol uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou
ephelides, lentigo, aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni pacienti,
včetně dětí, během léčby vorikonazolem vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a
používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu
záření (SPF).

• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u
pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt
fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo
ukončení léčby vorikonazolem a použití alternativních antimykotických přípravků a
pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být prováděno
systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání vorikonazolu pokračováno tak, aby bylo
možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo
spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání vorikonazolu ukončit (viz níže bod
Dlouhodobá léčba).

• Závažné kožní nežádoucí účinky
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze

vorikonazol vysadit.

Nežádoucí příhody týkající se nadledvin
U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena
insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry
nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících
kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související
s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův
syndrom s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících
vorikonazol souběžně s kortikosteroidy.

Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budenosidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni
z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod
4.5). Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud
se u nich projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.

Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici
vorikonazolu (viz body 4.2 a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl
hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.
U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami
fluoridů a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy
odpovídající periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického
nervu a edému papily (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a
trpí současně onemocněními, která mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin
Pacienty je třeba sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je třeba provádět
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby vorikonazolem je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory
akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických
kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy
nebo lipázy v séru.


Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů do dvou let věku nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku a starších. V pediatrické populaci byla
zjištěna vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i dospělých je třeba monitorovat

jaterní funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku od do < 12 let s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je
doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich vývoj
směrem k SCC, jsou u této populace pacientů nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem
pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých v
důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola u
dermatologa i po ukončení léčby.

Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit
ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu
a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování EKG.

Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými cestou CYP3A4 se
očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků.
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz
a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro
pacienta (viz body 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování. (viz bod 4.5).


Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod
4.5).

Krátkodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě působících opioidů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou
CYP3A(např. sufentanil), (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu
s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii,
současné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu,
častá monitorace nežádoucích účinků spojených s opioidy (včetně delší doby monitorace respiračních
funkcí) může být nezbytná.

Dlouhodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem je třeba zvážit snížení dávky oxykodonu a jiných dlouhodobě
působících opioidů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Časté monitorování
nežádoucích účinků spojených s opioidy může být nezbytné (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k
významnému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).


Pomocné látky

Loktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorbcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.