Torad

Absorpce

Bioekvivalence jedné potahované tablety s fixní kombinací emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu
s jednou tvrdou tobolkou obsahující 200 mg emtricitabinu a jednou potahovou tabletou obsahující
245 mg tenofovir-disoproxilu byla stanovena po podání jednorázové dávky zdravým jedincům
nalačno. Po perorálním podání potahované tablety obsahující emtricitabin/tenofovir-disoproxil v dávce
200 mg/245 mg zdravým jedincům jsou emtricitabin a tenofovir-disoproxil rychle absorbovány a
tenofovir-disoproxil je konvertován na tenofovir. Maximální koncentrace emtricitabinu a tenofoviru
jsou pozorovány v séru během 0,5 až 3,0 h po podání nalačno. Podání emtricitabinu/tenofovir-
disoproxilu s jídlem vede ke zpoždění v dosažení maximálních koncentrací tenofoviru přibližně o tři
čtvrtě hodiny a ke vzestupu AUC tenofoviru přibližně o 35 % a Cmax přibližně o 15 %, je-li podán
s velmi tučným nebo lehkým jídlem, ve srovnání s podáním nalačno. Za účelem optimalizace absorpce
tenofoviru se doporučuje, aby byl emtricitabin/tenofovir-disoproxil užíván s jídlem.

Distribuce

Objem distribuce po intravenózním podání byl u emtricitabinu přibližně 1,4 l/kg a u tenofoviru
přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu jsou emtricitabin
a tenofovir distribuovány po celém lidském organismu. Vazba emtricitabinu na lidské plazmatické
proteiny byla in vitro < 4 % a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí od 0,02 do 200 μg/ml.
V rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml byla in vitro vazba tenofoviru na plazmatické
proteiny menší než 0,7 % a na sérové proteiny menší než 7,2 %.

Biotransformace

Metabolismus emtricitabinu je omezený. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny
thiolu, přičemž vzniká 3'-sulfoxid diastereoisomer (přibližně 9 % dávky), a konjugaci s kyselinou
glukuronovou, přičemž vzniká 2'-O-glukuronid (přibližně 4 % dávky). Studie in vitro prokázaly, že ani
tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Ani emtricitabin a ani
tenofovir neinhiboval in vitro metabolismus léku zprostředkovaný kterýmikoliv hlavními lidskými
izoformami CYP450, účastnícími se biotransformace léku. Emtricitabin rovněž neinhiboval
uridin-5'-difosfoglukuronyl transferázu, enzym zodpovídající za glukuronidaci.

Eliminace

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči
(přibližně 86 %) a částečně ve stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo
v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po
perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Tenofovir je primárně vylučován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem. Po intravenózním podání se přibližně 70-80 % dávky vylučuje močí v nezměněném stavu.
Průměrná zjevná clearance tenofoviru byla přibližně 307 ml/min. Renální clearance byla odhadnuta
přibližně na 210 ml/min, což je více než míra glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární
sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je poločas eliminace
tenofoviru přibližně 12 - 18 hodin.

Starší populace

Farmakokinetické studie s emtricitabinem či tenofovirem (podávaným jako tenofovir-disoproxil)
nebyly prováděny u starších lidí (ve věku nad 65 let).

Pohlaví

Farmakokinetiky emtricitabinu a tenofoviru jsou podobné jak u pacientů tak u pacientek.

Etnikum

U emtricitabinu nebyl zjištěn žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického
původu. Farmakokinetika tenofoviru (podávaného jako tenofovir-disoproxil) nebyla specificky
studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

Farmakokinetické studie s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem nebyly prováděny u dětí a
dospívajících (ve věku do 18 let). Ustálená farmakokinetika tenofoviru byla hodnocena u dospívajících pacientů infikovaných HIV-1 (ve věku 12 až < 18 let) s tělesnou hmotností ≥ 35 kg a
u 23 dětí infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let. Expozice tenofoviru u těchto pediatrických
pacientů užívajících perorálně denní dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxil
vdávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti v maximální dávce až 245 mg byla podobná jako expozice u
dospělých pacientů užívajících jednou denně dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg. Farmakokinetické
studie s tenofovir-disoproxilem nebyly prováděny u dětí mladších než 2 roky. Obecně je
farmakokinetika emtricitabinu u kojenců, dětí a dospívajících (ve věku od 4 měsíců do 18 let) podobná
jako u dospělých.

Předpokládá se, že farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru (podávaného jako tenofovir-disoproxil)
bude u dospívajících infikovaných a neinfikovaných HIV-1 podobná, a to na základě podobných
expozic emtricitabinu a tenofoviru u dospívajících a dospělých infikovaných HIV-1 a podobných
expozic emtricitabinu a tenofoviru u dospělých infikovaných a neinfikovaných HIV-1.

Porucha funkce ledvin

Pro emtricitabin a tenofovir po souběžném podání samostatných přípravků nebo ve formě fixní
kombinace existují u pacientů s poruchou funkce ledvin pouze omezené farmakokinetické údaje.
Farmakokinetické parametry byly převážně stanoveny po podání jednorázových dávek emtricitabinu
200 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg jedincům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruch
funkce ledvin. Stupeň poruchy funkce ledvin byl definován podle výchozí clearance kreatininu (CrCl)
(normální funkce ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min;
středně těžká porucha funkce při CrCl = 30-49 ml/min a těžká porucha funkce při
CrCl = 10-29 ml/min).

Průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice emtricitabinu 12 (25 %) μg•h/ml u jedinců
s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 20 (6 %) μg•h/ml u jedinců s lehkou poruchou, na
25 (23 %) μg•h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou a na 34 (6 %) μg•h/ml u jedinců s těžkou
poruchou funkce ledvin. Průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru
185 (12 %) ng•h/ml u jedinců s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 3 064 (30 %) ng•h/ml
u jedinců s lehkou poruchou, na 6 009 (42 %) ng•h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou a na
15 985 (45 %) ng•h/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin.

Očekává se, že prodloužený interval mezi dávkami emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu u pacientů
infikovaných HIV-1 se středně těžkou poruchou funkce ledvin by měl vést k vyšší vrcholové
plazmatické koncentraci a nižší hodnotě Cmin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.
U jedinců v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD), kteří potřebují
hemodialýzu, se léková expozice mezi dialýzami podstatně zvýšila během 72 hodin na
53 (19 %) μg•h/ml emtricitabinu, a během 48 hodin na 42 857 (29 %) ng•h/ml tenofoviru.

U HIV infikovaných pacientů s poruchou funkce ledvin byla provedena malá klinická studie hodnotící
bezpečnost, antivirovou aktivitu a farmakokinetiku tenofovir-disoproxilu v kombinaci
s emtricitabinem. Podskupina pacientů s výchozí clearance kreatininu mezi 50 a 60 ml/min,
užívajících jednu dávku denně, měla 2 - 4krát vyšší expozici tenofoviru a zhoršení funkce ledvin.

Farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru (podávaného jako tenofovir-disoproxil) u pediatrických
pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována. Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě
by bylo možné doporučit dávkování (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

Farmakokinetika emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu nebyla studována u jedinců s poruchou funkce
jater.

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u jedinců neinfikovaných HBV s různým stupněm
poruchy funkce jater. Obecně byla farmakokinetika emtricitabinu u jedinců infikovaných HBV
podobná jako farmakokinetika u zdravých jedinců a u jedinců infikovaných HIV.

Jedincům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle Child-Pugh-
Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu.
Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatnĕji změněna, což
nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné hodnoty (koeficient
odchylky v %) Cmax a AUC0-∞ tenofoviru u zdravých jedinců byly 223 (34,8 %) ng/ml, resp.
050 (50,8 %) ng•h/ml v porovnání s 289 (46,0 %) ng/ml a 2 310 (43,5 %) ng•h/ml u jedinců se
středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8 %) ng/ml a 2 740 (44,0 %) ng•h/ml u jedinců
s těžkou poruchou funkce jater.