Tenofovir disoproxil sandoz

Souhrn bezpečnostního profilu
HIV-1 a hepatitida B: u pacientů užívajících tenofovir-disoproxil byly hlášeny vzácné případy poruch
funkce ledvin, selhání ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho
syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (občas přispívajícím ke zlomeninám). U
pacientů užívajících tenofovir se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).

HIV-1: nežádoucí účinky lze po léčení tenofovir-disoproxilem v kombinaci s jinými antiretrovirovými
látkami očekávat u přibližně jedné třetiny pacientů. Těmito účinky jsou obvykle mírné nebo středně
těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1 % dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních příhod.




Hepatitida B: nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná, lze po léčení tenofovir-disoproxilem
očekávat u přibližně jedné čtvrtiny pacientů. V klinických studiích prováděných u pacientů
infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir-disoproxilu nauzea
(5,4 %).

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxilu je založeno na údajích o bezpečnosti z
klinických studií a poregistračních zkušeností. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny v Tabulce 2.

Klinické studie zaměřené na HIV-1: hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií
zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými pacienty,
kteří užívali tenofovir-disoproxil (n = 443) nebo placebo (n = 210) v kombinaci s dalšími
antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené
komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených pacientů dostávalo tenofovir-
disoproxil 245 mg (n = 299) nebo stavudin (n = 301) v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem po
144 týdnů.

Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických
studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených
komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů léčeno 641 dospělých
pacientů s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater tenofovir-disoproxilem
245 mg denně (n = 426) nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg denně (n = 215). Nežádoucí účinky
pozorované při pokračování léčby po dobu 240 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem
tenofovir-disoproxilu. Po počátečním poklesu o přibližně -4,9 ml/min (pomocí Cockcroft-Gaultovy
rovnice) nebo o -3,9 ml/min/1,73 m2 (pomocí rovnice modifikace diety při onemocnění ledvin
[MDRD]) po prvních 4 týdnech léčby byla míra ročního poklesu výchozích hodnot renálních funkcí
hlášená u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem -1,41 ml/min za rok (pomocí Cockcroft-Gaultovy
rovnice) a -0,74 ml/min/1,73 m2 za rok (pomocí rovnice MDRD).

Pacienti s dekompenzovanou chorobou jater: bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u pacientů s
jaterní dekompenzací byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, aktivním komparátorem kontrolované studii
(GS-US-174-0108), ve které po dobu 48 týdnů dostávali dospělí pacienti léčbu tenofovir-disoproxilem
(n = 45) nebo emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem (n = 45) nebo entekavirem (n = 22).

Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem 7 % pacientů přerušilo léčbu z důvodu nežádoucí příhody;
u 9 % pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl
nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami zahrnujícími
tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné rozdíly. Po týdnech se vyskytlo u 16 % (7/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-disoproxilem, u 4 % (2/45)
pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem a u 14 % (3/22) ze
skupiny s entekavirem k nesnášenlivosti. Třináct procent (6/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-
disoproxilem, 13 % (6/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-
disoproxilem a 9 % (2/22) pacientů ze skupiny s entekavirem mělo potvrzené zvýšení hladiny
sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu < 2 mg/dl.




Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí ve skupině s tenofovir-
disoproxilem 13 % (6/45), ve skupině s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem % (5/45) a 14 % (3/22) ve skupině s entekavirem. Míra výskytu hepatocelulárního karcinomu byla % (8/45) ve skupině s tenofovir-disoproxilem, 7 % (3/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným
spolu s tenofovir-disoproxilm a 9 % (2/22) ve skupině s entekavirem.

Subjekty s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měly riziko vzniku závažných nežádoucích účinků
vyšší (viz bod 4.4).

Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní na lamivudin: v randomizované, dvojitě zaslepené
studii (GS-US-174-0121), ve které dostávalo 280 pacientů rezistentních na lamivudin léčbu tenofovir-
disoproxilem (n=141) nebo emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem (n=139) po dobu 240 týdnů,
nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu.

Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření, že (přinejmenším pravděpodobně) souvisí s danou
léčbou, jsou uvedeny dále podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000).

Tabulka 2: tabulkový souhrn nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem na
základě klinických studií a poregistračních zkušeností

Četnost Tenofovir-disoproxil
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: hypofosfatemieMéně časté: hypokalemieVzácné: laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: závratě
Časté: bolesti hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea
Časté: bolesti břicha, abdominální distenze, flatulence
Méně časté: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: zvýšení hladin aminotransferáz
Vzácné: steatóza jater, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté: vyrážka
Vzácné: angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: rhabdomyolýza1, svalová slabost osteomalácie (projevuje se jako bolesti kostí a občas přispívá k frakturám)1, 2,



Vzácné: myopatiePoruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: Zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho
syndromu)

Vzácné:
akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní tubulární nekróza, nefritida (včetně
akutní intersticiální nefritidy)2, nefrogenní diabetes insipidus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: astenie
Časté: únava
Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění
není přítomno, má se za to, že zde není kauzální souvislost s podáváním tenofovir-disoproxilu.
Tento nežádoucí účinek byl identifikován během poregistračního sledování, nicméně v randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích nebo rozšířeném programu s přístupem k tenofovir-disoproxilu pozorován
nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů,
kteří užívali tenofovir-disoproxil v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a v programu
rozšířeného přístupu k tenofovir-disoproxilu (n = 7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků
HIV-1 a hepatitida B:
Poruchy funkce ledvin
Protože tenofovir-disoproxil může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin
(viz body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie se obvykle vyřešila
nebo zlepšila po vysazení tenofovir-disoproxilu . U některých pacientů však navzdory vysazení
tenofovir-disoproxilu pokles clearance kreatininu zcela nevymizel. Pacienti s rizikem poruchy funkce
ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, s pokročilou infekcí HIV nebo
pacienti souběžně léčení nefrotoxickými léky) jsou neúplným obnovením renálních funkcí navzdory
vysazení tenofovir-disoproxilu ohroženi více (viz bod 4.4).

Laktátová acidóza:
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly
hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například
pacienti s dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní
medikaci, u níž je známo, že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké
laktátové acidózy při léčbě tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.

HIV-1:
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladin krevních lipidů (viz bod
4.4).

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt
autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená
doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení
léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza



Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa
(viz bod 4.4).

Hepatitida B:
Exacerbace hepatitidy během léčby
Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se u 2,6 % pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem vyskytlo během léčby zvýšení ALT na > 10násobek ULN (horní hranice normálu, Upper
Limit of Normal) a na > 2násobek výchozí hodnoty. Medián doby do začátku zvyšování ALT byl týdnů, zvýšení se během léčby normalizovala, a ve většině případů, to bylo spojeno se snížením virové
zátěže o ≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo zvýšení ALT nebo k němu došlo souběžně s ním.
Během léčby se doporučuje pravidelné kontrolování funkce jater (viz bod 4.4).

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HBV byla po přerušení HBV terapie klinicky a laboratorně prokázána
exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
HIV-1
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie GS-US-104-
0321 a GS-US-104-0352) se 184 pediatrickými pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku 2 až < 18 let),
kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu (n = 93) nebo placebo/aktivní komparátor (n = 91) v kombinaci
s jinými antiretrovirovými látkami (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických
pacientů léčených tenofovir-disoproxilem odpovídaly nežádoucím účinkům pozorovaným v
klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz bod 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích
účinků a bod 5.1).

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo BMD
Z-skóre pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů dostávajících
placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo BMD Z-skóre pozorované u pacientů, kteří byli převedeni
na tenofovir-disoproxil, nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo
zidovudin (viz body 4.4 a 5.1).

Osm z 89 pacientů (9,0 %) léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 (medián
expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů) ukončilo léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním
nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající
proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm pacientů mělo
odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR) mezi 70 a 90 ml/min/1,73 m2. Tři z těchto pacientů
měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-
disoproxilem.

Chronická hepatitida B
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii (studie GS-US-174-0115) u dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) s chronickou hepatitidou B, kteří po dobu 72 týdnů
dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52) nebo placebo (n = 54) a na randomizované
studii (studie GS-US-174-0144) u 89 pacientů s chronickou hepatitidou B (ve věku 2 roky až < 12 let),
kteří po dobu 48 týdnů užívali tenofovir-disoproxil (n = 60) nebo placebo (n = 29). Nežádoucí účinky
pozorované u pediatrických pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem, byly odpovídající



účinkům pozorovaným v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz body 4.Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U pediatrických pacientů od 2 do 18 let infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD. BMD Z-
skóre pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem bylo nižší než u pacientů dostávajících
placebo (viz body 4.4 a 5.1).

Další zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl u pacientů starších 65 let hodnocen. Porucha funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je při léčbě starších pacientů tenofovir-disoproxilem třeba zvýšené
opatrnosti (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, doporučuje se u dospělých pacientů s poruchou
funkce ledvin léčených tenofovir-disoproxilem pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a
5.2). Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se
nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím:
Státního ústavu pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.