Tenofovir disoproxil sandoz

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika k systémovému podání; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Proléčivo tenofovir-disoproxil je absorbováno a konvertováno na léčivou látku tenofovir, která je
nukleosidovým (nukleotidovým) analogem. Tenofovir je následně konvertován na aktivní metabolit,



tenofovir-difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných
enzymů. Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových
periferních krevních mononukleárech (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-
difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí s
přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a, po začlenění do DNA, ukončením řetězce DNA.
Tenofovir-difosfát je slabým inhibitorem buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro
neprokázal tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo
na produkci kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC50) divokého
typu laboratorního kmene HIV-1IIIB v liniích lymfoidních buněk je 1 až 6 μmol/l a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní v primárních
monocytech/makrofázích proti HIV-1 subtypům A, C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL. Tenofovir
vykazuje aktivitu in vitro proti HIV-2, přičemž EC50 v buňkách MT-4 je 4,9 μmol/l.

Rezistence: in vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Tenofovir-
disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R (viz
bod 4.4). Navíc byla v reverzní transkriptáze HIV-1 tenofovirem vyselektována substituce K70E, která
vede k mírně snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u již léčených pacientů hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí vůči nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž
HIV vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidineanalogue associated
mutations, TAMs), které zahrnovaly buď mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W,
vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly
prokázány ve studiích trvajících 48, resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml (78 % pacientů mělo virovou nálož < 5 kopií/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza izolátů
HIV od 253 pacientů odhalila, že 94 % pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s
nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58 % má mutace spojené s inhibitory proteázy a % má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické HIV-RNA (DAVG24) -0,03 log10 kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log10 kopií/ml pro příjemce
tenofovir-disoproxilu 245 mg (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir-
disoproxilu 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího
(DAVG24) počtu CD4 (+13 buněk/mm3 u tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti -11 buněk/mm3 u
placeba, p-hodnota = 0,0008). Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxilu byla stálá během 48 týdnů
(DAVG48 byl -0,57 log10 kopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 nebo 50 kopií/ml byl %, resp. 18 %). Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů (2 %), léčených tenofovir-
disoproxilem 245 mg.




Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovanému s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrná hodnota výchozího počtu buněk CD4 byla 279 buněk/mm3, průměrná hodnota výchozích
hladin RNA HIV-1 v plasmě byla 4,91 log10 kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou infekci
HIV-1 a 18 % mělo AIDS. Pacienti byli rozděleni podle výchozí RNA HIV-1 a počtu CD4. 43 %
pacientů mělo výchozí virovou zátěž > 100 000 kopií/ml a 39 % mělo počet buněk CD4 < buněk/ml.

Podle analýzy všech zařazených pacientů (intent to treat analysis) (chybějící údaje a změna
antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za selhání) byl ve 48. týdnu léčby podíl pacientů s
RNA HIV-1 pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 80, resp. 76 % ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem
245 mg ve srovnání s 84, resp. 80 % ve skupině léčené stavudinem. Ve 144. týdnu byl podíl pacientů s
RNA HIV-1 pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71, resp. 68 % ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem
245 mg ve srovnání s 64, resp. 63 % ve skupině léčené stavudinem.

Průměrná změna výchozích hodnot RNA HIV-1 a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla u obou léčených
skupin podobná (-3,09 log10 kopií/ml; +169 buněk/mm3 ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem
245 mg a -3,09 log10 kopií/ml; +167 buněk/mm3 ve skupině léčené stavudinem). Ve 144. týdnu léčby
zůstala průměrná změna od výchozího stavu u obou léčených skupin podobná
(-3,07 log10 kopií/ml; +263 buněk/mm3 ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem 245 mg a -3,03 logkopií/ml; +283 buněk/mm3 ve skupině léčené stavudinem). Konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-
disoproxilem 245 mg byla pozorována bez ohledu na výchozí hodnoty RNA HIV-1 a počet CD4.

Mutace K65R se objevila u mírně vyššího procenta pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než ve
skupině léčené aktivní kontrolou (2,7 % oproti 0,7 %). Ve všech případech rezistence k efavirenzu
nebo lamivudinu buď předcházela, nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo HIV, který vykazoval K65R, osm pacientů, u 7 z nich se objevila v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a u posledního v 96. týdnu. Až do 144. týdne žádný další vznik K65R nebyl
pozorován. U jednoho pacienta ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem se u viru vyvinula substituce
K70E. Podle genotypové ani fenotypové analýzy nebyly žádné jiné cesty vzniku rezistence na
tenofovir prokázány.

Údaje vztahující se k HBV
Antivirová aktivita proti HBV in vitro: antivirová aktivita tenofoviru proti HBV in vitro byla
hodnocena na buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,až 1,5 μmol/l s hodnotami CC50 (50% cytotoxická koncentrace) > 100 μmol/l.

Rezistence: nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu
(viz Klinická účinnost a bezpečnost). Při pokusech na buněčných liniích kmeny HBV exprimující
mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí vůči lamivudinu a telbivudinu vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV
obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na
entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru.
Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí vůči adefoviru vykazovaly
citlivost vůči tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující
mutaci rtA181T zůstaly citlivé vůči tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5 násobku citlivosti
divokého typu viru.




Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti představovali dosud neléčené
pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty s
výchozí mutací spojenou s rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Přínos byl také
prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu (studie GS-US-174-0102 a
GS-US-174-0103)
Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním
jater jsou uvedeny v Tabulce 3 dále. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 (randomizovaných
a léčených) HBeAg pozitivních pacientů, zatímco studie GS-US-174-0102 byla provedena u (randomizovaných a léčených) HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů.

V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního kritéria hodnocení účinnosti spočívajícího v kompletní odpovědi (definované jako hladiny
HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez
zhoršení Knodellova skóre fibrózy). Léčba tenofovir-disoproxilem 245 mg byla také spojena s
významně většími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-
dipivoxilem 10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické
odpovědi (definované jako zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez
zhoršení Knodellova skóre fibrózy) (viz Tabulka 3 dále).

Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, u kterých došlo k vymizení HBsAg, než ve skupině
s adefovir-dipivoxilem (viz Tabulka 3 dále).

Tabulka 3: parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu

Studie 174-0102 (pacienti HBeAg negativní) Studie 174-0103 (pacienti HBeAg pozitivní)
Parametr
Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil
10 mg
n = Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil
10 mg
n = Kompletní odpověď ( %)a 71* 49 67* Histologie
Histologická odpověď ( %)b 72 69 74 Medián snížení výchozích
hodnot HBV DNA c

(log10 kopií/ml)
-4,7* -4,0 -6,4* -3,HBV DNA ( %)












< 400 kopií/ml
(< 69 IU/ml)
93* 63 76* ALT ( %)

Normalizovaná ALTd






68*


Sérologie ( %)

Ztráta/sérokonverze HBeAg


Ztráta/sérokonverze HBsAg



n/a




n/a






3*/



* Hodnota p- versus adefovir-dipivoxil < 0,05.
a Úplná odpověď definovaná jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového
skóre o nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Medián změny výchozích hodnot HBV DNA pouze odráží rozdíl mezi výchozími hodnotami HBV DNA a
detekčním limitem (LOD) stanovení.
d Populace použitá k analýze normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s výchozími hodnotami ALT nad
ULN.
n/a = neuplatňuje se.

Tenofovir-disoproxil byl ve srovnání s adefovir-dipivoxilem spojován s významně většími podíly
pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; kvantifikační limit testu na
HBV COBAS TaqMan firmy Roche) (studie GS-US-174-0102; 91 % pro tenofovir-disoproxil-
dumarát, 56 % pro adefovir-dipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69 % pro tenofovir-disoproxil-
fumarát, 9 % pro adefovir-dipivoxil).

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla při kombinaci studií GS-US-174-0102 a GS-US-174-
0103 u pacientů již léčených nukleosidy (n = 51) a pacientů dosud neléčených nukleosidy (n = 375) a
u pacientů s výchozí normální ALT (n = 21) a abnormální ALT (n = 405) srovnatelná. 49 z pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno lamivudinem. 73 % pacientů již léčených
nukleosidy a 69 % pacientů nukleosidy dosud neléčených dosáhlo kompletní odpovědi na léčbu; 90 %
pacientů již léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV
DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s výchozí normální ALT a 88 % pacientů s výchozí abnormální
ALT stavu dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů (buď
tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg) přešli pacienti bez přerušení léčby
na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxil. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-pokračovalo do 240. týdne 81 %, resp. 70 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288 a 384. týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při pokračující léčbě tenofovir-disoproxilem (viz
Tabulky 4 a 5 dále) přetrvávaly.


Tabulka 4: parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288 a 384. týdnu otevřené fáze studie





Studie 174-0102 (HBeAg negativní)
Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg

n = Adefovir-dipivoxil 10 mg přechod na
tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Týden 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p
HBV DNA
(%)

< 400 kopií/ml
(< 69 IU/ml)
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 ALT (%)

Normalizovaná
ALTd
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 Sérologie (%)

Ztráta/sérokonverze
HBeAg
Ztráta/sérokonverze
HBsAg


n/a




n/a




n/a




n/a




n/a




n/a


1/1n


n/a




n/a




n/a




n/a


0/0k


n/a


1/1n


n/a


1/1n
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - do jmenovatele jsou
zahrnuti pacienti, kteří studii nedokončili před 384. týdnem z důvodu kritéria hodnocení definovaného
protokolem, i pacienti, kteří 384 týdnů léčby dokončili.
b 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 48 týdny otevřeného podávání.
c 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 48 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
d Populace použitá k analýze normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s výchozími hodnotami ALT nad
ULN.
e 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 96 týdny otevřeného podávání.
f 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 96 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
g 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 144 týdny otevřeného podávání.
h 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 144 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
i 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 192 týdny otevřeného podávání.
j 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 192 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
k Jeden pacient v této skupině se poprvé stal HBsAg negativním při návštěvě ve 240. týdnu a v době uzavírání
dat ve studii pokračoval. Vymizení HBsAg u něj bylo s konečnou platností potvrzeno při následující návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 240 týdny otevřeného podávání.
m 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 240 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
n Uvedená čísla jsou kumulativními procenty založenými na Kaplan-Meierově analýze, která vylučuje údaje
získané po přidání emtricitabinu k tenofovir-disoproxilu v otevřené fázi (KM-tenofovir-disoproxil).
o 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 336 týdny otevřeného podávání.
p 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 336 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
n/a = neuplatňuje se.




Tabulka 5: parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288 a 384. týdnu otevřené léčby

Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní)
Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Adefovir-dipivoxil 10 mg přechod na
tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Týden 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
HBV DNA (%)
< 400 kopií/ml
(< 69 IU/ml)
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 ALT (%)
Normalizovaná
ALTd
60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 Sérologie (%)
Ztráta HBeAg /
sérokonverze

Ztráta HBsAg /
sérokonverze


26/

5/


29/

8/
6g


34/

11/
8g


38/

11/
8l


37/

12/
8l


30/

15/
12l


24/

6/


33/

8/
7g


36/

8/
7g


38/

10/
10l


40/

11/
10l


35/

13/
11l
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - do jmenovatele jsou
zahrnuti pacienti, kteří studii nedokončili před 384. týdnem z důvodu kritéria hodnocení definovaného
protokolem, i pacienti, kteří 384 týdnů léčby dokončili.
b 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 48 týdny otevřeného podávání.
c 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 48 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
d Populace použitá k analýze normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s výchozími hodnotami ALT nad
ULN.
e 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 96 týdny otevřeného podávání.
f 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 96 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
g Uvedená čísla jsou kumulativními procenty založenými na Kaplan-Meierově analýze, která zahrnuje údaje
získané po přidání emtricitabinu k tenofovir-disoproxilu v otevřené fázi (KM-ITT).
h 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 144 týdny otevřeného podávání.
i 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 144 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
j 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 192 týdny otevřeného podávání.
k 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 192 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
l Uvedená čísla jsou kumulativními procenty založenými na Kaplan-Meierově analýze, která vylučuje údaje
získané po přidání emtricitabinu k tenofovir-disoproxilu v otevřené fázi (KM-tenofovir-disoproxil).
m 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 240 týdny otevřeného podávání.
n 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 240 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
o 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 336 týdny otevřeného podávání.
p 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 336 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.




U 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k
dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu (viz tabulka 6 dále). 95 %
(225/237) pacientů bez cirhózy ve výchozím stavu a 99 % (93/94) pacientů s cirhózou ve výchozím
stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z pacientů s cirhózou ve výchozím stavu (Ishakovo skóre fibrózy 5 až 6) nezaznamenalo 26 % (24)
žádnou změnu Ishakova skóre fibrózy a 72 % (68) zaznamenalo regresi cirhózy do 240. týdne se
snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: histologická odpověď (%) u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg
pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem


Studie 174-0102 (HBeAg negativní) Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní)
Tenofovir-
disoproxil
245 mg


n = 250c
Adefovir-dipivoxil
10 mg přechod na
tenofovir-disoproxil
245 mg
n = 125d
Tenofovir-
disoproxil
245 mg)


n = 176c
Adefovir-dipivoxil
10 mg přechod na
tenofovir-disoproxil
245 mg
n = 90d
Histologická
odpověďa,b ( %)

[130/148]

[63/74]

[63/70]

[36/39]
a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje z biopsie
jater (chybějící údaje = pacienti vyloučeni z analýzy) do 240. týdne. Odpověď po přidání emtricitabinu byla
vyloučena (celkem 17 jedinců v obou studiích).
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, po kterém následovalo až 192 týdnů otevřeného
podávání.
d 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, po kterém následovalo až 192 týdnů otevřeného
podávání tenofovir-disoproxilu.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u
dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem (studie ACTG 5127), byly průměrné hladiny sérové HBV DNA ve výchozím stavu u
pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml (n = 27). Léčba tenofovir-
disoproxilem 245 mg byla u pacientů, pro něž byly dostupné údaje za 48 týdnů, spojena se průměrnou
hodnotou změny sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml (n = 18) vůči výchozímu stavu. Navíc mělo
61 % pacientů ve 48. týdnu normální ALT.

Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací (studie GS-US-174-0106)
Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii (studie GS-US-174-0106) u
HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s trvalou viremií (HBV DNA ≥ 1 kopií/ml), zatímco užívali adefovir-dipivoxil 10 mg po déle než 24 týdnů. Ve výchozím stavu bylo % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti 60 % pacientů
randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve léčeno
lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % (35/53) pacientů k
poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml) oproti 69 % (36/52) pacientů léčených



emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem (p = 0,672). Navíc mělo 55 % (29/53) pacientů léčených
tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; kvantifikační
limit testu na HBV COBAS TaqMan firmy Roche) oproti 60 % (31/52) pacientů léčených
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem (p = 0,504). Porovnání mezi léčebnými skupinami s léčbou
trvající déle než 24 týdnů je obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu
na otevřenou léčbu emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící
přínos/riziko dvojité terapie emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom
HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech (studie GS-US-174-0108)
Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem kontrolovaná
studie hodnotící bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu (n = 45), emtricitabinu s tenofovir-
disoproxilem (n = 45) a entekaviru (n = 22) u pacientů s dekompenzovanou chorobou jater. Ve
skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou
hodnotu skóre CPT 7,2, průměrnou hodnotu počtu HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrnou hodnotu
sérových hladin ALT 61 U/l. 42 % (19/45) pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu
nejméně 6 měsíců, 20 % (9/45) pacientů bylo již dříve léčeno adefovir-dipivoxilem a 9 ze 45 pacientů
(20 %) mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-
dipivoxilu. Koprimárním kritériem hodnocení bezpečnosti bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího
účinku a potvrzené zvýšení sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu
< 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo po 48 týdnech léčby 74 % (29/39) pacientů z léčené skupiny
s tenofovir-disoproxilem a 94 % (33/35) s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem
hodnotu HBV DNA < 400 kopií/ml.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené k tomu, aby bylo možné vyvodit
definitivní závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se
samotným tenofovir-disoproxilem (viz Tabulka 7 dále).




Tabulka 7: parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu

Study 174-Parametr Tenofovir-disoproxil
245 mg
(n = 45)
Emtricitabin 200 mg/
tenofovir-disoproxil
245 mg
(n = 45)
Entekavir
(0,5 mg nebo 1 mg)
(n = 22)
Selhání snášenlivosti
(trvalé vysazení
hodnoceného léčiva v
důsledku nežádoucího
účinku, který se objevil
během léčby)

n ( %)a
(7 %) 2 (4 %) 2 (9 %)
Potvrzené zvýšení
výchozích hodnot
sérového kreatininu o
≥ 0,5 mg/dl nebo
potvrzené hladiny
sérového fosfátu
< 2 mg/dl

n ( %)b
(9 %) 3 (7 %) 1 (5 %)
HBV DNA n ( %)
< 400 kopií/ml

n ( %)
31/44 (70 %) 36/41 (88 %) 16/22 (73 %)
ALT n ( %)

Normální ALT
25/44 (57 %) 31/41 (76 %) 12/22 (55 %)
Pokles výchozích
hodnot CPT o ≥ 2 body


n ( %)
7/27 (26 %) 12/25 (48 %) 5/12 (42 %)
Průměrná hodnota
změny výchozích
hodnot skóre CPT
-0,8 -0,9 -1,Průměrná hodnota
změny výchozích
hodnot skóre MELD
-1,8 -2,3 -2,a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 0,622,
b a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 1,000.





Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-0108
Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo ve 168. týdnu 50 % (21/42)
pacientů léčených tenofovir-disoproxilem, 76 % (28/37) pacientů léčených emtricitabinem podávaným
spolu s tenofovir-disoproxilem a 52 % (11/21) pacientů léčených entekavirem hladiny HBV DNA <
400 kopií/ml.

Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní na lamivudin v 240. týdnu (studie GS-US-174-0121) Účinnost
a bezpečnost 245 mg tenofovir-disoproxilu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii
(GS-US-174-0121) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních pacientů (n = 280) s kompenzovaným
onemocněním jater, viremií (HBV DNA ≥ 1 000 IU/ml) a genotypovými důkazy rezistence na
lamivudin (rtM204I/V +/- rtL180M). Pouze pět pacientů mělo ve výchozím stavu mutace spojené s
rezistencí vůči adefoviru. 141 dospělých pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny s
tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem.
Výchozí demografické parametry byly u obou léčených skupin podobné: ve výchozím stavu bylo 52,% pacientů HBeAg negativních, 47,5 % bylo HBeAg pozitivních, průměrná hodnota HBV DNA byla
6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT byla 79 U/l.

Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů (83 %) randomizovaných do skupiny s tenofovir-
disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů (65 %) mělo normalizované
hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze pacientů (83 %) hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 59 z 83 pacientů (71 %) mělo normalizované
hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny léčené tenofovir-
disoproxilem došlo do 240. týdne u 16 ze 65 pacientů (25 %) k vymizení HBeAg a u 8 ze 65 pacientů
(11 %) došlo k sérokonverzi anti-HBe. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny
léčené emtricitabinem a tenofovir-disoproxil-fumarátem došlo do 240. týdne u 13 ze 68 pacientů (%) k vymizení HbeAg a u 7 ze 68 pacientů (10 %) došlo k sérokonverzi anti-HBe. U dvou subjektů
randomizovaných do skupiny léčené tenofovir-disoproxilem došlo do 240. týdne k vymizení HBsAg,
ale nedošlo k žádné sérokonverzi anti-HBs. U pěti subjektů randomizovaných do skupiny léčené
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo k vymizení HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 subjektů
došlo k sérokonverzi naanti-HBs.

Klinická rezistence
426 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitivních (GS-US-174-0103, n =
176) pacientů původně randomizovaných ke dvojitě zaslepené léčbě tenofovir-disoproxilem, kteří
následně přešli na léčbu tenofovir-disoproxilem v otevřeném uspořádání bylo hodnoceno na
genotypové změny v polymeráze HBV vůči výchozímu stavu. Genotypové testování provedené u
všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 39), v 96. týdnu (n = 24), ve 144. týdnu
(n = 6), ve 192. týdnu (n = 5), ve 240. týdnu (n = 4), ve 288. týdnu (n = 6) a ve 384. týdnu (n=2)
monoterapie tenofovir-disoproxilem prokázalo, že nedošlo k vývoji žádných mutací spojených s
rezistencí na tenofovir-disoproxil.

215 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitivních (GS-US-174-0103, n = 90)
pacientů původně randomizovaných ke dvojitě zaslepené léčbě adefovir-dipivoxilem, kteří následně
přešli na léčbu tenofovir-disoproxilem v otevřeném uspořádání bylo hodnoceno na genotypové změny
v polymeráze HBV vůči výchozímu stavu. Genotypové testování provedené u všech pacientů s HBV
DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 16), v 96. týdnu (n = 5), ve 144. týdnu (n = 1), ve 192. týdnu (n
= 2), ve 240. týdnu (n = 1), ve 288. týdnu (n = 1) a ve 384. týdnu (n=2) monoterapie tenofovir-
disoproxilem prokázalo, že nedošlo k vývoji žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-
disoproxil.




Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů (zahrnujících 9 pacientů s mutacemi spojenými s
rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavu) tenofovir-disoproxil po
dobu až 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby byly ve 48.
týdnu k dispozici u 6 z 8 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml .U těchto izolátů nebyla
zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu
byla u 5 subjektů ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného
subjektu nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin spojená s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucemi spojenými s rezistencí vůči
lamivudinu ve výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Dohromady zde byli pacienti, u kterých v posledním časovém bodě léčby tenofovir-disoproxilem došlo k viremické
epizodě (HBV DNA > 400 kopií/ml). V této skupině byly 2 pacientů k dispozici údaje o sekvenci
izolátů HBV jak ve výchozím stavu, tak během léčby. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná
substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii (GS-US-174-0115) nejprve dostávalo 52 pacientů (zahrnujících 6 pacientů s
mutacemi spojenými s rezistencí na lamivudin na začátku studie) zaslepenou léčbu tenofovir-
disoproxilem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem (skupina tenofovir-disoproxil – tenofovir-disoproxil). Genotypové hodnocení bylo
provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 6), v 72.
týdnu (n = 5), v 96. týdnu (n = 4), ve 144. týdnu (n = 2) a ve 192. týdnu (n = 3). Padesát čtyři pacientů
(včetně 2 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí na lamivudin na začátku studie) dostávalo
nejprve léčbu zaslepeným placebem po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou tenofovir-
disoproxilem (skupina PLB-tenofovir-disoproxil). Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech
pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu (n = 17), ve 144. týdnu (n = 7) a ve
192. týdnu (n = 8). U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s
rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii (GS-US-174-0144) byly k dispozici genotypové údaje ze spárovaných izolátů
HBV u pacientů, kteří dostávali tenofovir-disoproxil, u 9 z 10 pacientů, kteří měli v plazmě HBV
DNA >400 kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48. týdne žádná substituce aminokyselin
související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Pediatrická populace
HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve
věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci s
optimalizovaným základním režimem (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týdnů. V
důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán
přínos tenofovir-disoproxil oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě
extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).

U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí BMD
Z-skóre bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí BMD Z-skóre celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byly -0,215 a -0,165 pro BMD Z-skóre
bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro BMD Z-skóre celého těla ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající



placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4% úbytek). Z 28 pacientů, kteří
dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxil pokleslo BMD Z-skóre bederní páteře o -0,a BMD Z-skóre celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu (n
= 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a
u 92% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl
ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxil. Po
vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a u 94 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA <
400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí BMD Z-skóre bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí BMD Z-skóre celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byli 0,032 a 0,087 pro BMD Z-skóre bederní páteře a -
0,184 a -0,027 pro BMD Z-skóre celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48.
týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo
zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti
skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4 %) BMD bederní páteře byl
ve 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir- disoproxil-fumarátem a nebyl
pozorován u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. BMD Z-skóre pokleslo o
-0,012 pro bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po
dobu 96 týdnů. Hodnoty BMD Z-skóre nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
pacientů (9,0 %) léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů
(5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu
tenofovir-disoproxilem ukončili (medián expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů).

Chronická hepatitida B: ve studii GS-US-174-0115 dostávalo po dobu 72 týdnů 106 HBeAg
negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV
DNA ≥105 kopií/ml, zvýšenými sérovými hladinami ALT (≥ 2 x ULN) nebo anamnézou zvýšených
sérových hladin ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52)
nebo placebo (n = 54). Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem, ale mohli být již
léčeni režimy založenými na interferonu (> 6 měsíců před screeningem) nebo jakoukoli jinou
perorální anti-HBV nukleosidovou/nukleotidovou léčbou neobsahující tenofovir-disoproxil (> týdnů před screeningem). V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem celkem 88 % (46/52) pacientů a 0 % (0/54) pacientů ve skupině užívající placebo HBV
DNA < 400 kopií/ml. 74 % pacientů (26/35) ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 72.
týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31 % (13/42) ve skupině užívající placebo.
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleos(t)idy
(n = 20) a u pacientů již léčených nukleos(t)idy (n = 32), včetně pacientů rezistentních na lamivudin (n
= 6). 95 % pacientů dosud neléčených nukleos(t)idy, 84 % pacientů již léčených nukleos(t)idy a 83 %
pacientů rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů



již léčených nukleos(t)idy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % (27/28)
imunologicky aktivních pacientů (HBV DNA ≥105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULN) ve
skupině léčené tenofovir-disoproxilem a 0 % (0/32) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA
< 400 kopií/ml. 75 % (21/28) z imunologicky aktivních pacientů ve skupině léčené tenofovir-
disoproxilem mělo v 72. týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34 % (11/32) pacientů ve skupině
užívající placebo.

Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese u
pacientů, kteří dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem a následně otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem (skupina tenofovir-disoproxil – tenofovir-disoproxil): 86,5 % (45/52) pacientů
ve skupině tenofovir-disoproxil – tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml.
Mezi pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby placebo, poměr pacientů s HBV DNA
< 400 kopií/ml prudce vzrostl poté, co zahájili otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem (skupina PLB-
tenofovir-disoproxil): 74,1 % (40/54) pacientů ve skupině PLB-tenofovir-disoproxil mělo ve 192.
týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Poměr pacientů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupině
tenofovir-disoproxil – tenofovir-disoproxil byl 75,8 % (25/33) mezi těmi, kteří byli HBeAg pozitivní
na začátku studie, a 100,0 % (2 ze 2 pacientů) mezi těmi, kteří byli na začátku studie HBeAg
negativní. Podobné zastoupení pacientů ve skupinách tenofovir-disoproxil – tenofovir-disoproxil a
PLB-tenofovir-disoproxil (37,5 %, resp. 41,7 %) zaznamenalo do 192. týdne sérokonverzi k anti-HBs.

Tabulka 8: Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0115 v týdnu 72 a 192:

Začátek studie 72.týden 192.týden
Tenofovir-
disoproxil
–
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil
–
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil
–
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Průměrné Z-skóre
BMD bederní
páteře (SD)a
−0.42
(0,762)
-0.26
(0,806)
-0.49
(0,852)
-0.23
(0,893)
-0.37
(0,946)
-0.44
(0,920)
Průměrná změna
oproti Z-skóre
BMD bederní
páteře (SD) na
začátku studiea
n/a n/a -0.06 (0,320) 0.10 (0,378) 0.02 (0,548) -0.10 (0,543)
Průměrné Z-skóre
BMD celého těla
(SD)
−0.19
(1,110)
−0.23
(0,859)
−0.36
(1,077)
−0.12
(0,916)
−0.38
(0,934)
−0.42
(0,942)
Průměrná změna
oproti Z-skóre
BMD celého těla
(SD) na začátku
studiea


n/a


n/a −0.16 (0,355) 0.09 (0,349) -0.16 (0,521) -0.19 (0,504)
Alespoň 6%
pokles BMD
bederní páteřeb

n/a

n/a
1,9%
(1 pacient) 0%
3,8%
(2 pacienti)
3,7%
(2 pacienti)



Alespoň 6%
pokles BMD
celého tělab

n/a

n/a 0% 0% 0%
1,9%
(1 pacient)
Průměrný nárůst
BMD bederní
páteře v %

n/a

n/a 5,14% 8,08% 10,05% 11,21%
Průměrný nárůst
BMD celého těla v
%

n/a

n/a 3,07% 5,39% 6,09% 7,22%
n/a = neuplatňuje se.
a Z-skóre BMD neupravené podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílové parametry bezpečnosti do 72. týdne

Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až < 12 let s
chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
(n = 60) nebo dostávali placebo (n = 29) jednou denně po dobu 48 týdnů. Pacienti nesměli být dosud
léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA > 105 kopií/ml (~ 4,2 logIU/ml) a ALT > 1,5násobek horní hranice normy (ULN, Upper Limit of Normal). V 48. týdnu mělo v
léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % (46 ze 60) pacientů a 7 % (2 z 29)
pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). 66 % pacientů (38 z 58)
ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 48. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání
s 15 % (4 z 27) ve skupině užívající placebo. 25 % (14 z 56) pacientů ve skupině léčené
tenofovirdisoproxilem a 24 % (7 z 29) pacientů ve skupině užívající placebo dosáhlo ve 48. týdnu
sérokonverze HBeAg.

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již
léčených, a to u 76 % (38/50) dosud neléčených pacientů a 80 % (8/10) již léčených pacientů, kteří
dosáhli v týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). Odpověď na léčbu tenofovir-
disoproxilem byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní, v
porovnání s pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % (43/56) HBeAg pozitivních a u 75,0 %
(3/4) HBeAg negativních pacientů, kteří dosáhli ve 48. týdnu hladiny HBV DNA <400 kopií/ml (IU/ml). Distribuce genotypů HBV byla ve výchozím stavu ve skupině s tenofovir-disoproxil a ve
skupině s placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C (43,8 %) nebo genotyp D (41,6 %) s
nižším a podobným výskytem genotypu A a B (obojí 6,7 %). Pouze 1 pacient randomizovaný do
skupiny s tenofovir-disoproxil měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu
tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 % pacientů dosáhlo ve 48. týdnu
HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml)] s nižší četností odpovědi u pacientů s infekcí genotypem D (%).

Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0144 uvádí tabulka 9:

Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie a ve 48. týdnu

Začátek studie 48. týden TDF PLB TDF PLB
Průměrné Z-skóre
BMD
bederní páteře (SD)a
0,02
(0,977)
-0,29
(1,229)
-0,11
(0,983)
-0,11
(1,234)



Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD bederní páteře
(SD) na začátku
studiea
NA NA -0,12 (0,411) 0,14 (0,330)
Průměrné Z-skóre
BMD
celého těla (SD)a
0,11
(0,743)
−0,05
(1,497)
-0,34
(0,939)
0,20
(1,299)
Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD celého těla (SD)
na začátku studiea
NA NA −0,18
(0,334)
0,22
(0,446)
Alespoň 4% pokles
BMD bederní páteřeb NA NA
18,3% (pacientů)
6,9% (pacienti)
Alespoň 4% pokles
BMD celého těla NA NA
6,7% (pacienti) 0%
Průměrný nárůst BMD
bederní páteře v %b NA NA 3,8% 7,6%
Průměrný nárůst BMD
celého těla v % NA NA 4,5% 8,9%
NA = neuplatňuje se
a Z-skóre BMD dostupná pouze u omezeného souboru pacientů s odpovídajícími referenčními údaji
b Sekundární cílový parametr do 48. týdne

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s tenofovir-disoproxilem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou
hepatitidou B (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).