Odomzo

Absorpce

Po podání jednotlivé dávky přípravku Odomzo s karcinomem byl medián času k dosažení maximální koncentrace vykazoval v závislosti na dávce zvýšení AUC a Cmax nad dávkový rozsah od 100 mg do 400 mg, ale
méně než u dávky nad 400 mg. Změny v clearance nebyly zaznamenány u opakovaného podání podle
populační farmakokinetické analýzy a odhadovaná akumulace v rovnovážném stavu byla 19násobná
bez ohledu na dávku. Rovnovážný stav byl dosažen přibližně 4 měsíce po začátku užívání sonidegibu.
Průměrný rovnovážný stav Ctrough u 200 mg byl 830 ng/ml s rakovinou. Ve srovnání se stavem nalačno se Cmax a AUC přípravku Odomzo 800 mg zvýšily 7,8 a
7,4krát při podání dávky s vysoce tučným jídlem. Ve srovnání se stavem nalačno se Cmax a AUC
přípravku Odomzo 200 mg zvýšily 2,8 a 3,5krát při podání dávky s lehkým jídlem. Pokud bylo
hodiny před užitím léku podáno středně tučné jídlo, zvýšily se Cmax a AUC přípravku Odomzo
200 mg 1,8 a 1,6krát ve srovnání se stavem nalačno. Při podání středně tučného jídla 1 hodinu po užití
přípravku Odomzo 200 mg byly expozice srovnatelné s podáním přípravku nalačno.

Distribuce

Na základě populační farmakokinetické analýzy u 351 pacientů, kteří užívali perorálně dávky
přípravku Odomzo v dávkovém rozsahu 100 mg až 3000 mg, ustálený stav zdánlivého distribučního
objemu v plazmě.

Sonidegib byl vysoce vázán na lidské plasmatické proteiny glykoprotein
Z in vitro údajů je zřejmé, že sonidegib není substrát P-gp, BCRP nebo multirezistentního proteinu transportéry OATP1B1nebo OATP1B3, renální transportéry OAT1 a OAT3 přijímající organické
anionty nebo transportéry OCT1 a OCT2 přijímající organické kationty v klinicky významných
koncentracích.

Biotransformace

Sonidegib je primárně metabolizován přes CYP3A4. Nezměněný sonidegib představoval 36 %
cirkulující radioaktivity a hlavním cirkulujícím metabolitem identifikovaným v plazmě je hydrolyzovaný produkt sonidegibu, který je farmakologicky inaktivní.
Všechny metabolity byly považovány za 4 až 90krát méně silné než sonidegib.

Eliminace

Sonidegib a jeho metabolity jsou primárně eliminovány jaterní cestou, přičemž 93,4 % z podané dávky
se objevilo ve stolici a 1,95 % v moči. Nezměněný sonidegib ve stolici představoval 88,7 % podané
dávky a nebyl detekovatelný v moči. Poločas eliminace farmakokinetického modelování byl přibližně 28 dní.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce jater
Farmakokinetika sonidegibu byla sledována u pacientů s lehkou těžkou o 20 % a 21 % a 60 % nižší u lehké, středně těžké a těžké poruchy funkce jaterního, v porovnání
s normální jaterní funkcí. AUCinf sonidegibu byla o 40 %, 22 % a 8 % nižší, v uvedeném pořadí.
AUClast byla o 35 % nižší u lehké, o 14 % vyšší u středně těžké a o 23 % nižší u těžké poruchy funkce
jater. U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na systémovou expozici sonidegibu nebyl studován. Protože sonidegib
není vylučován ledvinami, předpokládá se, že u pacientů s renálním poškozením nenastane změna
v systémové expozici. Populační farmakokinetická analýza nepotvrdila signifikantní vliv renální
funkce že úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná.

Vliv věku, tělesné hmotnosti a pohlaví
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že neexistuje žádný klinicky významný vliv věku
77 kgsystémovou expozici sonidegibu.

Vliv etnika
Cmax a AUCinf sonidegibu u zdravé japonské populace byly 1,56 a 1,68krát vyšší než u zdravé západní
populace po jednotlivé dávce 200 mg.