sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Madopar 200 mg/50 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje levodopum 200 mg, benserazidi hydrochloridum 57 mg (= benserazidum mg).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Popis přípravku: kulaté bikonvexní světle až bledě červené lehce skvrnité tablety se čtvrtící rýhou a
vyraženým kódem ROCHE a logem na jedné straně.
Tablety přípravku Madopar lze rozdělit na dvě stejné poloviny nebo čtyři stejné čtvrtiny.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Parkinsonova nemoc
Madopar je indikován k léčbě (zmírnění symptomů) parkinsonismu u idiopatické Parkinsonovy
nemoci, sekundárního parkinsonského syndromu po encefalitidách, intoxikacích (např. po otravě CO)
a dále u parkinsonismu v důsledku mozkové aterosklerózy.
Syndrom neklidných nohou (RLS)
Madopar je dále určen k symptomatické léčbě syndromu neklidných nohou (restless legs syndrome,
RLS) včetně idiopatického RLS a k terapii RLS u dialyzovaných pacientů s renálním selháním.
4.2 Dávkování a způsob podání
Parkinsonova nemoc
Dávkování přípravku Madopar má být zvyšováno postupně a je nutné ho stanovit individuálně pro
všechna stadia onemocnění a dávku titrovat až do optimálního účinku.
Zahájení terapie:
V počátečních stadiích Parkinsonovy nemoci se doporučuje užít 1/4 tablety Madoparu (50 mg
levodopy/12,5 mg benserazidu) 3 až 4krát denně. Po zjištění snášenlivosti počátečního léčebného
schématu se dávka pomalu zvyšuje v závislosti na reakci pacienta.
U některých starších pacientů postačí 1/4 tablety Madoparu 1 - 2krát denně, dávka se zvyšuje o tablety Madoparu podanou každý 3. - 4. den. Je-li zajištěna kontrola stavu pacienta, je možno dávku
upravovat každý 2. až 3. den.
Optimálního účinku je obvykle dosaženo při denní dávce 2 – 4 tablety Madoparu (400 mg/100 mg až
800 mg/200 mg), rozdělené do 3 či více dávek.
K dosažení optimálního účinku je zapotřebí obvykle 4 - 6 týdnů. Je-li nezbytné dále zvyšovat denní
dávku Madoparu, děje se tak v měsíčních intervalech.
Udržovací terapie:
Průměrná udržovací dávka je 400 mg/100 mg až 600 mg/150 mg Madoparu denně, rozdělená do 3 - dávek. Počet jednotlivých dávek (ne méně než tři) a jejich rozložení v průběhu dne je nutné titrovat
až k optimálnímu účinku.
Zvláštní instrukce pro dávkování:
Madopar lze užít v kombinaci s jinými antiparkinsoniky. V průběhu terapie přípravkem Madopar,
když se dosáhne zlepšení stavu, lze redukovat dávku ostatních antiparkinsonik anebo jejich aplikaci
postupně vysazovat.
U pacientů s velkými fluktuacemi během dne ("on-off phenomena“) se upřednostňuje podávání
častějších a menších jednotlivých dávek.
Syndrom neklidných nohou (RLS)
Maximální denní dávka přípravku Madopar by neměla přesáhnout 2 tablety (400 mg/100 mg).
Idiopatický RLS
Dávka se má užít 1 hodinu před ulehnutím. Aby se předešlo nežádoucím gastrointestinálním
účinkům, může být dávka podána s malým jídlem s nízkým obsahem bílkovin.
RLS s insomnií projevující se obtížným usínáním
Doporučená iniciální dávka je ¼ až ½ tablety Madoparu. Při přetrvávání příznaků RLS je doporučeno
zvýšit dávku Madoparu až na 1 tabletu (200 mg/50 mg).
RLS u dialyzovaných pacientů s renálním selháním
Dialyzovaným pacientům s renálním selháním a RLS je doporučována dávka 1/2 tablety Madoparu
(100 mg/25 mg) 30 minut před dialýzou.
Zvláštní instrukce pro dávkování u RLS
K předejití augmentace (tj. časný nástup symptomů RLS během dne, zvýšení intenzity obtíží a
rozšíření příznaků do jiných částí těla) nemá denní dávka Madoparu přesáhnout maximální
doporučenou dávku. Pokud se příznaky augmentace vyskytnou, je důležité, aby nebyla překročena
maximální denní dávka. Když je přítomna augmentace nebo se rozvíjí rebound efekt, má se zvážit
přídatná terapie s redukcí dávky levodopy nebo pozvolné vysazení levodopy a substituce jinou látkou.
Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Obě léčivé látky levodopa i benserazid jsou z velké míry metabolizovány a méně než 10 % levodopy
je nezměněno vyloučeno ledvinami. Z tohoto důvodu není nutné snížit dávku v případě lehké až
středně těžké poruchy funkce ledvin.
U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici farmakokinetické údaje pro levodopu.
Přípravek Madopar je dobře tolerován uremickými pacienty podstupujícími dialýzu.
Pacienti s poruchou funkce jater
Levodopa je zejména metabolizována prostřednictvím dekarboxylázy aromatických aminokyselin,
která je vedle jater přítomna především v trávicím traktu, ledvinách a srdci.
U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici farmakokinetické údaje pro levodopu.
Způsob podání:
Madopar má být podáván, pokud možno alespoň 30 minut před jídlem nebo 1 hodinu po jídle, aby
nedocházelo ke kompetitivnímu účinku bílkovin v potravě na vychytávání levodopy a pro usnadnění
rychlejšího nástupu účinku (viz body 4.5 a 5.2). Nicméně někteří pacienti mohou zjistit, že Madopar
lépe snášejí, pokud ho berou s jídlem s nízkým obsahem bílkovin.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Madopar je kontraindikován u pacientů, kteří jsou léčeni neselektivními inhibitory
monoaminooxidázy (IMAO) z důvodu rizika hypertenzní krize (viz bod 4.4). Selektivní inhibitory
monoaminooxidázy subtypu B, jako je selegilin a rasagilin a selektivní reverzibilní inhibitory
monoaminooxidázy subtypu A (RIMA), jako je moklobemid, kontraindikovány nejsou a jejich
podávání spolu s levodopou-benserazidem je možné. Kombinace selektivních inhibitorů MAO-A a
MAO-B je však ekvivalentní neselektivní inhibicí, a proto nesmí být tato kombinace podávána
zároveň s levodopou-benserazidem (viz bod 4.5).
Madopar je kontraindikován u pacientů s dekompenzací endokrinních (např. feochromocytom,
hyperthyroidismus, Cushingův syndrom), renálních (s výjimkou pacientů s RLS na dialýze), jaterních
a kardiálních funkcí (např. závažná srdeční arytmie a srdeční selhání), dále u psychických
onemocnění s psychotickou komponentou a u glaukomu s uzavřeným úhlem.
Levodopa-benserazid je kontraindikován u pacientů do 25 let věku (musí být ukončen vývoj kostry).
Levodopa-benserazid je kontraindikován u těhotných žen a žen ve fertilním věku, pokud není
zajištěna účinná antikoncepce. V případě otěhotnění ženy musí být přípravek vysazen (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
U některých vnímavých pacientů se mohou objevit reakce z přecitlivělosti.
U pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem se doporučuje pravidelné měření nitroočního tlaku,
který může být zvýšen v důsledku užívání levodopy.
Zvýšené opatrnosti je zapotřebí, pokud je levodopa-benserazid podáván pacientům s již existujícím
onemocněním věnčitých tepen, srdeční arytmií nebo srdečním selháním (závažné srdeční problémy
viz bod 4.3). Kardiální funkce mají být u těchto pacientů sledovány se zvláštní pozorností především
při zahájení léčby a poté pravidelně v průběhu celé léčby.
Pečlivé sledování pacientů s rizikovými faktory (např. starší pacienti, současné podávání
antihypertenziv nebo jiných léků s ortostatickým potenciálem) nebo s předchozí ortostatickou
hypotenzí je doporučováno především na počátku léčby nebo při zvyšování dávek.
Při podání levodopy-benserazidu bylo hlášeno možné snížení hodnot krevního obrazu (např.
hemolytická anémie, trombocytopenie a leukopenie). V několika málo případech byla hlášena
agranulocytóza a pancytopenie, přičemž souvislost s podáním levodopy-benserazidu nemůže být ani
stanovena, ani zcela vyloučena. Proto během léčby má být krevní obraz pravidelně vyšetřován.
U pacientů s Parkinsonovou nemocí a RLS může být součástí klinického obrazu deprese, která se
může vyskytnout i při léčbě levodopou-benserazidem. Všichni pacienti mají být pečlivě sledováni
z důvodu psychických změn a deprese bez nebo se sebevražednými představami.
Levodopa-benserazid může vyvolat dopaminový dysregulační syndrom (DDS). Malý počet pacientů
s Parkinsonovou nemocí trpí kognitivními a behaviorálními poruchami, které mohou být přímo
spojeny s užíváním nadměrného množství léku v rozporu s doporučením lékaře a vysoce přesahují
dávky nutné k léčbě jejich motorických poruch.
Jestliže je u pacienta nutná celková anestezie, je možné pokračovat v normálním režimu podávání
levodopy-benserazidu až do anestezie, s výjimkou případů, kdy se jedná o anestezii halotanem. U
pacientů podstupujících celkovou anestezii halotanem má být terapie levodopou-benserazidem
přerušena 12 až 48 hodin před chirurgickým výkonem, vzhledem k tomu, že u těchto pacientů existuje
zvýšené riziko vzniku arytmií a kolísání krevního tlaku. Po chirurgickém výkonu lze podávání
levodopy-benserazidu obnovit a postupně zvyšovat dávku až na dávku původní.
Terapie levodopou-benserazidem musí být ukončena postupně. Náhlé vysazení léčby by mohlo
vyvolat život ohrožující neuroleptický maligní syndrom (provázený hyperpyrexií, svalovou ztuhlostí,
případnými psychickými změnami a zvýšenou sérovou kreatinfosfokinázou, další příznaky
v závažných případech mohou zahrnovat myoglobinurii, rabdomyolýzu a akutní selhání ledvin).
Dojde-li k rozvoji tohoto syndromu či jeho příznaků, je nutné pacienta pečlivě sledovat, eventuálně
v případě nutnosti hospitalizovat a zahájit příslušnou symptomatickou léčbu. Je nutné uvážit i
opětovné nasazení léčby levodopou-benserazidem.
Levodopa je spojována s výskytem somnolence a epizodami náhlého nástupu spánku. Velmi vzácně
byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých případech bez předcházejících
varovných příznaků. Pacienti musí být na toto riziko upozorněni a poučeni o tom, aby během léčby
levodopou při řízení a při obsluze strojů prováděli cvičení posilující pozornost. Pacienti, kteří již
mají zkušenosti se somnolencí a/nebo s epizodou náhlého nástupu spánku, se musí zdržet řízení
motorových vozidel a obsluhy strojů. Kromě toho by měla být zvážena redukce dávkování nebo
ukončení terapie (viz bod 4.7).
Impulzivní poruchy (Impulse control disorder, ICD)
Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch.
Pacienti a jejich ošetřovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu
a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu-benserazid se mohou rozvinout
symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality,
nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky
objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit.
Laboratorní testy
V průběhu léčby má být prováděno pravidelné hodnocení jaterních, renálních a kardiovaskulárních
funkcí, vyšetřován má být i krevní obraz.
Pacienti s diabetes mellitus mají absolvovat častější kontroly glykémie, popřípadě je u nich nutné
upravit dávku antidiabetik.
Maligní melanom
Epidemiologické studie prokázaly, že u pacientů s Parkinsonovou nemocí je vyšší riziko (přibližně
2-6krát vyšší) rozvoje melanomu než u běžné populace. Není jasné, zda zaznamenané zvýšené riziko
bylo z důvodu Parkinsonovy nemoci nebo jiných faktorů, jako je podání levodopy k léčbě
Parkinsonovy nemoci. Z tohoto důvodu je pacientům a lékařům doporučeno pravidelně kontrolovat
možný vznik melanomu, pokud je levodopa-benserazid užíván v jakékoliv indikaci. V ideálním
případě má být dermatologem prováděno pravidelné vyšetření kůže.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě bez sodíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakokinetické interakce
Současné podávání anticholinergního přípravku trihexyfenidyl se standardními lékovými formami
levodopy-benserazidu snižuje rychlost absorpce levodopy, rozsah absorpce se nemění.
Síran železnatý snižuje maximální koncentraci a AUC levodopy v plazmě o 30-50 %.
Farmakokinetické změny pozorované při současné léčbě síranem železnatým a levodopou jsou
pravděpodobně klinicky významné u některých (nikoli u všech) pacientů.
Metoklopramid zvyšuje rychlost absorpce levodopy.
Domperidon může zvyšovat biologickou dostupnost levodopy zvýšením absorpce levodopy ve
střevě.
Farmakodynamické interakce
Neuroleptika, opioidy a antihypertenziva obsahující reserpin inhibují účinek levodopy-benserazidu.
Současné podání antipsychotik schopných blokovat dopaminové receptory, především antagonistů
D2-receptoru, může působit proti antiparkinsonským účinkům levodopy-benserazidu, proto má být
užíváno s opatrností a pacient má být pečlivě sledován pro ztrátu antiparkinsonského účinku a
zhoršení parkinsonských příznaků. Levodopa může snižovat antipsychotické účinky těchto léků. Tyto
léky mají být současně podávány s velkou opatrností.
K symptomatické ortostatické hypotenzi došlo, pokud byla kombinace levodopy a inhibitoru
dekarboxylázy přidána k léčbě pacientů, kterým již byla podávána antihypertenziva. S opatrností je
třeba zahájit podávání levodopy-benserazidu u pacientů s antihypertenzivní medikací. Je nutné
sledovat krevní tlak, aby bylo možné v případě potřeby upravit dávku kteréhokoliv z léků.
Současné podávání levodopy-benserazidu se sympatomimetiky (látky jako epinefrin, norepinefrin,
isoproterenol nebo amfetamin, které stimulují sympatický nervový systém) může zesílit jejich účinky,
a proto nejsou tyto kombinace doporučovány. Je-li nezbytné podávat tyto látky současně, je nutné
pečlivé monitorování kardiovaskulárního systému a případně redukce dávek sympatomimetik.
Je-li žádoucí podávat levodopu-benserazid pacientům, kteří užívají ireverzibilní neselektivní
inhibitory MAO, má být podávání levodopy-benserazidu zahájeno alespoň 2 týdny po přerušení
podávání inhibitorů MAO. V opačném případě může dojít ke vzniku hypertenzní krize (viz bod 4.3).
Selektivní inhibitory MAO-B, jako je selegilin a rasagilin a selektivní inhibitory MAO-A, jako je
moklobemid, mohou být podávány pacientům užívajícím levodopu-benserazid.
U pacientů užívajících selektivní inhibitor MAO je doporučeno upravit dávku levodopy-benserazidu
podle individuální potřeby pacienta jak z hlediska účinnosti, tak snášenlivosti. Kombinace
selektivních inhibitorů MAO-A a MAO-B je ekvivalentní neselektivní inhibici MAO, a proto nesmí
být tato kombinace podávána zároveň s levodopou-benserazidem (viz bod 4.3).
Kombinace s jinými látkami s antiparkinsonským účinkem, např. s anticholinergiky, amantadinem,
selegilinem, bromokriptinem a agonisty dopaminu jsou povoleny, i když mohou zintenzivnit jak
žádoucí, tak nežádoucí účinky přípravku. V těchto případech může být nezbytné redukovat dávkování
levodopy-benserazidu nebo současně podávaného přípravku, obzvláště v případě souběžné léčby
inhibitory COMT. Při zahájení terapie levodopou-benserazidem nemají být anticholinergika
vysazena náhle, protože levodopa začíná účinkovat až po určité době latence.
Levodopa může ovlivňovat výsledky laboratorních testů u katecholaminů, kreatininu, kyseliny
močové a glukózy. Výsledky testů moči na přítomnost ketolátek mohou být falešně pozitivní.
U pacientů užívajících levodopu-benserazid lze pozorovat falešně pozitivní výsledky Coombsova
testu.
Potrava bohatá na bílkoviny může snižovat absorpci levodopy z gastrointestinálního traktu.
Levodopa je velká neutrální aminokyselina (LNAA) a soutěží s LNAA z bílkovin v potravinách o
transport přes žaludeční sliznici a hematoencefalickou bariéru.
Při celkové anestezii halotanem je třeba levodopu-benserazid vysadit 12 až 48 hodin před
chirurgickým výkonem, neboť může docházet ke kolísání krevního tlaku a/nebo k výskytu srdeční
arytmie.
Celková anestezie navozená jinými anestetiky viz bod 4.4.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Fertilita
Nebyly provedeny žádné studie fertility posuzující účinek přípravku Madopar.
Vyšetření těhotenství
Před zahájením léčby se doporučuje provedení těhotenského testu k vyloučení těhotenství.
Antikoncepce
Ženy ve fertilním věku musejí v průběhu léčby přípravkem Madopar používat odpovídající
antikoncepci.
Těhotenství
Levodopa-benserazid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku bez adekvátní
antikoncepce vzhledem k možnému poškození vývoje kostry plodu (viz body 4.3 a 5.3). Pokud u
ženy užívající Madopar dojde k otěhotnění, přípravek je nutné vysadit (na základě doporučení
předepisujícího lékaře).
Kojení
Bezpečné užití přípravku Madopar v průběhu kojení nebylo stanoveno. Vzhledem k tomu, že není
známo, zda benserazid proniká do mateřského mléka, nesmějí matky, které jsou léčeny levodopou-
benserazidem, kojit, protože nemůže být vyloučen výskyt malformací kostry dětí.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Madopar může mít velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Pacienti léčení levodopou, u nichž se objeví somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku,
musí být poučeni, že se v tomto případě musí zdržet řízení motorových vozidel nebo činností, při
kterých zhoršená pozornost může přivodit jim samým nebo ostatním riziko vážného poranění nebo
úmrtí (například obsluha strojů), dokud pacienti tyto opakující se epizody a somnolence nepřekonají
(viz také bod 4.4).
4.8 Nežádoucí účinky
Zkušenost po uvedení přípravku na trh
Ze zkušeností po uvedení přípravku Madopar na trh byly na základě spontánních případových zpráv
a literárních případů zjištěny následující nežádoucí účinky.
Odpovídající odhady kategorie frekvence výskytu pro každý nežádoucí účinek vycházejí
z následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až
<1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit):
Nežádoucí účinky ze zkušenosti po uvedení přípravku na trh
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo Hemolytická anémie
Leukopenie
Trombocytopenie
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo Snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy
Není známo Dopaminový dysregulační syndrom
Stav zmatenosti
Deprese
Agitovanost *
Úzkost*
Insomnie*
Halucinace*
Bludy*
Dezorientace*
Patologické hráčství
Zvýšené libido
Hypersexualita
Kompulzivní nakupování
Záchvatovité přejídání
Příznaky poruchy příjmu potravy
Poruchy nervového systému
Není známo Ageuzie
Dysgeuzie
Dyskineze (choreiformní a atetotická)
Kolísání terapeutické odpovědi
Akinetický fenomén
Zhoršení stavu s nedostatečnou dávkou
Fenomén on-off
Somnolence
Náhlý začátek spánku
Srdeční poruchy
Není známo Arytmie
Cévní poruchy
Není známo Ortostatická hypotenze
Gastrointestinální poruchy
Není známo Nauzea
Zvracení
Průjem
Změna barvy slin
Změna barvy jazyka
Změna zbarvení zubů
Změna barvy ústní sliznice
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Zvýšené transaminázy
Zvýšená alkalická fosfatáza
Zvýšená gamaglutamyltransferáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Pruritus
Vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo Syndrom neklidných nohou
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo Zvýšená močovina v krvi
Pigmenturie
* Tyto příhody se mohou vyskytovat především u starších pacientů a u pacientů, kteří mají tyto poruchy
v anamnéze.
Impulzivní poruchy (Impulse control disorder, ICD)
U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu
včetně přípravku Madopar se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně
patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování,
záchvatovitého a nutkavého přejídání.
Poruchy nervového systému
V pozdějších stadiích léčby se mohou objevit dyskineze (např. choreiformní a atetoidní). Tyto
projevy je obvykle možné odstranit nebo zmírnit na přijatelnou úroveň redukcí dávkování.
Při dlouhodobé léčbě lze rovněž zaznamenat fluktuace v odpovědi na léčbu. Jde např. o epizody náhlé
ztuhlosti („freezing“), akineze na konci dávkovacího intervalu („end-of-dose deterioration“) a
nepředvídatelné kolísání hybnosti („on-off“ efekt). Tyto projevy je obvykle možné odstranit nebo
zmírnit na přijatelnou úroveň úpravou dávkování nebo častějším podáváním nižších jednotlivých
dávek. Následně může být znovu proveden pokus o zvýšení dávek, aby mohl být zintenzivněn
terapeutický účinek. Levodopa-benserazid je spojován s ospalostí a může být také velmi vzácně
spojována s nadměrnou denní spavostí a s výskytem epizod náhlého usnutí.
Cévní poruchy
Ortostatické potíže běžně zlepší postupné snížení dávky levodopy-benserazidu.
Gastrointestinální poruchy
Nežádoucí gastrointestinální účinky, které se mohou objevit převážně v počátečních stadiích léčby,
mohou být zmírněny podáním levodopy-benserazidu spolu s jídlem s nízkým obsahem bílkovin,
pitím, nebo pomalým zvyšováním dávky.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Syndrom neklidných nohou
Rozvoj augmentace (přesun symptomů z večera/noci do časného odpoledne a večera - před braním
následující dávky) je nejčastějším nežádoucím účinkem dlouhodobé dopaminergní terapie.
Vyšetření
Může dojít ke změně barvy moči, obvykle na světle červenou, která stáním tmavne.
Může také dojít ke změně barvy jiných tělních tekutin nebo tkání, včetně slin, jazyka, zubů nebo ústní
sliznice.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Známky a příznaky předávkování jsou kvalitativně stejné jako nežádoucí účinky, ale jsou závažnější.
Předávkování může vést ke kardiovaskulárním nežádoucím účinkům (např. srdeční arytmie),
psychiatrickým poruchám (např. zmatenost a nespavost), gastrointestinálním potížím (např. nauzea
nebo zvracení) a k abnormálním mimovolním pohybům (viz bod 4.8).
Terapie předávkování: Monitorování vitálních funkcí a podpůrná opatření podle klinického stavu
pacienta. U některých pacientů může být zapotřebí symptomatická léčba kardiovaskulárních účinků
(např. léčba antiarytmiky) nebo symptomatická léčba účinků na centrální nervovou soustavu (např.
léčba dechovými stimulancii, neuroleptiky).
Účinnost dialýzy není známa. Specifické antidotum není známé.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonikum, levodopa a inhibitor dekarboxylázy,
ATC kód: N04BA
Mechanismus účinku
Parkinsonova nemoc
V bazálních gangliích mozku pacienta s Parkinsonovou nemocí je snížená normální koncentrace
neurotransmiteru dopaminu. Levodopa nebo L-DOPA (3,4-dihydroxy-L-fenylalanin) je prekurzor
v biosyntéze dopaminu. Levodopa (dopaminový prekurzor) je užívána jako prodrug ke zvýšení hladin
dopaminu, protože je schopná procházet hematoencefalickou bariérou, což samotný dopamin
nedokáže. Jakmile levodopa projde do CNS, je metabolizována pomocí aromatické L-aminoacid
dekarboxylázy na dopamin. Po podání je levodopa rychle dekarboxylována na dopamin, a to jak v
mozku, tak i extracerebrálně. Následkem toho je většina levodopy pro bazální ganglia nepřístupná a
extracerebrálně vzniklý dopamin je často příčinou nežádoucích účinků. Dekarboxylaci levodopy lze
zabránit současným podáním benserazidu, inhibitoru periferní dekarboxylázy aromatických
aminokyselin.
Madopar představuje kombinaci těchto dvou léčivých látek v poměru 4:1. V klinických studiích se
prokázalo, že kombinace v tomto poměru je optimální. Tato kombinace má stejný účinek jako podání
vyšších dávek samotné levodopy a je dobře tolerována. Levodopa může zlepšit všechny klinické
příznaky parkinsonizmu, zvláště pak bradykinezu.
Idiopatický syndrom neklidných nohou
Přesný mechanismus účinku není znám. Je však více než pravděpodobné, že dopaminergní systém
hraje hlavní roli v patofyziologii syndromu neklidných nohou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Levodopa je z větší části absorbována z proximálních částí tenkého střeva. Maximální plazmatické
hladiny je dosaženo přibližně 1 hodinu po podání Madoparu. Maximální plazmatická koncentrace
levodopy a rozsah absorpce levodopy (AUC) se proporcionálně zvyšuje v závislosti na dávce (200 mg levodopy).
Současný příjem potravy snižuje rychlost a rozsah absorpce levodopy. Při podání Madoparu po
standardní potravě je maximální plazmatická koncentrace o 30 % nižší a dosahuje se později. Rozsah
absorpce levodopy je snížen o 15 % v důsledku prodlouženého času vyprázdnění žaludku.
Distribuce
Levodopa prochází hematoencefalickou bariérou saturačním transportním systémem. Není vázána
na plazmatické bílkoviny a její distribuční objem je 57 litrů. Hodnota AUC levodopy v mozkomíšním
moku je o 12 % vyšší než v plazmě.
Na rozdíl od levodopy benserazid neproniká v terapeutických dávkách hematoencefalickou bariérou.
Koncentruje se hlavně v ledvinách, plicích, tenkém střevě a játrech.
Biotransformace
Levodopa je metabolizována několika různými mechanismy. Za hlavní se považují dekarboxylace a
O-metylace, za minoritní transaminace a oxidace.
Dekarboxyláza aromatických aminokyselin přeměňuje levodopu na dopamin. Hlavními konečnými
produkty této metabolické cesty jsou kyseliny homovanilová a dihydroxyfenyloctová.
Katechol-O-metyltransferáza metylací přeměňuje levodopu na 3-O-metyldopu. Tento hlavní
metabolit přítomný v plazmě má eliminační poločas 15 - 17 hodin a akumuluje se u pacientů, kteří
dostávají terapeutické dávky přípravku Madopar.
Výsledkem snížení periferní dekarboxylace levodopy, pokud je podávána s benserazidem, jsou vyšší
plazmatické hladiny levodopy a 3-O-metyldopy a nižší plazmatické hladiny katecholaminů
(dopaminu, noradrenalinu) a fenolkarboxylových kyselin (homovanilové a dihydroxyfenyloctové).
Benserazid je hydroxylován na trihydroxybenzylhydrazin ve střevní sliznici a v játrech. Tento
metabolit je silným inhibitorem dekarboxylázy aromatických aminokyselin.
Eliminace
V přítomnosti inhibitoru periferní dekarboxylázy levodopy je eliminační poločas levodopy přibližně
1,5 hodiny. Eliminační poločas je mírně delší (asi o 25 %) u geriatrických pacientů s Parkinsonovou
chorobou. Clearance levodopy z plazmy je asi 430 ml/min.
Benserazid je většinou zcela eliminován běžným metabolismem. Metabolity jsou vyloučeny převážně
močí (64 %) a v menším množství ve stolici (24 %).
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
U starších pacientů s Parkinsonovou nemocí (věk 65-78 let) je eliminační poločas a AUC levodopy
o přibližně 25 % vyšší než u mladších pacientů (věk 34-64 let). Statisticky významný vliv věku je
z klinického hlediska zanedbatelný a není důležitý pro stanovení dávkovacího schématu u kterékoliv
z indikací.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Kancerogenita
Nebyly prováděny žádné studie kancerogenity stanovující kancerogenní potenciál přípravku
Madopar.
Mutagenita
U Madoparu a jeho léčivých látek (levodopa a benserazid) nebyl při provedení Amesova testu
zaznamenán mutagenní účinek. Žádné další údaje nejsou k dispozici.
Ovlivnění fertility
Žádné studie na zvířatech zkoumající vliv Madoparu na fertilitu nebyly provedeny.
Teratogenita
Studie teratogenity neprokázaly teratogenní vliv na vývoj skeletu u myší (400 mg/kg), potkanů
(600 mg/kg, 250 mg/kg) a králíků (120 mg/kg, 150 mg/kg).
Při podávání maternálně toxických dávek vzrostla intrauterinní úmrtnost (u králíků) a/nebo docházelo
ke snížení fetální hmotnosti potomstva (u potkanů).
Jiné
Obecné toxikologické studie prováděné u potkanů prokázaly možnost porušení vývoje kostry.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Pomocné látky: mannitol, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, předbobtnalý
kukuřičný škrob, krospovidon, ethylcelulóza, červený oxid železitý, koloidní bezvodý oxid křemičitý,
sodná sůl dokusátu, magnesium-stearát.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 ºC.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička z hnědého skla, vata, šroubovací bílý bezpečnostní HDPE uzávěr s vysoušedlem, krabička.
Velikost balení: 30 nebo 100 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche s. r. o.
Sokolovská 685/136f
186 00 Praha Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
27/391/01-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 5. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU
14. 1.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Madopar 200 mg/50 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje levodopum 200 mg, benserazidi hydrochloridum 57 mg (= benserazidum mg).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Popis přípravku: kulaté bikonvexní světle až bledě červené lehce skvrnité tablety se čtvrtící rýhou a
vyraženým kódem ROCHE a logem na jedné straně.
Tablety přípravku Madopar lze rozdělit na dvě stejné poloviny nebo čtyři stejné čtvrtiny.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Parkinsonova nemoc
Madopar je indikován k léčbě (zmírnění symptomů) parkinsonismu u idiopatické Parkinsonovy
nemoci, sekundárního parkinsonského syndromu po encefalitidách, intoxikacích (např. po otravě CO)
a dále u parkinsonismu v důsledku mozkové aterosklerózy.
Syndrom neklidných nohou (RLS)
Madopar je dále určen k symptomatické léčbě syndromu neklidných nohou (restless legs syndrome,
RLS) včetně idiopatického RLS a k terapii RLS u dialyzovaných pacientů s renálním selháním.
4.2 Dávkování a způsob podání
Parkinsonova nemoc
Dávkování přípravku Madopar má být zvyšováno postupně a je nutné ho stanovit individuálně pro
všechna stadia onemocnění a dávku titrovat až do optimálního účinku.
Zahájení terapie:
V počátečních stadiích Parkinsonovy nemoci se doporučuje užít 1/4 tablety Madoparu (50 mg
levodopy/12,5 mg benserazidu) 3 až 4krát denně. Po zjištění snášenlivosti počátečního léčebného
schématu se dávka pomalu zvyšuje v závislosti na reakci pacienta.
U některých starších pacientů postačí 1/4 tablety Madoparu 1 - 2krát denně, dávka se zvyšuje o tablety Madoparu podanou každý 3. - 4. den. Je-li zajištěna kontrola stavu pacienta, je možno dávku
upravovat každý 2. až 3. den.
Optimálního účinku je obvykle dosaženo při denní dávce 2 – 4 tablety Madoparu (400 mg/100 mg až
800 mg/200 mg), rozdělené do 3 či více dávek.
K dosažení optimálního účinku je zapotřebí obvykle 4 - 6 týdnů. Je-li nezbytné dále zvyšovat denní
dávku Madoparu, děje se tak v měsíčních intervalech.
Udržovací terapie:
Průměrná udržovací dávka je 400 mg/100 mg až 600 mg/150 mg Madoparu denně, rozdělená do 3 - dávek. Počet jednotlivých dávek (ne méně než tři) a jejich rozložení v průběhu dne je nutné titrovat
až k optimálnímu účinku.
Zvláštní instrukce pro dávkování:
Madopar lze užít v kombinaci s jinými antiparkinsoniky. V průběhu terapie přípravkem Madopar,
když se dosáhne zlepšení stavu, lze redukovat dávku ostatních antiparkinsonik anebo jejich aplikaci
postupně vysazovat.
U pacientů s velkými fluktuacemi během dne ("on-off phenomena“) se upřednostňuje podávání
častějších a menších jednotlivých dávek.
Syndrom neklidných nohou (RLS)
Maximální denní dávka přípravku Madopar by neměla přesáhnout 2 tablety (400 mg/100 mg).
Idiopatický RLS
Dávka se má užít 1 hodinu před ulehnutím. Aby se předešlo nežádoucím gastrointestinálním
účinkům, může být dávka podána s malým jídlem s nízkým obsahem bílkovin.
RLS s insomnií projevující se obtížným usínáním
Doporučená iniciální dávka je ¼ až ½ tablety Madoparu. Při přetrvávání příznaků RLS je doporučeno
zvýšit dávku Madoparu až na 1 tabletu (200 mg/50 mg).
RLS u dialyzovaných pacientů s renálním selháním
Dialyzovaným pacientům s renálním selháním a RLS je doporučována dávka 1/2 tablety Madoparu
(100 mg/25 mg) 30 minut před dialýzou.
Zvláštní instrukce pro dávkování u RLS
K předejití augmentace (tj. časný nástup symptomů RLS během dne, zvýšení intenzity obtíží a
rozšíření příznaků do jiných částí těla) nemá denní dávka Madoparu přesáhnout maximální
doporučenou dávku. Pokud se příznaky augmentace vyskytnou, je důležité, aby nebyla překročena
maximální denní dávka. Když je přítomna augmentace nebo se rozvíjí rebound efekt, má se zvážit
přídatná terapie s redukcí dávky levodopy nebo pozvolné vysazení levodopy a substituce jinou látkou.
Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Obě léčivé látky levodopa i benserazid jsou z velké míry metabolizovány a méně než 10 % levodopy
je nezměněno vyloučeno ledvinami. Z tohoto důvodu není nutné snížit dávku v případě lehké až
středně těžké poruchy funkce ledvin.
U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici farmakokinetické údaje pro levodopu.
Přípravek Madopar je dobře tolerován uremickými pacienty podstupujícími dialýzu.
Pacienti s poruchou funkce jater
Levodopa je zejména metabolizována prostřednictvím dekarboxylázy aromatických aminokyselin,
která je vedle jater přítomna především v trávicím traktu, ledvinách a srdci.
U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici farmakokinetické údaje pro levodopu.
Způsob podání:
Madopar má být podáván, pokud možno alespoň 30 minut před jídlem nebo 1 hodinu po jídle, aby
nedocházelo ke kompetitivnímu účinku bílkovin v potravě na vychytávání levodopy a pro usnadnění
rychlejšího nástupu účinku (viz body 4.5 a 5.2). Nicméně někteří pacienti mohou zjistit, že Madopar
lépe snášejí, pokud ho berou s jídlem s nízkým obsahem bílkovin.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Madopar je kontraindikován u pacientů, kteří jsou léčeni neselektivními inhibitory
monoaminooxidázy (IMAO) z důvodu rizika hypertenzní krize (viz bod 4.4). Selektivní inhibitory
monoaminooxidázy subtypu B, jako je selegilin a rasagilin a selektivní reverzibilní inhibitory
monoaminooxidázy subtypu A (RIMA), jako je moklobemid, kontraindikovány nejsou a jejich
podávání spolu s levodopou-benserazidem je možné. Kombinace selektivních inhibitorů MAO-A a
MAO-B je však ekvivalentní neselektivní inhibicí, a proto nesmí být tato kombinace podávána
zároveň s levodopou-benserazidem (viz bod 4.5).
Madopar je kontraindikován u pacientů s dekompenzací endokrinních (např. feochromocytom,
hyperthyroidismus, Cushingův syndrom), renálních (s výjimkou pacientů s RLS na dialýze), jaterních
a kardiálních funkcí (např. závažná srdeční arytmie a srdeční selhání), dále u psychických
onemocnění s psychotickou komponentou a u glaukomu s uzavřeným úhlem.
Levodopa-benserazid je kontraindikován u pacientů do 25 let věku (musí být ukončen vývoj kostry).
Levodopa-benserazid je kontraindikován u těhotných žen a žen ve fertilním věku, pokud není
zajištěna účinná antikoncepce. V případě otěhotnění ženy musí být přípravek vysazen (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
U některých vnímavých pacientů se mohou objevit reakce z přecitlivělosti.
U pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem se doporučuje pravidelné měření nitroočního tlaku,
který může být zvýšen v důsledku užívání levodopy.
Zvýšené opatrnosti je zapotřebí, pokud je levodopa-benserazid podáván pacientům s již existujícím
onemocněním věnčitých tepen, srdeční arytmií nebo srdečním selháním (závažné srdeční problémy
viz bod 4.3). Kardiální funkce mají být u těchto pacientů sledovány se zvláštní pozorností především
při zahájení léčby a poté pravidelně v průběhu celé léčby.
Pečlivé sledování pacientů s rizikovými faktory (např. starší pacienti, současné podávání
antihypertenziv nebo jiných léků s ortostatickým potenciálem) nebo s předchozí ortostatickou
hypotenzí je doporučováno především na počátku léčby nebo při zvyšování dávek.
Při podání levodopy-benserazidu bylo hlášeno možné snížení hodnot krevního obrazu (např.
hemolytická anémie, trombocytopenie a leukopenie). V několika málo případech byla hlášena
agranulocytóza a pancytopenie, přičemž souvislost s podáním levodopy-benserazidu nemůže být ani
stanovena, ani zcela vyloučena. Proto během léčby má být krevní obraz pravidelně vyšetřován.
U pacientů s Parkinsonovou nemocí a RLS může být součástí klinického obrazu deprese, která se
může vyskytnout i při léčbě levodopou-benserazidem. Všichni pacienti mají být pečlivě sledováni
z důvodu psychických změn a deprese bez nebo se sebevražednými představami.
Levodopa-benserazid může vyvolat dopaminový dysregulační syndrom (DDS). Malý počet pacientů
s Parkinsonovou nemocí trpí kognitivními a behaviorálními poruchami, které mohou být přímo
spojeny s užíváním nadměrného množství léku v rozporu s doporučením lékaře a vysoce přesahují
dávky nutné k léčbě jejich motorických poruch.
Jestliže je u pacienta nutná celková anestezie, je možné pokračovat v normálním režimu podávání
levodopy-benserazidu až do anestezie, s výjimkou případů, kdy se jedná o anestezii halotanem. U
pacientů podstupujících celkovou anestezii halotanem má být terapie levodopou-benserazidem
přerušena 12 až 48 hodin před chirurgickým výkonem, vzhledem k tomu, že u těchto pacientů existuje
zvýšené riziko vzniku arytmií a kolísání krevního tlaku. Po chirurgickém výkonu lze podávání
levodopy-benserazidu obnovit a postupně zvyšovat dávku až na dávku původní.
Terapie levodopou-benserazidem musí být ukončena postupně. Náhlé vysazení léčby by mohlo
vyvolat život ohrožující neuroleptický maligní syndrom (provázený hyperpyrexií, svalovou ztuhlostí,
případnými psychickými změnami a zvýšenou sérovou kreatinfosfokinázou, další příznaky
v závažných případech mohou zahrnovat myoglobinurii, rabdomyolýzu a akutní selhání ledvin).
Dojde-li k rozvoji tohoto syndromu či jeho příznaků, je nutné pacienta pečlivě sledovat, eventuálně
v případě nutnosti hospitalizovat a zahájit příslušnou symptomatickou léčbu. Je nutné uvážit i
opětovné nasazení léčby levodopou-benserazidem.
Levodopa je spojována s výskytem somnolence a epizodami náhlého nástupu spánku. Velmi vzácně
byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých případech bez předcházejících
varovných příznaků. Pacienti musí být na toto riziko upozorněni a poučeni o tom, aby během léčby
levodopou při řízení a při obsluze strojů prováděli cvičení posilující pozornost. Pacienti, kteří již
mají zkušenosti se somnolencí a/nebo s epizodou náhlého nástupu spánku, se musí zdržet řízení
motorových vozidel a obsluhy strojů. Kromě toho by měla být zvážena redukce dávkování nebo
ukončení terapie (viz bod 4.7).
Impulzivní poruchy (Impulse control disorder, ICD)
Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch.
Pacienti a jejich ošetřovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu
a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu-benserazid se mohou rozvinout
symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality,
nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky
objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit.
Laboratorní testy
V průběhu léčby má být prováděno pravidelné hodnocení jaterních, renálních a kardiovaskulárních
funkcí, vyšetřován má být i krevní obraz.
Pacienti s diabetes mellitus mají absolvovat častější kontroly glykémie, popřípadě je u nich nutné
upravit dávku antidiabetik.
Maligní melanom
Epidemiologické studie prokázaly, že u pacientů s Parkinsonovou nemocí je vyšší riziko (přibližně
2-6krát vyšší) rozvoje melanomu než u běžné populace. Není jasné, zda zaznamenané zvýšené riziko
bylo z důvodu Parkinsonovy nemoci nebo jiných faktorů, jako je podání levodopy k léčbě
Parkinsonovy nemoci. Z tohoto důvodu je pacientům a lékařům doporučeno pravidelně kontrolovat
možný vznik melanomu, pokud je levodopa-benserazid užíván v jakékoliv indikaci. V ideálním
případě má být dermatologem prováděno pravidelné vyšetření kůže.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě bez sodíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakokinetické interakce
Současné podávání anticholinergního přípravku trihexyfenidyl se standardními lékovými formami
levodopy-benserazidu snižuje rychlost absorpce levodopy, rozsah absorpce se nemění.
Síran železnatý snižuje maximální koncentraci a AUC levodopy v plazmě o 30-50 %.
Farmakokinetické změny pozorované při současné léčbě síranem železnatým a levodopou jsou
pravděpodobně klinicky významné u některých (nikoli u všech) pacientů.
Metoklopramid zvyšuje rychlost absorpce levodopy.
Domperidon může zvyšovat biologickou dostupnost levodopy zvýšením absorpce levodopy ve
střevě.
Farmakodynamické interakce
Neuroleptika, opioidy a antihypertenziva obsahující reserpin inhibují účinek levodopy-benserazidu.
Současné podání antipsychotik schopných blokovat dopaminové receptory, především antagonistů
D2-receptoru, může působit proti antiparkinsonským účinkům levodopy-benserazidu, proto má být
užíváno s opatrností a pacient má být pečlivě sledován pro ztrátu antiparkinsonského účinku a
zhoršení parkinsonských příznaků. Levodopa může snižovat antipsychotické účinky těchto léků. Tyto
léky mají být současně podávány s velkou opatrností.
K symptomatické ortostatické hypotenzi došlo, pokud byla kombinace levodopy a inhibitoru
dekarboxylázy přidána k léčbě pacientů, kterým již byla podávána antihypertenziva. S opatrností je
třeba zahájit podávání levodopy-benserazidu u pacientů s antihypertenzivní medikací. Je nutné
sledovat krevní tlak, aby bylo možné v případě potřeby upravit dávku kteréhokoliv z léků.
Současné podávání levodopy-benserazidu se sympatomimetiky (látky jako epinefrin, norepinefrin,
isoproterenol nebo amfetamin, které stimulují sympatický nervový systém) může zesílit jejich účinky,
a proto nejsou tyto kombinace doporučovány. Je-li nezbytné podávat tyto látky současně, je nutné
pečlivé monitorování kardiovaskulárního systému a případně redukce dávek sympatomimetik.
Je-li žádoucí podávat levodopu-benserazid pacientům, kteří užívají ireverzibilní neselektivní
inhibitory MAO, má být podávání levodopy-benserazidu zahájeno alespoň 2 týdny po přerušení
podávání inhibitorů MAO. V opačném případě může dojít ke vzniku hypertenzní krize (viz bod 4.3).
Selektivní inhibitory MAO-B, jako je selegilin a rasagilin a selektivní inhibitory MAO-A, jako je
moklobemid, mohou být podávány pacientům užívajícím levodopu-benserazid.
U pacientů užívajících selektivní inhibitor MAO je doporučeno upravit dávku levodopy-benserazidu
podle individuální potřeby pacienta jak z hlediska účinnosti, tak snášenlivosti. Kombinace
selektivních inhibitorů MAO-A a MAO-B je ekvivalentní neselektivní inhibici MAO, a proto nesmí
být tato kombinace podávána zároveň s levodopou-benserazidem (viz bod 4.3).
Kombinace s jinými látkami s antiparkinsonským účinkem, např. s anticholinergiky, amantadinem,
selegilinem, bromokriptinem a agonisty dopaminu jsou povoleny, i když mohou zintenzivnit jak
žádoucí, tak nežádoucí účinky přípravku. V těchto případech může být nezbytné redukovat dávkování
levodopy-benserazidu nebo současně podávaného přípravku, obzvláště v případě souběžné léčby
inhibitory COMT. Při zahájení terapie levodopou-benserazidem nemají být anticholinergika
vysazena náhle, protože levodopa začíná účinkovat až po určité době latence.
Levodopa může ovlivňovat výsledky laboratorních testů u katecholaminů, kreatininu, kyseliny
močové a glukózy. Výsledky testů moči na přítomnost ketolátek mohou být falešně pozitivní.
U pacientů užívajících levodopu-benserazid lze pozorovat falešně pozitivní výsledky Coombsova
testu.
Potrava bohatá na bílkoviny může snižovat absorpci levodopy z gastrointestinálního traktu.
Levodopa je velká neutrální aminokyselina (LNAA) a soutěží s LNAA z bílkovin v potravinách o
transport přes žaludeční sliznici a hematoencefalickou bariéru.
Při celkové anestezii halotanem je třeba levodopu-benserazid vysadit 12 až 48 hodin před
chirurgickým výkonem, neboť může docházet ke kolísání krevního tlaku a/nebo k výskytu srdeční
arytmie.
Celková anestezie navozená jinými anestetiky viz bod 4.4.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Fertilita
Nebyly provedeny žádné studie fertility posuzující účinek přípravku Madopar.
Vyšetření těhotenství
Před zahájením léčby se doporučuje provedení těhotenského testu k vyloučení těhotenství.
Antikoncepce
Ženy ve fertilním věku musejí v průběhu léčby přípravkem Madopar používat odpovídající
antikoncepci.
Těhotenství
Levodopa-benserazid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku bez adekvátní
antikoncepce vzhledem k možnému poškození vývoje kostry plodu (viz body 4.3 a 5.3). Pokud u
ženy užívající Madopar dojde k otěhotnění, přípravek je nutné vysadit (na základě doporučení
předepisujícího lékaře).
Kojení
Bezpečné užití přípravku Madopar v průběhu kojení nebylo stanoveno. Vzhledem k tomu, že není
známo, zda benserazid proniká do mateřského mléka, nesmějí matky, které jsou léčeny levodopou-
benserazidem, kojit, protože nemůže být vyloučen výskyt malformací kostry dětí.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Madopar může mít velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Pacienti léčení levodopou, u nichž se objeví somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku,
musí být poučeni, že se v tomto případě musí zdržet řízení motorových vozidel nebo činností, při
kterých zhoršená pozornost může přivodit jim samým nebo ostatním riziko vážného poranění nebo
úmrtí (například obsluha strojů), dokud pacienti tyto opakující se epizody a somnolence nepřekonají
(viz také bod 4.4).
4.8 Nežádoucí účinky
Zkušenost po uvedení přípravku na trh
Ze zkušeností po uvedení přípravku Madopar na trh byly na základě spontánních případových zpráv
a literárních případů zjištěny následující nežádoucí účinky.
Odpovídající odhady kategorie frekvence výskytu pro každý nežádoucí účinek vycházejí
z následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až
<1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit):
Nežádoucí účinky ze zkušenosti po uvedení přípravku na trh
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo Hemolytická anémie
Leukopenie
Trombocytopenie
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo Snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy
Není známo Dopaminový dysregulační syndrom
Stav zmatenosti
Deprese
Agitovanost *
Úzkost*
Insomnie*
Halucinace*
Bludy*
Dezorientace*
Patologické hráčství
Zvýšené libido
Hypersexualita
Kompulzivní nakupování
Záchvatovité přejídání
Příznaky poruchy příjmu potravy
Poruchy nervového systému
Není známo Ageuzie
Dysgeuzie
Dyskineze (choreiformní a atetotická)
Kolísání terapeutické odpovědi
Akinetický fenomén
Zhoršení stavu s nedostatečnou dávkou
Fenomén on-off
Somnolence
Náhlý začátek spánku
Srdeční poruchy
Není známo Arytmie
Cévní poruchy
Není známo Ortostatická hypotenze
Gastrointestinální poruchy
Není známo Nauzea
Zvracení
Průjem
Změna barvy slin
Změna barvy jazyka
Změna zbarvení zubů
Změna barvy ústní sliznice
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Zvýšené transaminázy
Zvýšená alkalická fosfatáza
Zvýšená gamaglutamyltransferáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Pruritus
Vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo Syndrom neklidných nohou
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo Zvýšená močovina v krvi
Pigmenturie
* Tyto příhody se mohou vyskytovat především u starších pacientů a u pacientů, kteří mají tyto poruchy
v anamnéze.
Impulzivní poruchy (Impulse control disorder, ICD)
U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu
včetně přípravku Madopar se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně
patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování,
záchvatovitého a nutkavého přejídání.
Poruchy nervového systému
V pozdějších stadiích léčby se mohou objevit dyskineze (např. choreiformní a atetoidní). Tyto
projevy je obvykle možné odstranit nebo zmírnit na přijatelnou úroveň redukcí dávkování.
Při dlouhodobé léčbě lze rovněž zaznamenat fluktuace v odpovědi na léčbu. Jde např. o epizody náhlé
ztuhlosti („freezing“), akineze na konci dávkovacího intervalu („end-of-dose deterioration“) a
nepředvídatelné kolísání hybnosti („on-off“ efekt). Tyto projevy je obvykle možné odstranit nebo
zmírnit na přijatelnou úroveň úpravou dávkování nebo častějším podáváním nižších jednotlivých
dávek. Následně může být znovu proveden pokus o zvýšení dávek, aby mohl být zintenzivněn
terapeutický účinek. Levodopa-benserazid je spojován s ospalostí a může být také velmi vzácně
spojována s nadměrnou denní spavostí a s výskytem epizod náhlého usnutí.
Cévní poruchy
Ortostatické potíže běžně zlepší postupné snížení dávky levodopy-benserazidu.
Gastrointestinální poruchy
Nežádoucí gastrointestinální účinky, které se mohou objevit převážně v počátečních stadiích léčby,
mohou být zmírněny podáním levodopy-benserazidu spolu s jídlem s nízkým obsahem bílkovin,
pitím, nebo pomalým zvyšováním dávky.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Syndrom neklidných nohou
Rozvoj augmentace (přesun symptomů z večera/noci do časného odpoledne a večera - před braním
následující dávky) je nejčastějším nežádoucím účinkem dlouhodobé dopaminergní terapie.
Vyšetření
Může dojít ke změně barvy moči, obvykle na světle červenou, která stáním tmavne.
Může také dojít ke změně barvy jiných tělních tekutin nebo tkání, včetně slin, jazyka, zubů nebo ústní
sliznice.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Známky a příznaky předávkování jsou kvalitativně stejné jako nežádoucí účinky, ale jsou závažnější.
Předávkování může vést ke kardiovaskulárním nežádoucím účinkům (např. srdeční arytmie),
psychiatrickým poruchám (např. zmatenost a nespavost), gastrointestinálním potížím (např. nauzea
nebo zvracení) a k abnormálním mimovolním pohybům (viz bod 4.8).
Terapie předávkování: Monitorování vitálních funkcí a podpůrná opatření podle klinického stavu
pacienta. U některých pacientů může být zapotřebí symptomatická léčba kardiovaskulárních účinků
(např. léčba antiarytmiky) nebo symptomatická léčba účinků na centrální nervovou soustavu (např.
léčba dechovými stimulancii, neuroleptiky).
Účinnost dialýzy není známa. Specifické antidotum není známé.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonikum, levodopa a inhibitor dekarboxylázy,
ATC kód: N04BA
Mechanismus účinku
Parkinsonova nemoc
V bazálních gangliích mozku pacienta s Parkinsonovou nemocí je snížená normální koncentrace
neurotransmiteru dopaminu. Levodopa nebo L-DOPA (3,4-dihydroxy-L-fenylalanin) je prekurzor
v biosyntéze dopaminu. Levodopa (dopaminový prekurzor) je užívána jako prodrug ke zvýšení hladin
dopaminu, protože je schopná procházet hematoencefalickou bariérou, což samotný dopamin
nedokáže. Jakmile levodopa projde do CNS, je metabolizována pomocí aromatické L-aminoacid
dekarboxylázy na dopamin. Po podání je levodopa rychle dekarboxylována na dopamin, a to jak v
mozku, tak i extracerebrálně. Následkem toho je většina levodopy pro bazální ganglia nepřístupná a
extracerebrálně vzniklý dopamin je často příčinou nežádoucích účinků. Dekarboxylaci levodopy lze
zabránit současným podáním benserazidu, inhibitoru periferní dekarboxylázy aromatických
aminokyselin.
Madopar představuje kombinaci těchto dvou léčivých látek v poměru 4:1. V klinických studiích se
prokázalo, že kombinace v tomto poměru je optimální. Tato kombinace má stejný účinek jako podání
vyšších dávek samotné levodopy a je dobře tolerována. Levodopa může zlepšit všechny klinické
příznaky parkinsonizmu, zvláště pak bradykinezu.
Idiopatický syndrom neklidných nohou
Přesný mechanismus účinku není znám. Je však více než pravděpodobné, že dopaminergní systém
hraje hlavní roli v patofyziologii syndromu neklidných nohou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Levodopa je z větší části absorbována z proximálních částí tenkého střeva. Maximální plazmatické
hladiny je dosaženo přibližně 1 hodinu po podání Madoparu. Maximální plazmatická koncentrace
levodopy a rozsah absorpce levodopy (AUC) se proporcionálně zvyšuje v závislosti na dávce (200 mg levodopy).
Současný příjem potravy snižuje rychlost a rozsah absorpce levodopy. Při podání Madoparu po
standardní potravě je maximální plazmatická koncentrace o 30 % nižší a dosahuje se později. Rozsah
absorpce levodopy je snížen o 15 % v důsledku prodlouženého času vyprázdnění žaludku.
Distribuce
Levodopa prochází hematoencefalickou bariérou saturačním transportním systémem. Není vázána
na plazmatické bílkoviny a její distribuční objem je 57 litrů. Hodnota AUC levodopy v mozkomíšním
moku je o 12 % vyšší než v plazmě.
Na rozdíl od levodopy benserazid neproniká v terapeutických dávkách hematoencefalickou bariérou.
Koncentruje se hlavně v ledvinách, plicích, tenkém střevě a játrech.
Biotransformace
Levodopa je metabolizována několika různými mechanismy. Za hlavní se považují dekarboxylace a
O-metylace, za minoritní transaminace a oxidace.
Dekarboxyláza aromatických aminokyselin přeměňuje levodopu na dopamin. Hlavními konečnými
produkty této metabolické cesty jsou kyseliny homovanilová a dihydroxyfenyloctová.
Katechol-O-metyltransferáza metylací přeměňuje levodopu na 3-O-metyldopu. Tento hlavní
metabolit přítomný v plazmě má eliminační poločas 15 - 17 hodin a akumuluje se u pacientů, kteří
dostávají terapeutické dávky přípravku Madopar.
Výsledkem snížení periferní dekarboxylace levodopy, pokud je podávána s benserazidem, jsou vyšší
plazmatické hladiny levodopy a 3-O-metyldopy a nižší plazmatické hladiny katecholaminů
(dopaminu, noradrenalinu) a fenolkarboxylových kyselin (homovanilové a dihydroxyfenyloctové).
Benserazid je hydroxylován na trihydroxybenzylhydrazin ve střevní sliznici a v játrech. Tento
metabolit je silným inhibitorem dekarboxylázy aromatických aminokyselin.
Eliminace
V přítomnosti inhibitoru periferní dekarboxylázy levodopy je eliminační poločas levodopy přibližně
1,5 hodiny. Eliminační poločas je mírně delší (asi o 25 %) u geriatrických pacientů s Parkinsonovou
chorobou. Clearance levodopy z plazmy je asi 430 ml/min.
Benserazid je většinou zcela eliminován běžným metabolismem. Metabolity jsou vyloučeny převážně
močí (64 %) a v menším množství ve stolici (24 %).
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
U starších pacientů s Parkinsonovou nemocí (věk 65-78 let) je eliminační poločas a AUC levodopy
o přibližně 25 % vyšší než u mladších pacientů (věk 34-64 let). Statisticky významný vliv věku je
z klinického hlediska zanedbatelný a není důležitý pro stanovení dávkovacího schématu u kterékoliv
z indikací.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Kancerogenita
Nebyly prováděny žádné studie kancerogenity stanovující kancerogenní potenciál přípravku
Madopar.
Mutagenita
U Madoparu a jeho léčivých látek (levodopa a benserazid) nebyl při provedení Amesova testu
zaznamenán mutagenní účinek. Žádné další údaje nejsou k dispozici.
Ovlivnění fertility
Žádné studie na zvířatech zkoumající vliv Madoparu na fertilitu nebyly provedeny.
Teratogenita
Studie teratogenity neprokázaly teratogenní vliv na vývoj skeletu u myší (400 mg/kg), potkanů
(600 mg/kg, 250 mg/kg) a králíků (120 mg/kg, 150 mg/kg).
Při podávání maternálně toxických dávek vzrostla intrauterinní úmrtnost (u králíků) a/nebo docházelo
ke snížení fetální hmotnosti potomstva (u potkanů).
Jiné
Obecné toxikologické studie prováděné u potkanů prokázaly možnost porušení vývoje kostry.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Pomocné látky: mannitol, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, předbobtnalý
kukuřičný škrob, krospovidon, ethylcelulóza, červený oxid železitý, koloidní bezvodý oxid křemičitý,
sodná sůl dokusátu, magnesium-stearát.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 ºC.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička z hnědého skla, vata, šroubovací bílý bezpečnostní HDPE uzávěr s vysoušedlem, krabička.
Velikost balení: 30 nebo 100 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche s. r. o.
Sokolovská 685/136f
186 00 Praha Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
27/391/01-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 5. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU
14. 1.
Více o léku Madopar 250
Madopar 250
Επιλογή των προϊόντων στην προσφορά μας από το φαρμακείο μας
|
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK 735 CZK |
|
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK 609 CZK |
|
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK 135 CZK |
|
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK 435 CZK |
|
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK 15 CZK |
