Everolimus sandoz s.r.o.

Farmakoterapeutická skupina: Selektivní imunosupresivum, ATC kód: L04AA18.
Mechanismus účinku
Everolimus, inhibitor signálu proliferace, brání v modelech alotransplantace u hlodavců a
primátů rejekci alograftu. Jeho imunosupresivní účinek se projevuje inhibicí proliferace, a tím
klonální expanze, antigenem aktivovaných T buněk, které jsou řízeny interleukiny specifickými
pro T buňky, např. interlukinem-2 a interleukinem-15. Everolimus inhibuje intracelulární
signální cestu, která je spouštěna navázáním růstových faktorů těchto T buněk na jejich
receptory, což má normálně za následek buněčnou proliferaci. Blokáda tohoto signálu
everolimem má za následek zablokování buněk ve stádiu G1 buněčného cyklu.

Everolimus tvoří komplex s proteinem cytoplazmy FKBP-12 na molekulární úrovni. Za
přítomnosti everolimu je inhibována růstovým faktorem stimulovaná fosforylace p70 S6 kinázy.
Protože fosforylace p70 S6 kinázy je pod kontrolou FRAP (také nazývaný m-TOR), naznačují
tyto nálezy, že komplex everolimus-FKBP-12 se váže, a tak interferuje s funkcí FRAP. FRAP je
klíčovým regulátorem proteinu, který reguluje buněčný metabolismus, růst a proliferaci; pak
zablokování funkce FRAP vysvětluje blokádu buněčného cyklu způsobenou everolimem.

Everolimus má tedy jiný mechanismus účinku než cyklosporin. V předklinických modelech
alotransplantací byla kombinace everolimu s cyklosporinem účinnější než jednotlivé látky
samotné.

Účinek everolimu není omezen na T buňky. Obecně inhibuje růstovým faktorem
stimulovanou proliferaci hemopoetických i ne-hemopoetických buněk, stejně jako buněk
hladkého svalstva cév. Růstovým faktorem stimulovaná proliferace buněk hladkého svalstva
cév spouštěná poškozením endoteliálních buněk, která vede k tvorbě neointimy, hraje
klíčovou úlohu v patogenezi chronické rejekce. V předklinických studiích s everolimem
byla u potkanů, v modelu alotransplantace aorty, zjištěna inhibice tvorby neointimy.

Klinická účinnost a bezpečnost
Transplantace ledvin
Ve třetí fázi klinického hodnocení (B201 a B251) byl u dospělých pacientů po de novo
transplantaci ledvin zkoumán Everolimus Sandoz s.r.o. ve fixních dávkách 1,5 mg /den a 3,mg/den v kombinaci se standardními dávkami cyklosporinu pro mikroemulzi a kortikosteroidů.
Mofetil-mykofenolát (MMF) v dávce 1 g 2x denně byl použit jako srovnávací přípravek.


Primárními parametry bylo selhání účinnosti (biopsií potvrzená akutní rejekce, ztráta štěpu, úmrtí
nebo ztráta dalšího sledování pacienta) v 6 měsících; ztráta štěpu, úmrtí nebo ztráta dalšího
sledování pacienta ve 12 měsících. Everolimus Sandoz s.r.o. nebyl v těchto studiích celkově
horší než MMF. Výskyt biopsií potvrzené akutní rejekce po 6 měsících byl ve studii B201 po
dávce přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. 1,5 mg/den 21,6 %, po dávce 3,0 mg/den 18,2 % a po
MMF 23,5 %. Ve studii B251 byly incidence 17,1 %, 20,1 % a 23,5 % pro Everolimus Sandoz
s.r.o. 1,5 mg/den, Everolimus Sandoz s.r.o. 3,0 mg/den a pro MMF.

Snížená funkce alograftu se zvýšením hladiny kreatininu v séru byla pozorována častěji mezi
jedinci, kteří dostávali Everolimus Sandoz s.r.o. v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro
mikroemulzi, než u pacientů užívajících MMF. Tento účinek předpokládá, že Everolimus
Sandoz s.r.o. zvyšuje nefrotoxicitu cyklosporinu.
Farmakodynamická analýza koncentrace léčiv ukázala, že renální funkce nebyla narušena
snížením expozice cyklosporinu při zachování účinnosti za podmínky, že jsou koncentrace
přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. udrženy nad 3 ng/ml. Tento koncept byl dále potvrzen ve
dvou studiích fáze IIIb (A2306 a A2307, zahrnujících 237 a 256 pacientů), ve kterých byla
hodnocena účinnost a bezpečnost everolimu v denních dávkách 1,5 mg a 3,0 mg (počáteční
dávkování, následné dávkování bylo vedeno tak, aby minimální koncentrace byla ≥ 3 ng/ml) v
kombinaci se sníženou expozicí k cyklosporinu. V obou studiích byla renální funkce zlepšena
bez snížení účinnosti. V těchto studiích nicméně nebyla žádná non- Everolimus Sandoz s.r.o.
srovnávací větev. Byla dokončena multicentrická randomizovaná otevřená kontrolovaná studie
fáze III A2309, ve které bylo randomizováno 833 příjemců de-novo renálních transplantací buď
do jednoho ze dvou režimů zahrnujících Everolimus Sandoz s.r.o., které se lišily dávkou a byly
kombinovány se sníženou dávkou cyklosporinu, nebo do standardního režimu natrium-
mykofenolátu (MPA) a cyklosporinu. Pacienti byli léčeni po 12 měsíců. Všem pacientům byla
podána indukční terapie basiliximabem před transplantací a 4. den po transplantaci. Po
transplantaci byly dle potřeby podávány kortikosteroidy.

Úvodní dávky ve dvou skupinách léčených přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. byly 1,5 mg/d a
mg/d, podávány ve dvou dílčích dávkách, následně upraveno od 5. dne dále k udržení cílových
koncentrací everolimu 3-8 ng/ml a 6-12 ng/ml. Dávka natrium-mykofenolátu byla 1,44 g/d.
Dávky cyklosporinu byly upraveny k udržení cílových minimálních koncentrací dle tabulky 6.
Skutečné naměřené hodnoty krevních koncentrací everolimu a cyklosporinu (C0 a C2) jsou
uvedeny v tabulce 7.

Přestože režim s vyšší dávkou přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. byl stejně účinný jako režim s
nižší dávkou, celková bezpečnost byla slabší, a proto není režim s vyšší dávkou doporučován.

Doporučen je režim s nižší dávkou přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. (vid bod 4.2).

Tabulka 6 Studie A2309: Rozsah cílových minimálních koncentrací cyklosporinu v krvi

Cílová C0 cyklosporinu
(ng/ml)
Měs 1 Měs 2-3 Měs 4-5 Měs 6-Skupiny Everolimus Sandoz
s.r.o.
100-200 75-150 50-100 25-



Skupina MPA 200-300 100-250 100-250 100-

Tabulka 7 Studie A2309: Naměřené minimální krevní koncentrace cyklosporinu a
everolimu

Minimální
koncentrace (ng/ml)
Skupiny Everolimus Sandoz s.r.o.
(nízkodávkovaný)
cyklosporin)
MPA (standardní
cyklosporin)


Everolimus Sandoz
s.r.o. 1,5 mg
Everolimus Sandoz
s.r.o. 3,0 mg
Myfortic 1,44 g
Cyklosporin C0 C2 C0 C2 C0 CDen 7 195 ± 106 847 ± 412 192 ± 104 718 ± 319 239 ± 130 934 ± Měsíc 1 173 ± 84 770 ± 364 177 ± 99 762 ± 378 250 ± 119 992 ± Měsíc 3 122 ± 53 580 ± 322 123 ± 75 548 ± 272 182 ± 65 821 ± Měsíc 6 88 ± 55 408 ± 226 80 ± 40 426 ± 225 163 ± 103 751 ± Měsíc 9 55± 24 319 ± 172 51 ± 30 296 ± 183 149 ± 69 648 ± Měsíc 12 55 ± 38 291 ± 155 49 ± 27 281 ± 198 137 ± 55 587± Everolimus (Cílová C0 3-8) (Cílová C0 6-12)
Den 7 4,5 ± 2,3 8,3 ± 4,8 -
Měsíc 1 5,3 ± 2,2 8,6 ± 3,9 -
Měsíc 3 6,0 ± 2,7 8,8 ± 3,6 -
Měsíc 6 5,3 ± 1,9 8,0 ± 3,1 -
Měsíc 9 5,3 ± 1,9 7,7 ± 2,6 -
Měsíc 12 5,3 ± 2,3 7,9 ± 3,5 -

Čísla jsou průměry ± standardní odchylky naměřených hodnot, C0 = minimální koncentrace,
C2 = hodnota 2 hodiny po podání dávky.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla kombinovaná hodnota selhání (biopsií
prokázaná akutní rejekce [BPAR], ztráta štěpu, smrt nebo ztráta pro sledování). Výsledek je
uveden v tabulce 8.

Tabulka 8 Studie A2309: Kompositní a jednotlivé cílové parametry účinnosti po 6 a měsících (incidence v ITT populaci)

Everolimus Sandoz
s.r.o. 1,5 mg n=% (n)
Everolimus Sandoz
s.r.o. 3,0 mg n=% (n)
MPA 1,44 g n=% (n)
měs 12 měs 6 měs 12 měs 6 měs 12 měs
Kompositní cílové parametry (1o
kritérium)
19,1 (53) 25,3 (70) 16,(47)
21,5 (60) 18,(52)
24,2 (67)
Rozdíl % (Everolimus Sandoz s.r.o. -
MPA)
95% CI
0,4%
(-6,2;
6,9)
1,1%
(-6,1;
8,3)
-1,9%
(-8,3;
4,4)
-2,7%
(-9,7;
4,3)
Jednotlivé cílové parametry (2o
kritéria)

Léčená BPAR 10,8 (30) 16,2 (45) 10,(28)
13,3 (37) 13,(38)
17,0 (47)
Ztráta štěpu 4,0 (11) 4,3 (12) 3,9 (11) 4,7 (13) 2,(8)
3,2 (9)
Smrt 2,2 (6) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) 1,(3)
2,2 (6)
Ztráta pro sledování

3,6 (10) 4,3 (12) 2,5 (7) 2,5 (7) 1,(5)
3,2 (9)
Kombinované cílové parametry (2o
kritéria)

Ztráta štěpu / Smrt 5,8 (16) 6,5 (18) 5,(16)
7,5 (21) 4,(11)
5,4 (15)


Ztráta štěpu / Smrt / Ztráta
sledování
9,4 (26) 10,8 (30) 8,(23)
10,0 (28) 5,(16)
8,7 (24)
měs = měsíc, 10 = primární, 20 = sekundární, CI = interval spolehlivosti, míra non-inferiority
byla 10 %
Kompositní cílový parametr: léčená biopsií prokázaná akutní rejekce (BPAR), ztráta štěpu, smrt,
nebo ztráta sledování

V tabulce 9 jsou uvedeny změny renálních funkcí demonstrované glomerulární filtrací (GFR)
pomocí MDRD vzorce.

Proteinurie byla hodnocena při plánovaných návštěvách kapkovou analýzou močových
bílkovin/kreatininu a kategorizována dle klinického významu, jak je uvedeno v tabulce 10. Byl
prokázán vliv minimálních koncentrací everolimu, především Cmin nad 8 ng/ml, na míru
proteinurie.

Nežádoucí účinky hlášené častěji v doporučeném (nízkodávkovaném) režimu přípravku
Everolimus Sandoz s.r.o. ve srovnání s kontrolní skupinou léčenou MPA byly uvedeny v
tabulce 4. Nižší frekvence virových infekcí byla hlášena u pacientů léčených přípravkem
Everolimus Sandoz s.r.o., což bylo způsobeno především nižší mírou hlášených případů CMV
infekce (0,7 % versus 5,95 %) a infekce BK virem (1,5 % versus 4,8 %).

Tabulka 9 Studie A2309: Renální funkce (MDRD vypočítaná GFR) po 12 měsících (ITT
populace)
Everolimus
Sandoz s.r.o.
1,5 mg n=Everolimus Sandoz
s.r.o. 3,0 mg
n=MPA 1,44 g
n=12měsíční průměrná GFR (ml/min/1,73 m2) 54,6 51,3 Rozdíl průměrů (everolimus - MPA)
95% CI
2,(-1,7; 6,4)
-0,(-5,0; 3,2)
Dopočet chybějících hodnot 12měsíční GFR : ztráta štěpu = 0; smrt nebo ztráta sledování renální
funkce = LOCF1 (přenesení poslední zaznamenané hodnoty 1: Konec léčby (po Měsíc 12)).
MDRD: dietní úprava při onemocnění ledvin

Tabulka 10 Studie A2309: Poměr bílkoviny a kreatininu v moči

Kategorie proteinurie (mg/mmol)


Léčba
normální
%(n)
(<3,39)

mírná %(n)
(3,39-<33,9)
sub-nefrotická
%(n)
(33,9-<339)

nefrotická
%(n) (>339)
Měsíc (TED)
Everolimus
Sandoz s.r.o.
1,5 mg
0,4 (1) 64,2 (174) 32,(88)
3,0 (8)
Everolimus
Sandoz s.r.o. 3 mg
0,7 (2) 59,2 (164) 33,(94)
5,8 (16)
MPA 1,44 g 1,8 (5) 73,1 (198) 20,(56)
4,1 (11)
mg/mmol = 8,84 mg/g
TED: Cílový parametr léčby (hodnota ve 12. měsíci nebo poslední pozorovaná hodnota přenesená dále)

Transplantace srdce
Ve fázi III klinického hodnocení (B253) po transplantaci srdce byly studovány obě dávky


přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. 1,5 mg/den a 3,0 mg/den v kombinaci se standardními
dávkami cyklosporinu pro mikroemulzi a kortikosteroidů ve srovnání s azathioprinem (AZA)
v dávkách 1 - 3 mg/kg/den. Primární cílový parametr se skládal z výskytu akutní rejekce ≥
ISHLT stupeň 3A, akutní rejekce spojené s hemodynamickou zátěží, ztráta štěpu, úmrtí
pacienta nebo ztráta jeho sledování v 6, 12 nebo 24 měsících. Po podání obou dávek přípravku
Everolimus Sandoz s.r.o. bylo jak po 6, tak i 12 a 24 měsících, dosaženo lepších výsledků než
po podání AZA. Incidence biopsií prokázané akutní rejekce, ≥ ISHLT stupeň 3A v 6. měsíci
byla 27,8 % po dávce everolimu 1,5 mg/den; 19,0 % po dávce 3,0 mg/den a 41,6 % ve skupině
léčených AZA (p = 0,003 pro 1,5 mg ve srovnání s kontrolní skupinou a < 0,001 pro dávku 3,mg proti kontrole).

Na základě výsledků intravaskulárního vyšetření koronárních arterií ultrazvukem získaných u
podskupiny studované populace byly obě dávky přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. statisticky
významně účinnější v prevenci vaskulopatie alograftu než AZA. Vaskulopatie alograftu je
důležitý rizikový faktor dlouhodobé ztráty štěpu (byla definována jako zvýšení maximální
tloušťky intimy o nejméně ≥ 0,5 mm od výchozí hodnoty odpovídající plátu).

Zvýšení kreatininu v séru bylo častěji pozorováno mezi jedinci, kteří užívali Everolimus
Sandoz s.r.o. v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi, než u pacientů,
kterým byl podáván AZA. Tyto výsledky ukazují, že Everolimus Sandoz s.r.o. zvyšuje
cyklosporinem indukovanou nefrotoxicitu.

Studie A2411 byla randomizovaná, 12měsíční otevřená studie srovnávající Everolimus Sandoz
s.r.o. v kombinaci se sníženou dávkou mikroemulze cyklosporinu a kortikosteroidů s mofetil-
mykofenolátem (MMF) a standardní dávkou mikroemulze cyklosporinu a kortikosteroidů u
pacientů po de novo transplantaci srdce. Úvodní dávka přípravku Everolimus Sandoz s.r.o.
byla 1,5 mg/den a byla upravena tak, aby udržovací cílové minimální koncentrace everolimu v
krvi byly v rozmezí 3-8 ng/ml. Počáteční dávka MMF byla 1 500 mg 2x denně. Dávky
cyklosporinu pro mikroemulzi byly upraveny s cílem dosáhnout následujících minimálních
koncentrací (ng/ml):

Tabulka 11 Cílové měsíční minimální koncentrace cyklosporinu

Cílová koncentrace
cyklosporinu C0 měsíc 1 měsíc 2 měsíc 3-4 měsíc 5-6 měsíc 7-Skupina Everolimus
Sandoz s.r.o.
200-350 150-250 100-200 75-150 50-MMF skupina 200-350 200-350 200-300 150-250 100-
Skutečné naměřené koncentrace v krvi jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12 Studie A2411: Přehled statistiky koncentrací CsA v krvi* (mean ± SD)
skupina Everolimus
Sandoz s.r.o.
(n=91)
MMF skupina
(n=83)
Návštěva C0 C4.den 154 ± n=155 ± n=1.měsíc 245 ± n=308 ± n=3.měsíc 199 ± n=256 ± n=6.měsíc 157 ± n=219 ± n=

9.měsíc 133 ± n=187 ± n=12.měsíc 110 ± n=180 ± n=* minimální koncentrace (C0) v celé krvi

Změny funkce ledvin jsou uvedeny v tabulce 13. Výsledný účinek je uveden v tabulce 14.

Tabulka 13 Studie A2411: Změny clearance kreatininu během studie (pacienti s
párovanými hodnotami)

Stanovená clearance kreatininu (Cockroft-Gault)*
ml/min
Průměrná výchozí
hodnota (± SD)
Průměrná hodnota
v době podání
(± SD)
Průměrné rozdíly mezi
skupinami (95% CI)
1. měsíc Everolimus Sandoz s.r.o. (n=87) 73,8 (± 27,8) 68,5 (± 31,5) -7,3 (-18,1; 3,4)
MMF (n=78) 77,4 (± 32,6) 79,4 (± 36,0)
6. měsíc Everolimus Sandoz s.r.o. (n=83) 74,4 (± 28,2) 65,4 (± 24,7) -5,0 (-13,6; 2,9)
MMF (n=72) 76,0 (± 31,8) 72,4 (± 26,4)
12. měsíc Everolimus Sandoz s.r.o. (n=71) 74,8 (± 28,3) 68,7 (± 27,7) -1,8 (-11,2; 7,5)
MMF (n=71) 76,2 (± 32,1) 71,9 (± 30,0)
* zahrnuje pacienty s oběma výchozími hodnotami a návštěvami

Tabulka 14 Studie A2411: Účinnost – poměr příhod (výskyt u ITT
populace)

Parametr účinnosti Everolimus
Sandoz
s.r.o. n=MMF
n=Rozdíly v poměru příhod
mean (95% CI)
za 6 měsíců
Biopsií potvrzená akutní
rejekce
≥ ISHLT stupeň 3A

18 (19,6 %)

23 (27,4 %)

-7,8 (-20,3; 4,7)
Souhrn selhání účinnosti* 26 (28,3 %) 31 (36,9 %) -8,6 (-22,5; 5,2)
za 12 měsíců
Biopsií potvrzená akutní
rejekce
≥ ISHLT stupeň 3A

21 (22,8 %)

25 (29,8 %)

-6,9 (-19,9; 6,1)
Souhrn selhání účinnosti* 30 (32,6 %) 35 (41,7 %) -9,1 (-23,3; 5.2)


Úmrtí nebo ztráta štěpu/
retransplantace 10 (10,9 %) 10 (11,9 %) -
* Souhrn selhání účinnosti: jakákoli následná akutní rejekce ≥ stupeň 3A, akutní rejekce
s hemodynamickým postižením, ztráta štěpu, úmrtí nebo ztráta dalšího sledování.

Studie A2310 je multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze III srovnávající 2 větve,
Everolimus Sandoz s.r.o. v kombinaci se sníženou dávkou cyklosporinu proti standardní dávce
mofetil-mykofenolátu (MMF) v kombinaci s dávkou cyklosporinu za 24 měsíců. Použití indukční
terapie bylo specifické dle jednotlivého centra (žádná indukce nebo basiliximab nebo
thymoglobulin). Všichni pacienti obdrželi kortikosteroidy.

Počáteční dávky ve skupinách s přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. byly 1,5 mg/den a mg/den a byly upraveny tak, aby udržovací cílové minimální koncentrace everolimu v krvi
byly v rozmezí 3-8 ng/ml a 6-12 ng/ml. MMF dávka byla 3 g/den. Dávky cyklosporinu pro
mikroemulzi byly upraveny s cílem dosáhnout koncentrací (ng/ml) uvedených ve studii
A2411. Koncentrace everolimu a cyklosporinu v krvi jsou uvedeny v tabulce 15.

Nábor pacientů pro léčbu vyššími dávkami přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. byl předčasně
ukončen z důvodů zvýšeného výskytu úmrtí způsobených infekcí a kardiovaskulárními nemocemi
vyskytujícími se během prvních 90 dní po první dávce.

Tabulka 15 Studie A2310: Naměřené minimální koncentrace cyklosporinu (CsA) a
everolimu v krvi (průměr ± SD)

Návštěva Everolimus Sandoz s.r.o. 1,mg/snížená dávka CsA
(n=279)
MMF 3,g/ std.dávka CsA
(n=268)
everolimus (C0 ng/ml) cyklosporin (C0 ng/ml)
Den 4 5,7 (4,6) 153 (103) 151 (101)
Měsíc 1 5,2 (2,4) 247 (91) 269 (99)
Měsíc 3 5,4 (2,6) 209 (86) 245 (90)
Měsíc 6 5,7 (2,3) 151 (76) 202 (72)
Měsíc 9 5,5 (2,2) 117 (77) 176 (64)
Měsíc 12 5,4 (2,0) 102 (48) 167 (66)
Čísla jsou průměry ± standardní odchylky naměřených hodnot s C0 = minimální koncentrací
Výsledek po 12 měsících je uveden v tabulce 16.
Tabulka 16 Studie A2310: Výskyt parametrů účinností (poměru příhod) během studie
(ITT populace – analýza 12 měsíců)



Parametry účinnosti
Everolimus
Sandoz s.r.o.
1,5 mg n=MMF
n=n (%) n (%)
Primární: Souhrn selhání účinnosti 99 (35,1) 91 (33,6)
- Akutní rejekce související s HDC 11 (3,9) 7 (2,6)
- Biopsií potvrzená akutní rejekce ≥ ISHLT stupeň 3A 63 (22,3) 67 (24,7)
- Úmrtí 22 (7,8) 13 (4,8)
- Ztráta štěpu/ retransplantace 4 (1,4) 5 (1,8)
- Ztráta pro sledování 9 (3,2) 10 (3,7)
Kompozitní parametr selhání účinnosti: epizoda biopsií prokázané akutní rejekce [BPAR] >=
ISHLT stupeň 3A, Akutní rejekce (AR) s hemodynamickým postižením (HDC), ztráta štěpu,
smrt nebo ztráta pro sledování.



Vyšší úmrtnost v rameni s přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. oproti rameni s MMF byla
především výsledkem zvýšeného výskytu úmrtí způsobených infekcí vyskytující se během
prvních 3 měsíců u pacientů užívajících Everolimus Sandoz s.r.o. s thymoglobulinovou
indukční terapií. Nerovnováha úmrtnosti v thymoglobulinové podskupině byla zaznamenána
zvláště u pacientů hospitalizovaných před transplantací a pacientů s levostrannou mechanickou
srdeční podporou (viz bod 4.4).

V průběhu studie A2310 byly renální funkce vyhodnoceny podle glomerulární filtrace
(GFR) vypočítané s použitím MDRD vzorce, hodnota GFR ve 12 měsíci byla nižší ve
skupině s 1,5 mg everolimu a činila 5,5 ml/min/1,73 m2 (97,5% CI -10,9; -0,2).

Tento rozdíl byl především pozorován v centrech, kde průměrné koncentrace cyklosporinu
byly v průběhu celého studijního období podobné u pacientů užívajících Everolimus
Sandoz s.r.o. a pacientů randomizovaných do kontrolní větve. Tento nález zdůrazňuje
význam ke snížení koncentrace cyklosporinu, pokud je kombinován s everolimem, jak je
uvedeno v tabulce 17 (viz také bod 4.2):

Tabulka 17 Cílové měsíční minimální koncentrace cyklosporinu
Cílové koncentrace
cyklosporinu C0 Měsíc 1 Měsíc 2 Měsíc 3-4 Měsíc 5-6 Měsíc 7-skupina přípravku Everolimus
Sandoz s.r.o.
200-350 150-250 100-200 75-150 50-MMF skupina 200-350 200-350 200-300 150-250 100-
Dále, rozdíl byl způsoben především rozdílem vzniklým během 1. měsíce po transplantaci, kdy
jsou pacienti ještě v nestabilní hemodynamické situaci, která může zkreslovat analýzy
renálních funkcí. Poté pokles průměrné GRF (glomerulární filtrace) od měsíce 1 do měsíce byl podstatně menší ve skupině s everolimem než v kontrolní skupině (-6,4 vs -13,7 ml/min,
p=0,002).

Proteinurie vyjádřená naměřenými hladinami kreatininu (proteinu v moči) ve vzorku moči
vykazovala u pacientů užívajících Everolimus Sandoz s.r.o. zvýšení hodnot. Subnefrotické
hodnoty byly zaznamenány u 22 % pacientů užívajících Everolimus Sandoz s.r.o. ve srovnání s
pacienty užívajícími MMF (8,6 %). Byly také hlášeny nefrotické hodnoty (0,8 %), což
představuje 2 pacienty v každé léčené skupině (viz bod 4.4).

Nežádoucí reakce pro pacienty užívající everolimus 1,5 mg ve studii A2310 jsou v souladu
s nežádoucími reakcemi uvedenými v tabulce 4. Nižší výskyt virových infekcí byl hlášen u
pacientů užívajících Everolimus Sandoz s.r.o. a vyplývá především z nižších frekvencí hlášení pro
CMV infekce ve srovnání s MMF (7,2 % vs 19,4 %).

Transplantace jater
Ve třetí fázi studie (H2304) u dospělých pacientů po transplantaci jater byla podávána
redukovaná dávka takrolimu a přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. 1,0 mg dvakrát denně
pacientům s první dávkou přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. podanou 4 týdny po
transplantaci a byla sledována oproti standardní dávce takrolimu. Ve větvi everolimus +
redukovaná dávka takrolimu byla dávka přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. upravena tak,
aby bylo dosaženo cílové koncentrace everolimu v krvi mezi 3-8 ng/ml. Ve větvi Everolimus
Sandoz s.r.o. + redukovaná dávka takrolimu byly dávky takrolimu následně upraveny tak,
aby bylo dosaženo cílových koncentrací mezi 3-5 ng/ml během 12 měsíců.

Pouze 2,6 % účastníků studie H2304 byli černoši, proto tato studie poskytuje pouze
omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti u této populace (viz bod 4.2).

Ve 12měsíční analýze byla celková incidence souborného koncového parametru (tBPAR,
ztráta štěpu nebo smrt) nižší ve větvi Everolimus Sandoz s.r.o. + redukovaná dávka takrolimu


(6,7 %) v porovnání s kontrolní skupinou s takrolimem (9,7 %) a po 24 měsících byly
pozorovány obdobné výsledky (viz tabulka 18).

Výsledky jednotlivých složek souborného koncového parametru jsou uvedeny v tabulce 19.







Tabulka 18 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle Kaplan-Meier (KM) poměru
incidence primárních parametrů účinnosti (ITT populace – 12 a 24měsíční analýza)


Statistika
EVR+redukovaný TAC
n=
Kontrolní TAC
n=
12 měsíců 24 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
Počet souborného selhání účinnosti (tBPAR,
ztráta štěpu nebo úmrtí) od randomizace do
24/12 měsíců




KM odhad poměru incidence souborného
selhání účinnosti (tBPAR*, ztráta štěpu nebo
úmrtí) ve 24./12. měsíci

6,7 %

10,3 %

9,7 %

12,5 %
Rozdíl v KM odhadech (vs. kontrola) -3,0 % 2,2 %
97,5% interval spolehlivosti (CI) pro rozdíl (-8,7 %, 2,6 %) (-8,8 %, 4,4 %)
P-hodnota Z-test (EVR+redukovaný TAC -
kontrola = 0)
(No difference test)

0,
0,
P-hodnota* Z-test (EVR+redukovaný TAC -
kontrola ≥0,12)
(Non-inferiority test)

<0,
<0,
* tBPAR = léčená biopsií prokázaná akutní rejekce


Tabulka 19 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle poměru incidence
sekundárních parametrů účinnosti (ITT populace – 12 a 24měsíční analýza)



Parametry
účinnosti
EVR/redukovaný
TAC
n=n (%)

Kontrolní TAC
n=n (%)


Rozdíl rizika
(95% CI)

P-hodnota*
Ztráta štěpu
12 měsíců 6 (2,4) 3 (1,2) 1,2 (-7,8; 10,2) 0,24 měsíců 9 (3,9) 7 (3,2) 0,8 % (-3,2; 4,7) 0,Úmrtí
12 měsíců 9 (3,7) 6 (2,5) 1,2 (-7,8; 10,1) 0,24 měsíců 12 (5,2) 10 (4,4) 0,8 % (-3,7; 5,2) 0,BPAR1
12 měsíců 10 (4,1) 26 (10,7) -6,6 (-11,2; -2,0) 0,24 měsíců 14 (6,1) 30 (13,3) -7,2 % (-13,5; -0,9) 0,tBPAR2
12 měsíců 7 (2,9) 17 (7,0) -4,1 (-8,0; -0,3) 0,24 měsíců 11 (4,8) 18 (7,7) -2,9 % (-7,9; 2,2) 0,


BPAR = biopsií prokázaná akutní rejekce
tBPAR = léčená biopsií prokázaná akutní rejekce
* Všechny P-hodnoty jsou pro dvoustranný test a byly porovnávány s 0,05 hladinou významnosti.

Srovnání léčebných skupin podle změn v eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m2] od randomizace
(den 30) do 12. a 24. měsíce prokázalo lepší renální funkce ve větvi přípravku Everolimus
Sandoz s.r.o. + redukovaná dávka takrolimu (viz tabulka 20).



Tabulka 20 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle eGFR (MDRD 4) ve 12.
měsíci
(ITT populace – 12 a 24měsíční analýza)

Rozdíl vs kontrola


Léčba


n

LS průměr
(SE)
LSM
průměr
(SE)


97,5% CI

P-
hodnota(1)

P-
hodnota(2)
EVR+redukovaný
TAC

12 měsíců 244 -2,23 (1,54) 8,50 (2,12) (3,74; 13,27) <0,001 <0,24 měsíců 245 -7,94 (1,53) 6,66 (2,12) (1,9; 11,42) <0,0001 0,Kontrolní TAC
12 měsíců 243 -10,73 (1,54)
24 měsíců 243 -14,60 (1,54)
Průměry nejmenších čtverců (LS), 97,5% interval spolehlivosti (CI) a p-hodnoty pocházejí
z ANCOVA modelu obsahujícího léčbu a HCV stav jako faktory a výchozí hodnotu eGFR jako
kovariát.
P-hodnota(1): test non-inferiority s hranicí NI = -6 ml/min/1,73m2 (jednostranná 0,hladina).
P-hodnota(2): test superiority (dvoustranné 0,025 hladiny).

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů po transplantaci ledvin a jater se Everolimus Sandoz s.r.o. nemá používat.
Evropská léková agentura netrvá na povinnosti podat výsledky ze studií u pediatrických pacientů
po transplantaci srdce (viz bod 4.2).


Everolimus Sandoz s.r.o. byl zkoumán u pediatrických příjemců alogenního transplantátu ledvin
(1-18 let; n=106) v 12měsíční studii s dalším 24měsíčním sledováním. Tato multicentrická
randomizovaná otevřená studie se dvěma paralelními skupinami (1:1) hodnotila používání
přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. v kombinaci se sníženou dávkou takrolimu a vysazením
kortikosteroidů 6 měsíců po transplantaci ve srovnání s mofetilem-mykofenolátem se standardní
dávkou takrolimu.
Jako primární kompozitní parametr (CEF) selhání účinnosti složený z BPAR, ztráty štěpu a úmrtí
po dobu sledování 12 měsíců byla účinnost přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. se sníženou
dávkou takrolimu a vysazením kortikosteroidů srovnatelná s mofetilem-mykofenolátem se
standardní dávkou takrolimu [9,6% (5/52) vs 5,6% (3/54)] . Všechny příhody, ke kterým došlo,
byly BPAR, nedošlo k úmrtí ani ztrátě štěpu.
Po 36 měsících sledování byl koncový CEF parametr podobný v obou léčebných skupinách,
zatímco léčený BPAR se vyskytl u pěti pacientů v každé skupině. Ztráta štěpu byla hlášena u
jednoho pacienta (2,1%) ve skupině užívající everolimus se sníženým obsahem takrolimu oproti
dvěma pacientům (3,8%) ve skupině užívající mykofenolát mofetil se standardním takrolimem.
Během studie nebyla hlášena žádná úmrtí.
Extrapolace údajů dospělých pacientů užívajících Everolimus Sandoz s.r.o. po transplantaci ledvin
na data z pediatrických studií a literatury ukázala, že kompozitní cílový parametr účinnosti byl
nižší než u dospělých. Renální funkce stanovené pomocí odhadované glomerulární filtrace


(eGFR) byly srovnatelné mezi oběma studovanými skupinami.

Celkem 35 % (18/52) pacientů ze skupiny přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. vs. 17 % (9/54)
pacientů z kontrolní skupiny bylo vyřazeno ze studie z důvodu výskytu nežádoucích účinků/infekcí.
Většina nežádoucích účinků/infekcí vedoucích k předčasnému ukončení užívání studijní medikace
byly ojedinělé příhody, které nebyly pozorovány u více než jednoho pacienta. Ve skupině everolimu
se sníženým obsahem takrolimu byla u dvou pacientů hlášena post-transplantační lymfoproliferativní
porucha a u jednoho pacienta byl hlášen hepatocelulární karcinom.



Everolimus Sandoz s.r.o. v kombinaci se sníženou dávkou takrolimu nebo cyklosporinem byl u
pediatrických příjemců transplantátu jater (1 měsíc – 18 let; n=56), kteří dostali buď jaterní štěp v
plné velikosti nebo technicky modifikovaný jaterní štěp od zemřelého či živého dárce, hodnocen v
24měsíční multicentrické jednoramenné studii.
Selhání účinnosti bylo definováno jako kombinovaný cílový parametr (tBPAR, ztráta štěpu nebo
úmrtí po 12 měsících). Z celkového počtu 56 pacientů, 2 pacienti dosáhli primárního
kombinovaného selhání účinnosti nebo některé z jeho složek. Za dobu 24 měsíců nebyly
zaznamenány žádné případy ztráty štěpu nebo úmrtí pacienta. Zlepšení renální funkce, měřené jako
zvýšení eGFR od randomizace do 12 měsíců bylo 6,3 ml/min/1,73 m2. Zlepšení renální funkce
bylo také pozorováno po 24 měsících, kde zvýšení průměrné eGFR od základní hladiny dosáhlo
hodnoty 4,5 ml/min/1,73 m2.

U pediatrických pacientů s transplantací jater nebyl pozorován žádný negativní vliv na růst nebo
sexuální zrání. Nicméně z analýzy bezpečnosti u pediatrických pacientů po transplantaci jater v
porovnání s dospělými a publikovanou literaturou byla identifikována 3 hlavní bezpečnostní rizika:
byl zde vyšší poměr předčasného ukončení užívání studijní medikace, výskytu závažných infekcí,
vedoucích k hospitalizaci a PTLD. Poměr výskytu PTLD ve skupině 2 - <18 let, a zejména u EBV
negativních dětí mladších 2 let, byl vyšší v porovnání s dospělými a publikovanou literaturou. Na
základě údajů o bezpečnosti poměr rizika a přínosu nepodporuje doporučení k užívání.