Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil mylan

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace, ATC kód: J05AR06.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Efavirenz je NNRTI pro HIV-1. Efavirenz nekompetitivně inhibuje reverzní transkriptázu dezoxyribonukleové disoproxilu se konvertuje in vivo na tenofovir, nukleosidový monofosfát, adenosinmonofosfátu.

Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy a vytvářejí trifosfát emtricitabinu a
difosfát tenofoviru. Studie in vitro studie ukázaly, že emtricitabin i tenofovir mohou být zcela
fosforylované, když se spolu kombinují v buňkách. Trifosfát emtricitabinu a difosfát tenofoviru
kompetitivně inhibují reverzní transkriptázu HIV-1, což má za následek terminaci řetězce DNA.

Trifosfát emtricitabinu i difosfát tenofoviru jsou slabými inhibitory polymeráz savčí DNA a nebyla
prokázána mitochondriální toxicita in vitro a in vivo.

Srdeční elektrofyziologie

Účinek efavirenzu na interval QTc byl hodnocen v otevřené, pozitivně a placebem kontrolované,
zkřížené studii QT s jednou fixní sekvencí se 3 fázemi a 3 léčbami u 58 zdravých subjektů s
polymorfismem CYP2B6. Průměrná hodnota Cmax pro efavirenz u subjektů s genotypem CYP2B*6/*6 po podávání denní dávky 600 mg po dobu 14 dnů byla 2,25násobná oproti průměrné hodnotě
Cmax pozorované u subjektů s genotypem CYP2B6 *1/*1. Byl pozorován pozitivní vztah mezi
koncentrací efavirenzu a prodloužením intervalu QTc. Na základě vztahu koncentrace a QTc jsou
průměrné prodloužení intervalu QTc a horní hranice 90% intervalu spolehlivosti 8,7 ms a 11,3 ms u
subjektů s genotypem CYP2B6*6/*6 po podávání denní dávky 600 mg po dobu 14 dnů
Antivirová aktivita in vitro

Efavirenz prokázal antivirovou aktivitu proti většině vývojově nepříbuzných izolátů B AE, AG, C, D, F, G, J a Nvykázal antivirovou aktivitu proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F a G HIV-1. Tenofovir
vykázal antivirový účinek proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F, G a O HIV-1. Jak
emtricitabin, tak tenofovir vykázaly specifické působení proti kmenům HIV-2 a antivirový účinek
proti HBV.

V kombinačních studiích hodnotících in vitro antivirovou aktivitu efavirenzu a emtricitabinu společně,
efavirenzu a tenofoviru společně a emtricitabinu a tenofoviru společně byly pozorovány aditivní až
synergické antivirové účinky.

Rezistence

Rezistence na efavirenz může být selektována in vitro a má za následek jednoduchou nebo
vícenásobnou substituci aminokyselin u HIV-1 RT, včetně L100I, V108I, V179D a Y181C. Nejčastěji
pozorovanou RT substitucí byla K103N u virových izolátů od pacientů, u kterých došlo během
klinické studie efavirenzu k nárůstu virové nálože. Byly také pozorovány substituce na RT pozicích
98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo 225, ale s nižší frekvencí a často jen v kombinaci s K103N.
Profily zkřížené rezistence pro efavirenz, nevirapin a delavirdin in vitro demonstrovaly, že substituce
K103N přináší ztrátu citlivosti ke všem třem NNRTI.

Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a NRTI je nízký díky různým cílovým vazebným
místům a mechanismu působení. Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a PI je nízký
kvůli různým cílovým enzymům.

U některých pacientů infikovaných HIV-1 byla pozorována rezistence na emtricitabin nebo tenofovir
in vitro z důvodu substituce M184V nebo M184I v RT pro emtricitabin nebo substituce K65R v RT
tenofovir. Viry s mutací M184V/I rezistentní na emtricitabin byly křížově rezistentní na lamivudin, ale
podržely si senzitivitu k didanosinu, stavudinu, tenofoviru a zidovudinu. Mutace K65R může být také
selektována abakavirem nebo didanosinem a má za následek sníženou citlivost k těmto lékům plus
lamivudinu, emtricitabinu a tenofoviru. Tenofovir-disoproxil se nesmí používat u pacientů s HIV-1 s
mutací K65R. Obě mutace, K65R i M184V/I, zůstávají plně vnímavé k efavirenzu. Navíc byla
tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV 1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené
citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir.

Pacienti s HIV-1 vykazující tři nebo více mutací spojených s thymidinovým analogem zahrnovaly substituci M41L nebo L210W v RT, vykázaly sníženou vnímavost na tenofovir disoproxil.

Rezistence in vivo studii trvající 144 týdnů efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxilu jako jednotlivé přípravky kombinace emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu genotypizace na plazmatických HIV-1 izolátech všech pacientů s potvrzenou hodnotou HIV RNA >
400 kopií/ml v 144. týdnu nebo při předčasném vysazení léčivého přípravku zkušenosti• Mutace M184V/I se objevila u 2/19 efavirenzu + emtricitabinu + tenofovir disoproxilu a u 10/29 skupiny efavirenzu + lamivudinu/zidovudinu porovnávající skupinu emtricitabinu + tenofovir disoproxilu se skupinou lamivudinu/zidovudinu
u všech subjektů• Žádný z analyzovaných virů neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.
• Genotypová rezistence na efavirenz, predominantně mutace K103N, se vyvinula u virů od vedoucích k rezistenci je uvedeno v Tabulce 3.

Tabulka 3: Rozvoj rezistence ve studii GS-01-934 do 144. týdne

Efavirenz + emtricitabin +
tenofovir-disoproxil
N =1Analýza rezistence do 144.
týdne
19 Genotypy v terapii 19 Rezistence na efavirenz1 13 K103N 8 K101E 3 G190A/S 2 Y188C/H 1 V108I 1 P225H 0 M184V/I 2 K65R 0 0
K70E 0 0
TAM2 0 2 * p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test srovnávající skupinu s efavirenzem + emtricitabinem+tenofovir-disoproxilem se
skupinou s efavirenzem + lamivudinem/zidovudinem u všech pacientů.
Jiné mutace rezistentní na efavirenz včetně A98G Mutace spojené s thymidinovými analogy zahrnovaly D67N
V otevřené prodloužené fázi studie GS-01-934, kdy pacienti dostávali fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno, byly pozorovány 3 další případy rezistence.
Všechny tři subjekty dostávaly fixní kombinace lamivudinu a zidovudinu a efavirenzu po 144 týdnů a
pak přešly na kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. U dvou pacientů s potvrzeným
zvýšením virové nálože došlo ke vzniku substitucí spojených s rezistencí na nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy, a to s rezistencí na efavirenz, zahrnující substituce reverzní transkriptázy
K103N, V106V/I/M a Y188Y/C v týdnu 240 efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilobsahujícímefavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilrezistencí na nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a to s rezistencí na efavirenz, a
substituci reverzní transkriptázy M184V spojenou s rezistencí na emtricitabin při vstupu do rozšířené
fáze přípravku obsahujícího efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, a došlo u něj k suboptimální
virologické odpovědi a vzniku substitucí spojených s rezistencí na nukleosidové inhibitory reverzní
transkriptázy K65K/R, S68N a K70K/E v týdnu 180 efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
K získání dalších informací, které se týkají rezistence, in vivo nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku
pro jednotlivé složky tohoto přípravku.

Klinická účinnost a bezpečnost

V 144týdenní otevřené randomizované klinické studii antiretrovirovou léčbou infikovaní HIV-1dostávali buď jednou denně dávku efavirenzu, emtricitabinu
a tenofovir-disoproxilu nebo fixní kombinaci lamivudinu a zidovudinu podávanou dvakrát denně a
efavirenz jednou denně dokončili 144 týdnů léčby v obou léčebných ramenech studie GS-01-934, dostali možnost pokračovat
v rozšířené otevřené fázi studie s přípravkem obsahujícím efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
podávaným nalačno. K dispozici jsou údaje od 286 pacientů, kteří přešli na přípravek obsahující
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil: 160 z nich předtím dostávalo kombinacei efavirenz,
emtricitabin a tenofovir-disoproxil, 126 předtím dostávalo lamivudin/zidovudin a efavirenz. U
subjektů z obou původních léčebných skupin, které pak dostávaly kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil v otevřené prodloužené fázi studie, byla udržována vysoká
míra virové suprese. Po 96 týdnech léčby přípravkem obsahujícím efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil zůstala u 82 % pacientů plazmatická koncentrace HIV 1 RNA < 50 kopií/ml a u 85 %
pacientů < 400 kopií/ml
Studie AI266073 byla 48týdenní otevřená randomizovaná studie u pacientů infikovaných HIV, která
srovnávala účinnost přípravku obsahujícího efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
s antiretrovirovou terapií sestávající nejméně ze dvou nukleosidových a nukleotidových inhibitorů
reverzní transkriptázy transkriptázy, avšak neobsahovala všechny složky přípravku obsahujícího
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil byla podávána nalačno virologického selhání během předchozí antiretrovirové terapie bez zjištěné mutace HIV-1, která by
prokazovala rezistenci na kteroukoli ze tří složek přípravku obsahujícího
efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil a byli, při vstupu do studie, virologicky suprimováni po
dobu nejméně tří měsíců. Pacienti byli převedeni na přípravek obsahující
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil antiretrovirovém režimu léčby srovnatelný s původním režimem léčby, byl udržen u pacientů, kteří byli randomizováni k převodu na
přípravek obsahující efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Tabulka 4: 48týdenní data týkající se účinnosti ze studie AI266073, ve které bylapodávána fixní
kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil pacientům s virovou supresí na
kombinované antiretrovirové terapii

Léčebná skupina  
Cílový
parametr
Fixní kombinace
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil n/N Zůstali v
původním
režimu léčby
n/N Rozdíl léčbou fixní
kombinací
efavirenz/emtricitabin/tenof
ovir-disoproxil a původním
režimem léčby
SDFLHQWLPVR M = Vyřazení 179/181 M = Selhání 179/203 Modifikované
LOCF
190/203 SDFLHQWLPVR M = Vyřazení 181/181 M = Selhání 181/203 PVR M: Chybějící
Modifikované LOCF: Post-hoc analýza, kde pacienti, u kterých selhala virologická léčba, nebo přerušili léčbu kvůli
nežádoucím účinkům, byli hodnoceni jako selhání; pro další vyřazené byla použita metoda posledního pozorování LOCF

Když byly analyzovány dvě skupiny odděleně, četnost odpovědí skupiny s předchozí PI-léčbou byla
numericky nižší u pacientů převedených na přípravek obsahující efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil [92,4 % versus 94,0 % pro PVR efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a SBR pacienty; rozdíl V předchozí skupině NNRTI četnost odpovědí byla 98,9 % vs. 97,4 % pro přípravek obsahující
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a SBR pacienty; rozdíl
Podobný trend byl pozorován v analýze podskupiny pacientů dříve léčených s výchozí hladinou HIV-RNA < 75 kopií/ml z retrospektivní kohortové studie tabulka 5
Tabulka 5: Udržení čisté virologické odpovědi interval spolehlivosti]75 kopií/ml, u nichž došlo k převedení léčby na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil podle typu předchozího - antiretrovirového režimu Permanente
Předchozí komponenty fixní
kombinace
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
3
HGFKR]t1157,
1Předchozí režim založený na
PI
98,9 % [96,8 %; 99,7 %]
98,0 % [92,3 %; 99,5 %]
93,4 % [76,2 %; 98,3 %]

V současnosti nejsou dostupné údaje z klinických studií s přípravkem obsahujícím
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u dosud neléčených pacientů ani u pacientů intenzivně
předléčených.
Nejsou žádné klinické zkušenosti s přípravkem obsahujícím efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil u pacientů, u nichž selhala antiretrovirová léčba první linie nebo kombinace s jinými
antiretrovirovými léky.

Pacienti se souběžnou infekcí HIV a HBV

Omezené klinické zkušenosti u pacientů infikovaných zároveň HIV a HBV naznačují, že léčba
emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem v antiretrovirové kombinační terapii pro kontrolu infekce
HIV má také za následek redukci HBV DNA
Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u dětí do 18 let věku
nebyla ještě stanovena.