Bortezomib accord

Souhrn bezpečnostního profilu

Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční
selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa,
zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie senzorické
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo
pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze
sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce
1,3 mg/m2 a jsou zahrnuty v tabulce 7.
Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7 byla
vytvořena s použitím verze 14.1 databáze MedDRA.
Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly
pozorovány v klinických studiích.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem
v klinických studiích a všechny postmarketingové nežádoucí účinky bez ohledu na indikaci
Třídy orgánových
systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Herpes zoster herpes simplex*, mykotické infekce*
Méně časté Infekce*, bakteriální infekce*, virové infekce*, sepse septického šokuvirem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie stafylokokovézdravotnickým prostředkem, infekce kůže*, infekce ucha*,
stafylokoková infekce*, zubní infekce*
Vzácné Meningitida genitální herpes, tonzilitida, mastoiditida, únavový syndrom po
virové infekci
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
polypyVzácné Maligní neoplazma, plazmocytární leukemie, karcinom ledvin,
novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplasma*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
Časté Leukopenie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*, leukocytóza*,
lymfadenopatie, hemolytická anemie#
Vzácné Diseminovaná intravaskulární koagulopatie, trombocytóza*,
syndrom hyperviskozity, nespecifikovaná porucha trombocytů,
trombotická mikroagiopatie purpury*lymfocytární infiltrace
Poruchy
imunitního
systému
Méně časté Angioedém#, hypersenzitivita*
Vzácné Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná
imunitními komplexy
Endokrinní
poruchy
Méně časté Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece
antidiuretického hormonu
Vzácné Hypotyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina
glukózy v krvi*, hypokalcemie*, enzymové abnormality*
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*, hypomagnesemie*,
hypofosfatemie*, hyperkalemie*, hyperkalcemie*,
hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny močové*, diabetes
mellitus*, retence tekutin
Vzácné Hypermagnesemie*, acidóza, porucha rovnováhy elektrolytů*,
přetížení tekutinami, hypochloremie*, hypovolemie,
hyperchloremie*, hyperfosfatemie*, metabolické poruchy, deficit
vitaminů řady B, deficit vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu,
intolerance alkoholu
Psychiatrické
poruchy
Časté Porucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a
narušení spánku*
Méně časté Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*,
zmatenost*, neklid
Vzácné Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium, snížené
libido
Poruchy
nervového
systému
Velmi časté Neuropatie*, periferní sensorická neuropatie, dysestesie*,
neuralgie*
Časté Motorická neuropatie*, ztráta vědomí dysgeusie*, letargie, bolest hlavy*
Méně časté Třes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy
cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti demenceencefalopatie#, neurotoxicita, křečové poruchy*, postherpetická
neuralgie, porucha řeči*, syndrom neklidných nohou, migréna,
ischialgie, porucha pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie
Vzácné Cerebrální krvácení*, intrakraniální krvácení subarachnoidálníhokóma, nerovnováha autonomního nervového systému, autonomní
neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, paréza*,
presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární
porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita,
míšní komprese, kognitivní porucha blíže neurčená, motorická
dysfunkce, porucha nervového systému blíže neurčená,
radikulitida, slinění, hypotonie, Guillainův–Barrého syndrom#,
demyelinizační polyneuropatie#
Poruchy oka Časté Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*
Méně časté Oční hemoragie*, infekce očních víček*, chalazion#, blefaritida#,
zánět oka*, diplopie, suché oko*, podráždění oka*, bolest oka,
zvýšená tvorba slz, výtok z oka
Vzácné Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka
fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození
zraku Poruchy ucha a
labyrintu
Časté Vertigo*
Méně časté Dysakuze diskomfort*
Vzácné Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha blíže
neurčená
Srdeční poruchy Méně časté Srdeční tamponáda#, kardiopulmonální zástava*, srdeční fibrilace
vertikulárníhopectoris, perikarditida kardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie
Vzácné Flutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární blokáda*,
kardiovaskulární porucha pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní*,
nedostatečnost koronárních arterií, sinusová zástava
Cévní poruchy Časté Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*
Méně časté Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza*, hemoragie*,
tromboflebitida hypovolemického šokuperirenálníhoVzácné Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie, vazodilatace,
změna zbarvení žil, žilní insuficience
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
kašel*
Méně časté Plicní embolie, pleurální efuze, plicní edém plicní alveolární krvácení#, bronchospasmus, chronická obstrukční
plicní nemoc*, hypoxemie*, kongesce respiračního traktu*,
hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie, sípání
Vzácné Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe,
pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza,
hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza,
tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*,
intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo,
sucho v hrdle, zvýšená sekrece v horních cestách dýchacích,
podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích
Gastrointestinální Velmi časté Nauzea a zvracení*, průjem*, zácpa
poruchy Časté Gastrointestinální krvácení stomatitida*, abdominální distenze, orofaryngeální bolest*, bolest
břicha poruchy v ústech*, flatulence
Méně časté Pankreatitida gastrointestinální obstrukce abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*,
gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální refluxní choroba*,
kolitida ischemická kolitida#, gastrointestinální zánět*, dysfagie, syndrom
dráždivého tračníku, porucha gastrointestinálního traktu blíže
neurčená, povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního
traktu*, porucha slinných žláz*
Vzácné Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites,
esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního
svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*,
gingivální hypertrofie, megakolon, výtok z rekta, puchýře
v orofaryngeální oblasti*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura,
změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté Abnormální hodnoty jaterních enzymů*
Méně časté Hepatotoxicita Vzácné Selhání jater, hepatomegalie, Buddův-Chiariho syndrom,
cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže
Méně časté Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová
dermatóza, toxická kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#,
Stevensův-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*,
petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*, psoriáza,
hyperhidróza, noční pocení, dekubitus#, akné*, puchýře, porucha
pigmentace*
Vzácné Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom
palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo
reticularis, indurace kůže, papuly, fotosensitivní reakce, seborea,
studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza, kožní
ulcerace, porucha nehtů
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté Muskuloskeletální bolest*
Časté Svalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost
Méně časté Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů,
myopatie*, pocit tíhy
Vzácné Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení,
fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, porucha kostí, infekce a zánět
muskuloskeletální soustavy a pojivové tkáně*, synoviální cysta
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté Porucha funkce ledvin*
Méně časté Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce
močových cest*, známky a příznaky v močových cestách*,
hematurie*, retence moči, porucha mikce*, proteinurie, azotemie,
oligurie*, polakisurie
Vzácné Podrážděný močový měchýř
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce
Vzácné Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost
nadvarlat, epididymitida, bolest v oblasti pánve, ulcerace vulvy
Vrozené,
familiální a
genetické vady
Vzácné Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza
Celkové poruchy a
reakce v místě
Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie
Časté Edém aplikace Méně časté Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce
v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha chůze,
pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se zavedením
katétru*, změna pocitu žízně*, nepříjemný pocit na hrudi, pocit
změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce*
Vzácné Úmrtí injekce*, hernie v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi
nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katétru, pocit cizího
tělesa
Vyšetření Časté Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení
tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení C-reaktivního
proteinu
Vzácné Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG intervaluagregace trombocytů, zvýšení troponinu I, virová identifikace a
sérologie, abnormální vyšetření moči*
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Méně časté Pád, kontuze
Vzácné Transfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje, poranění
kloubů*, popáleniny, lacerace, bolest spojená s aplikací, radiační
poškození*
Chirurgické a
léčebné postupy
Vzácné Aktivace makrofágů
* Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu databáze MedDRA
# Postmarketingové hlášení nežádoucího účinku bez ohledu na indikaci

Lymfom z plášťových buněk
Bezpečnostní údaje u 240 pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených bortezomibem
v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a
prednisonem doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byl relativně konzistentní s bezpečnostním
profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány
dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním kombinované léčby byla infekce virem hepatitidy B příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit bortezomibu
samotnému. Významnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s
pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší incidence hematologických
nežádoucích účinků senzorická neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitida a poruchy vlasů.
Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni
BzR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami
použitými v rameni BzR-CAP, jsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky
identifikované v rameni BzR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s
mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možné nebo pravděpodobně příčinně
související s bortezomibem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím databáze MedDRA verze 16.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BzR-CAP
v klinické studii
Třídy orgánových
systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Pneumonie*
Časté Sepse diseminovaného a očníhobakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
mykotická infekce*, herpes simplex*
Méně časté Infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*,
leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*
Poruchy
imunitního
systému
Časté Hypersenzitivita*
Méně časté Anafylaktická reakce
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*,
hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické
poruchy
Časté Poruchy a narušení spánku*
Poruchy
nervového
systému
Velmi časté Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie*
Časté Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí synkopyneuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie
Méně časté Nerovnováha autonomního nervového systému
Poruchy oka Časté Abnormální vidění*
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté Dysakuzie Méně časté Vertigo*, zhoršení sluchu Srdeční poruchy Časté Srdeční fibrilace komorová dysfunkce*
Méně časté Kardiovaskulární porucha Cévní poruchy Časté Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté Dušnost*, kašel*, škytavka
Méně časté Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida,
plicní hypertenze, plicní edém Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Nauzea a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa
Časté Gastrointestinální krvácení distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolest*, gastritida*, vředy v
ústech*, abdominální diskomfort, dysfagie, gastrointestinální
zánět*, bolest břicha v oblasti slezinyMéně časté Kolitida Poruchy jater a
žlučových cest
Časté Hepatotoxicita Méně časté Selhání jater
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté Poruchy vlasů *
Časté Svědění*, dermatitida*, vyrážka*
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté Svalové spazmy*, muskuloskeletální bolest*, bolest v
končetinách
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté Infekce močových cest*
Celkové poruchy a Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie
reakce v místě
aplikace
Časté Edém malátnost*
Vyšetření Časté Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*,
snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
*Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace viru herpes zoster
Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Bz+M+P. Incidence herpes zoster mezi
pacienty ve skupině Bz+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová
profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk
V rameni BzR-CAP byla 137 z 240 pacientům herpes zoster mezi pacienty v rameni BzR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová
profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala bod 4.4
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % bortezomibem a prednisonem BzR-CAP nebo R-CHOP podobná
Periferní neuropatie u kombinovaných režimů
Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako
indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem thalidomidem
Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby
kvůli periferní neuropatii
IFM-2005-01 MMY-

VDDx
BzDx
TDx
BzTDx
Incidence PN Všechny stupně PN 3 15 12  stupeň 2 PN 1 10 2  stupen 3 PN < 1 5 0 Ukončení kvůli PN TDx = thalidomid, dexamethason; BzTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní
neuropatie
Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: periferní neuropatie, perifení
motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem,
doxorubicinem a prednisonem uvedena v následující tabulce:

Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v
důsledku periferní neuropatie
BzR-CAP
R-CHOP
Incidence PN PN všech stupňů 30 PN stupně 2 a vyššího 18 PN stupně 3 a vyššího 8 Ukončení kvůli PN cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN=periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, periferní
neuropatie, periferní motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni BzR-CAP bylo 42,9 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a 10,4 % pacientů ≥ 75 let.
I když u pacientů ve věku ≥75 let byly oba režimy, jak BzR-CAP tak R-CHOP, méně tolerovány,
výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině BzR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině
R-CHOP.

Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti bortezomibu podaného subkutánně oproti intravenóznímu
podání u monoterapie
Pacienti, kteří dostávali bortezomib ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním
podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a
o 5 % nižší výskyt ukončení léčby bortezomibem. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a
bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12 % - 15 % nižší
ve skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie
stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a výskyt ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o 8 % nižší
u subkutánního podání než u intravenózního podání.

U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou
zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za střední dobu 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku.
U dvou
Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence
úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.

Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu
Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s relabujícím
mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující
bortezomib, byly nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů
trombocytopenie neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla
pozorována u 8,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.