Bortezomib accord

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG01.

Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový
komplex, který odbourává ubikvitinované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje
nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř
buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační
kaskádu uvnitř buněk, jejímž konečným výsledkem je odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 M bortezomib neinhibuje žádný
ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice
proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného
cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho
aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a
tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat
s mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové
buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinice včetně
mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány
u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě
bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným
myelomem při podání bortezomibu prednisonem zlepšení času do progrese toxicity. Medián věku pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a medián
výkonnostního stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelomem s produkcí IgG/IgA/lehkých
řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a středním počtem
trombocytů 221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min v každém rameni V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru doby
do progrese a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Bz+M+P. Medián doby dalšího
sledování byl 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu doby dalšího
sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině Bz+M+P
Medián přežití pro skupinu léčenou Bz+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině
M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
Cílový parametr účinnosti Bz+M+P
n = M+P
n = Doba do progrese –
Příhody n
101
152 Mediána 15,0 měsíce
poměr rizikab
0,hodnota p c 0,Přežití bez progrese
Příhody n
135
190 Mediána 14,0 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota p c 0,Celkové přežití*
Příhody Mediána
56,4 měsíce
43,1 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota p c 0,Výskyt odpovědí
populacee n = 668 n = 337 n = CRf n PRf n nCR n hodnota pd < 10-Snížení sérového M-proteinu
populaceg n = 667 n = 336 n = ≥ 90 % n Doba do první odpovědi u CR + PR
Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíce
Mediána trvání odpovědi
CRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce
CR + PRf 19,9 měsíce 13,1 měsíce
Doba do další léčby
Příhody n Mediána 19,2 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota p c < 0, a Odhad podle Kaplan-Meiera.
b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro
stratifikační faktory: β2-mikroglobulin, albumin a území. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu
pro VMP
c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory:
2-microglobulin, albumin a území
d Hodnota p pro výskyt odpovědí kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
*Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce
CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími
cytostatiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III MMY-3010transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11perorálně ve dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cykluAutologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny
s BzDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly.

Primárním cílovým parametrem studie byl výskyt odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky
významný rozdíl odpovědí v kombinaci s dexamethasonem. Druhotné výstupy účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědí CR+nCR+VGPR+PRv tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-
Cílové parametry BzDx VDDx OR; 95% CI;
hodnota Pa
IFM-2005-01 n 240 populacen 242 populace
RR *CR + nCR
CR + nCR + V*PR + PR %

14,6 77,1
6,2 60,7
2,58 0,2,18  0,RR CR + nCR
CR + nCR + V*PR + PR %

37,5 79,6
23,1 74,4
1,98 0,1,34 0,CI interval spolehlivosti CR kompletní odpověď nCR téměř kompletní odpověď ITT
záměr léčit RR poměr odpovědi Bz bortezomib BzDx bortezomib, dexamethason
VDDx vinkristin, doxorubicin, dexamethason V*PR velmi dobrá částečná odpověď
Cílové parametry BzDx VDDx OR; 95% CI;
hodnota Pa
PR = částečná odpověď; OR = odds ratio
*Primární cílový parametr
aOR pro výskyt odpovědí založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměr rizik pro
stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.
bVýskyt odpovědí po druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bz.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a
dexamethasonem ve skupině s BzTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu dne 28 28 a dále na 200 mg denněJednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 s BzTDx a 78 charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině
s BzTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 %
byli muži. Ve skupině s BzTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví
oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24,0 týdnů a medián počtu přijatých
léčebných cyklů byl 6,0 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci
s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry
účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY Cílové parametry BzTDx TDx OR; 95% CI; P
hodnotaa
MMY-3010 n n
*RR CR + nCR
CR + nCR + PR %
49,2 84,6
17,3 61,4
4,63  0,001a
3,46 < 0,001a
*RR CR + nCR
CR + nCR + PR %
55,4 77,7
34,6 56,7
2,34 2,66 < 0,001a
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď;
ITT=intenton to treat; RR=poměr odpovědí;Bz = bortezomib; BzTDx = bortezomib, thalidomid,
dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = poměr šancí
*Primární cílový parametr a
OR pro výskyt odpovědí založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro
stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bz.
Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost bortezomibu doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III dexamethason podstoupili 1 – 3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů
v relapsu a s refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a
u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně
prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědí ve srovnání s léčbou dexamethasonem tabulka 14předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno
s dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba
bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání
dalšího sledování nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové
přežití významně delší a výskyt odpovědí na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří
dostávali bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny
β2-mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti odpovědí
U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou
komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow
Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců 36+ měsícůpopulaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí
byl nezávislý na typu myelomu, stavu onemocnění, stavu delece 13. chromozomu, počtu nebo typu
předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl výskyt odpovědí 32 %

Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II
Všichni pacienti 1 předchozí léčba

> 1 předchozí
léčba
 předchozí
léčby
Události závislé na
čase
Bz
n=333a
Dex
n=336a
Bzn=2a
Dex
n=119a
Bz
n=200a
Dex
n=217a
Bz
n=202a
TTP, dny
>95% CI@
189b
[148;
211]
106b
[86;
128]
212d
[188;
267]
169d
[105;
191]
148b
[129;
192]
87b
[84; 107]
[154; 281]
přežití 1 rok %
[95% CI]
80d
[74;85]
66d
[59;72]
89d
[82;95]
72d
[62;83]
[64;82]
[53;71] Nejlepší odpověď
Bz
n=315c
Dex
n=312c
Bz
n=Dex
n=Bz
n=Dex
n=202 Bz n=CR 20 CR + nCR 41 CR+ nCR + PR 121 CR + nCR+
PR+MR 146 Medián trvání
Dny Doba do odpovědi
CR + PR a populace se záměrem léčení b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro
léčebnou anamnézu p< 0,c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi
alespoň 1 dávku sledovaného léčivého přípravku
d hodnota p z Cochranova-Mentelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro
stratifikační faktory; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
*CR+PR+MR **CR=CR, TTP = doba do progrese
CI = interval spolehlivosti
Bz = bortezomib; Dex = dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď
PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval,
pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi,
přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem 74 hodnocených
pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR nebo PR
Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala
otevřená randomizovaná noninferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů
s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 tak, že
dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů,
u kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď response, CRdenně v den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní
neuropatií stupně ≥ 2 nebo počtem trombocytů < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit
u 218 pacientů.

Tato studie dosáhla primárního cíle noninferiority odpovědi bortezomibem jak u subkutánního, tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také
sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly
konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání
Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu

bortezomib intravenózní
rameno
bortezomib subkutánní
rameno
Populace s hodnotitelnou odpovědí n = 73 n = Podíl léčebných odpovědí po 4 cyklech n

ORR p-hodnotaa 0,CR n PR n nCR n Podíl léčebných odpovědí po 8 cyklech n

ORR p-hodnotaa 0, CR n PR n nCR n Populace Intent to Treatb n = 74 n = TTP, měsíce 9,4 10,poměr rizika p-hodnotad
0,839 0,Přežití bez progrese, měsíce 8,0 10,Poměr rizika p-hodnotad 0,Celkové jednoleté přežití a p-hodnota je pro non-inferioritní hypotézu, že rameno subkutánní udrží alespoň 60 % odpovědi ramene
intravenózního.
b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem.
c Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro
stratifikační factory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
e Střední doba sledování je 11,8 měsíce.

Kombinovaná léčba bortezomib s pegylovaným liposomálním doxorubicinem 3001Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost bortezomibu v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a
monoterapie bortezomibem u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu
předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation transplantace krve a kostní dřeněNa základě předběžné analýzy definované protokolem k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45 % bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě
pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomibem plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před
vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.
Finální analýza OS prováděná po střední době sledování 8,6 let neprokázala žádné podstatné rozdíly
OS mezi dvěma rameny léčby. Střední doba OS byla 30,8 měsíce pacientů s monoterapií bortezomibem a 33,0 měsíce kombinující bortezomib s pegylovaným liposomálním doxorubicinem.

Kombinovaná léčba s bortezomibem a s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u
pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z
nerandomizovaného ramene bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem hodnocení fáze II, MMY-2045randomizovaných klinických hodnocení fáze III stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů
v léčebné skupině skupině subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za
použití nerandomizovaných údajů.
Bylo identifikováno 127 párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008bortezomib v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibem.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relapsu mnohočetného myelomu
bortezomibem. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-Sto třicet pacientů odpověď na léčebný režim obsahující bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně měsíců po předchozí léčbě byla zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/mjako monoterapie, nebo v kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl
podáván v kombinaci s bortezomibem 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo
dexamethason v průběhu opakovaných cyklů léčby bortezomibem.
Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle
hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď byla 38,5 %
Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk v rameni BzR-CAP dostávali bortezomib a 21. dnemden; doxorubicin 50 mg/m2 intravenózně 1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den
21denního léčebného cyklu bortezomibem. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly
podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu
do progrese nemoci, dobu do další protilymfomové léčby, trvání intervalu bez léčby, celkový výskyt
odpovědi a výskyt úplné odpovědi, celkové přežití a trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových
buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu Index, IPIsledování léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BzR-CAP a
17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu
dokončila, 80 % ve skupině BzR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny
v tabulce 16:

Tabulka 16: Výsledky účinnosti ze studie LYM-Cílový parametr účinnosti BzR-CAP

R-CHOP


n: všichni zařazení pacienti
243 Přežití bez progrese nemoci Příhody n hodnota pd < 0,001 Mediánc 31,814.4 Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BzR-CAP a 16,1 měsíců ve
skupině R-CHOP prospěch skupiny léčené BzR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP 16,1 měsícůtrvání úplné odpovědi byl ve skupině BzR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BzR-CAP oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP. Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla
provedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině
léčené BzR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl
35 měsíců.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla
zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomibu nezhoršoval poškození cílových orgánů ledvin a jatertýden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď
jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom
z plášťových buněk
Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku,
prováděné skupinou Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním
boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a mladých dospělých pacientů
s lymfoidními malignitami ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]Výskyt odpovědi
n: pacienti s hodnotitelnou
odpovědí 229
Celková úplná odpověď
2,481hodnota pg =0,Celková radiologická
odpověď n211 2,722hodnota pg =0,a Na základě vyhodnocení nezávislou posudkovou komisí b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního
prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik  1 ukazuje na výhodu BzR-CAP.
c Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického
indexu a stadia choroby.
e Použil se Mantel-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle
mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio
f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
g Hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým
indexem a stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
h Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
CR=úplná odpověď; CRu=nepotvrzená úplná odpověď; PR=částečná odpověď; CI=interval
spolehlivosti, HR=poměr rizik; OR= poměr šancí; ITT=záměr léčit

byl podáván ve 3 blocích. Přípravek Bortezomib Accord byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v
bloku 3 předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu
18 měsíců od stanovení diagnózy případů celkového přežití byl 44 % od stanovení diagnózy přežití bez onemocnění byl 73 % buněčnou ALL onemocnění byl 67 %
Bylo zařazeno 140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl let léčbě u pediatrických pacientů s pre B ALL, nebyla ve srovnání s historickou kontrolní skupinou
léčenou pouze touto základní chemoterapií pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující
nežádoucí účinky přípravkem Bortezomib Accord ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie
v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie ileus o možných následcích nebo výskytu vymizení periferní neuropatie. Vyšší incidence byla také
zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro neutropenii 24 % versus 19 % v
bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2