Blincyto

Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky popsané v tomto bodu byly identifikované v klinických studiích u pacientů
s B-prekurzorovou ALL
Nejzávažnější nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout během léčby blinatumomabem, jsou:
infekce z uvolnění cytokinů
Nejčastější nežádoucí účinky byly: pyrexie reakce související s infuzí trombocytopenie průjem kašel leukopenie onemocnění
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a kategorie frekvence. Kategorie
frekvence byly stanoveny podle přibližné četnosti výskytu hlášené pro každý nežádoucí účinek
v klinických studiích u pacientů s B-prekurzorovou ALL nežádoucí účinky uvedené v sestupném pořadí závažnosti.

Třídy orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
Časté
Méně časté
Infekce a infestace Bakteriální infekcea, b
Virové infekcea, b
Infekce –
nespecifikované
patogenya, b
Sepse
Pneumonie
Plísňové infekcea, b

Poruchy krve a
lymfatického systému
Febrilní neutropenie
AnemieNeutropenieTrombocytopenieLeukopenieLeukocytózaLymfopenieLymfadenopatie
Hematofagická
histiocytóza
Třídy orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
Časté
Méně časté
Poruchy imunitního
systému
Syndrom z uvolnění
cytokinůa
Hypersenzitivita Cytokinová bouře
Poruchy metabolismu
a výživy
Syndrom nádorového
rozpadu

Psychiatrické poruchya Insomnie Stav zmatenosti
Dezorientace

Poruchy nervového
systémua
Bolest hlavy
Třes
Encefalopatie
Afázie
Parestezie
Záchvat
Kognitivní porucha
Zhoršení paměti
Závratě
Somnolence
Hypestezie
Porucha kraniálního
nervub
Ataxie
Porucha řeči
Srdeční poruchy Tachykardie7
Cévní poruchy HypotenzeHypertenzeZrudnutí Syndrom zvýšené
permeability kapilár
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Kašel Dyspnoe
Produktivní kašel
Respirační selhání
Sípot
Námahová dušnost
Akutní respirační
selhání
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea
Průjem
Zvracení
Zácpa
Bolest břicha
Pankreatitidaa
Poruchy jater a
žlučových cest
Hyperbilirubinémiea, 10
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka11
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad
Bolest končetiny
Bolest kostí
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
PyrexieZimnice
OtokBolest na hrudiBolest

Vyšetření Zvýšení hladin
jaterních enzymůa, Snížené
imunoglobulinyZvýšení tělesné
hmotnosti
Zvýšení alkalické
fosfatázy v krvi

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Reakce související s
infuzí
a Další informace jsou uvedeny v bodě Popis vybraných nežádoucích účinků.
b Termíny skupin s vysokou úrovní podle MedDRA
Příhody, které představují stejný zdravotní stav nebo pojem, byly seskupeny a jsou uváděny jako jediná
nežádoucí příhoda v tabulce výše. Termíny relevantní k nežádoucí příhodě jsou uvedeny níže:
Anémie zahrnuje anémii a snížení hemoglobinu.
Neutropenie zahrnuje neutropenii a snížení počtu neutrofilů.
Trombocytopenie zahrnuje snížení počtu trombocytů a trombocytopenii.
Leukopenie zahrnuje leukopenii a snížení počtu leukocytů.
Leukocytóza zahrnuje leukocytózu a zvýšení počtu leukocytů.
Lymfopenie zahrnuje snížení počtu lymfocytů a lymfopenii.
Tachykardie zahrnuje sinusovou tachykardii, supraventrikulární tachykardii, tachykardii, atriální tachykardii
a ventrikulární tachykardii.
Hypotenze zahrnuje pokles krevního tlaku a hypotenzi.
Hypertenze zahrnuje zvýšení krevního tlaku a hypertenzi.
10 Hyperbilirubinémie zahrnuje zvýšení krevního bilirubinu a hyperbilirubinémii.
11 Vyrážka zahrnuje erytém, vyrážku, erytematózní vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku,
makulopapulózní vyrážku, svědivou vyrážku, vyrážku v místě katetru, pustulózní vyrážku, vyrážku na genitálu,
papulózní vyrážku a vezikulózní vyrážku.
12 Pyrexie zahrnuje zvýšení tělesné teploty a pyrexii.
13 Edém zahrnuje edém kostní dřeně, periorbitální edém, edém víček, edém očí, edém rtů, edém obličeje,
lokalizovaný edém, generalizovaný edém, edém, periferní edém, edém v místě infuze, edém ledviny, edém
šourku, edém genitálu, plicní edém, edém hrtanu, angioedém, periorální edém a lymfedém.
14 Bolest na hrudi zahrnuje hrudní diskomfort, bolest na hrudi, muskuloskeletální bolest hrudníku a nekardiální
bolest na hrudi.
15 Zvýšení hladiny jaterních enzymů zahrnuje zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy,
zvýšení gamaglutamyltransferázy, zvýšení jaterních enzymů, zvýšené funkční jaterní testy a zvýšení
transamináz.
16 Snížené hladiny imunoglobulinů zahrnují snížení hladin krevního imunoglobulinu G, snížení imunoglobulinu
A v krvi, snížení imunoglobulinu M v krvi, pokles globulinů, hypogamaglobulinémii, hypoglobulinémii a
snížené hladiny imunoglobulinů.
17 Reakce související s infuzí je termínem, který zahrnuje termín reakce související s infuzí a následující příhody
vyskytující se během prvních 48 hodin infuze a příhody trvající ≤ 2 dny: pyrexie, syndrom uvolnění cytokinů,
hypotenze, myalgie, akutní poškození ledvin, hypertenze, vyrážka, tachypnoe, otok obličeje, edém obličeje a
erytematózní vyrážka.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neurologické příhody

V randomizované klinické studii fáze III u pacientů s Philadelphia chromozom negativní relabovanou nebo refrakterní B-prekurzorovou ALL
léčených přípravkem BLINCYTO se u 66,0 % pacientů vyskytl jeden nebo více neurologických
nežádoucích účinků nežádoucí účinky byly pozorovány u 11,6 % a nežádoucí neurologické účinky stupně ≥ 3 byly
pozorovány u 12,1 % pacientů, z nichž nejčastější závažné nežádoucí účinky byly encefalopatie, třes,
afázie a stav zmatenosti. Většina neurologických příhod po přerušení léčby přípravkem BLINCYTO. Medián doby do první příhody byl během prvních
týdnů léčby. Jeden případ fatální encefalopatie byl hlášen v dřívější jednoramenné klinické studii
fáze II.

Neurologické příhody byly hlášeny u 62,2 % dospělých pacientů s Philadelphia chromozom pozitivní
relabovanou nebo refrakterní B-prekurzorovou ALL neurologické příhody stupně ≥ 3 byly hlášeny u 13,3 % dospělých pacientů s Philadelphia chromozom
pozitivní relabovanou nebo refrakterní B-prekurzorovou ALL.

Neurologické příhody byly hlášeny u 71,5 % dospělých pacientů s MRD pozitivní B-prekurzorovou
ALL hlášeny u 16,1 % a 2,2 % dospělých pacientů s MRD pozitivní B-prekurzorovou ALL.

Pro klinický postup u neurologických příhod, viz bod 4.4.

Infekce

U pacientů léčených přípravkem BLINCYTO byly hlášeny život ohrožující nebo fatální virové, bakteriální a plísňové infekce. Kromě toho byly u pacientů s Philadelphia chromozom
negativní relabovanou nebo refrakterní B-prekurzorovou ALL pozorovány případy reaktivace virové
infekce negativní relabovanou nebo refrakterní B-prekurzorovou ALL s počátečním ECOG výkonnostním
stavem 2 byl pozorován vyšší výskyt závažných infekcí v porovnání s pacienty s ECOG výkonnostním
stavem < 2. Klinický postup u infekcí viz bod 4.4.

Syndrom z uvolnění cytokinů
V randomizované klinické studii fáze III pacientů s Philadelphia chromozom negativní relabovanou nebo refrakterní B-prekurzorovou ALL
léčených přípravkem BLINCYTO se u 14,7 % vyskytly CRS. Závažné reakce CRS byly hlášeny u
2,4 % pacientů s mediánem doby do výskytu 2 dny.

Syndrom uvolnění cytokinů byl hlášen u 8,9 % dospělých pacientů s Philadelphia chromozom
pozitivní relabovanou nebo refrakterní B-prekurzorovou ALL závažné příhody. Příhody stupně ≥ 3 nebo ≥ 4 hlášeny nebyly.

Syndrom z uvolnění cytokinů byl hlášen u 2,9 % dospělých pacientů s MRD pozitivní
B-prekurzorovou ALL dospělých pacientů s MRD pozitivní B-prekurzorovou ALL; příhody stupně ≥ 4 hlášeny nebyly.

Syndrom zvýšené permeability kapilár byl pozorován u 1 pacienta v klinické studii fáze II u dospělých
pacientů s Philadelphia chromozom negativní relabovanou nebo refrakterní B-prekurzorovou ALL a
u 1 pacienta v klinické studii fáze II u dospělých pacientů s MRD pozitivní B-prekurzorovou ALL.
Syndrom zvýšené permeability kapilár nebyl pozorován u dospělých pacientů v klinické studii fáze II
u pacientů s Philadelphia chromozom pozitivní relabovanou nebo refrakterní B-prekurzorovou ALL.

Klinický postup u CRS viz bod 4.4.

Zvýšení hladin jaterních enzymů

V randomizované klinické studii fáze III pacientů s Philadelphia chromozom negativní relabovanou nebo refrakterní B-prekurzorovou ALL
léčených přípravkem BLINCYTO bylo hlášeno zvýšení hladin jaterních enzymů a související
známky/příznaky u 22,4 % pacientů. Závažné nežádoucí příhody a nežádoucí příhody stupně ≥ 3 zvýšení ALT, zvýšení AST a zvýšení bilirubinu v krvipacientů. Medián doby do výskytu první příhody byl 4 dny od zahájení léčby přípravkem
BLINCYTO.

Zvýšení hladin jaterních enzymů bylo hlášeno u 17,8 % dospělých pacientů s Philadelphia chromozom
pozitivní relabovanou nebo refrakterní B-prekurzorovou ALL závažné příhody. Příhody stupně ≥ 3 byly hlášeny u 13,3 % a příhody stupně ≥ 4 u 6,7 % dospělých
pacientů s Philadelphia chromozom pozitivní relabovanou nebo refrakterní B-prekurzorovou ALL.

Zvýšené hladiny jaterních enzymů byly hlášeny u 12,4 % dospělých pacientů s MRD pozitivní
B-prekurzorovou ALL 4,4 % dospělých pacientů s MRD pozitivní B-prekurzorovou ALL.

Trvání hepatálních nežádoucích účinků bylo obecně krátké a rychle odeznělo, často při pokračování
nepřerušené léčby přípravkem BLINCYTO.

Klinický postup u zvýšených jaterních enzymů viz bod 4.4.

Pankreatitida

Život ohrožující nebo fatální pankreatitida byla zaznamenána u pacientů užívajících přípravek
BLINCYTO v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Průměrná doba do nástupu byla
7,5 dne. Viz bod 4.4 léčba pankreatitidy.

Leukoencefalopatie včetně progresivní multifokální leukoencefalopatie

Byly hlášeny případy leukoencefalopatie. U pacientů s nálezem při MRI nebo CT vyšetření mozku
odpovídajícím leukoencefalopatii se vyskytly souběžně závažné nežádoucí účinky včetně stavu
zmatenosti, třesu, kognitivní poruchy, encefalopatie a konvulzí. I když existuje potenciál pro rozvoj
progresivní multifokální leukoencefalopatie potvrzený případ.

Pediatrická populace

Přípravek BLINCYTO byl hodnocen u pediatrických pacientů s relabovanou nebo refrakterní
B-prekurzorovou ALL v jednoramenné studii fáze I/II s eskalací/hodnocením dávky které bylo 70 pediatrických pacientů ve věku od 7 měsíců do 17 let léčeno doporučeným režimem
dávkování.

Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky byly pyrexie předávkování
Nežádoucí účinky u pediatrických pacientů léčených přípravkem BLINCYTO byly podobné jako u
dospělých pacientů. Nežádoucí účinky, které byly pozorovány častěji populace ve srovnání s dospělou populací, byly anémie, trombocytopenie, leukopenie, pyrexie, reakce
související s infuzí, zvýšení tělesné hmotnosti a hypertenze.

Typ a frekvence nežádoucích účinků byly u různých podskupin pediatrické populace a geografická oblast
Při vyšší dávce, než je doporučená dávka, byl ve studii MT103-205 hlášen případ fatálního srdečního
selhání v souvislosti se syndromem z uvolnění cytokinů bod 4.4.

Přípravek BLINCYTO byl také hodnocen u pediatrických pacientů s vysokorizikovým prvním
relapsem B-prekurzorové ALL v randomizované, kontrolované, otevřené studii fáze III ve které bylo 54 pacientů ve věku od 1 roku do 18 let léčeno doporučeným dávkovacím režimem pro
B-prekurzorovou ALL s vysokorizikovým prvním relapsem. Bezpečnostní profil přípravku
BLINCYTO ve studii 20120215 je shodný s bezpečnostním profilem hodnocené pediatrické populace
s relabující nebo refrakterní B-prekurzorovou ALL.

Jiné zvláštní populace

Zkušenosti s přípravkem BLINCYTO u pacientů ve věku ≥ 75 let jsou omezené. Obecně byla
bezpečnost obdobná u starších pacientů přípravkem BLINCYTO. Starší pacienti však mohou být náchylnější k závažným neurologickým
příhodám, jako je kognitivní porucha, encefalopatie a zmatenost.

Starší pacienti s MRD pozitivní ALL léčení přípravkem BLINCYTO mohou mít ve srovnání
s mladšími pacienty zvýšené riziko hypogamaglobulinémie. Doporučuje se sledovat hladiny
imunoglobulinů u starších pacientů během léčby přípravkem BLINCYTO.

Bezpečnost přípravku BLINCYTO nebyla studovaná u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Imunogenita

V klinických studiích s dospělými pacienty s ALL léčenými přípravkem BLINCYTO bylo méně než
% pozitivně testováno na protilátky proti blinatumomabu. Šest z těchto pacientů mělo protilátky
proti blinatumomabu s in vitro neutralizační aktivitou. V klinických studiích u pediatrických pacientů
s relabovanou nebo refrakterní ALL léčených blinatumomabem nebyly zjištěny žádné protilátky proti
blinatumomabu.

Při podezření na tvorbu protilátek proti blinatumomabu s klinicky významným účinkem je nutné
projednat možnost testování na protilátky s držitelem rozhodnutí o registraci. Kontaktní údaje jsou
uvedeny v bodě 6 příbalové informace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.