Actilyse

Existuje jen omezená zkušenost s použitím přípravku Actilyse u dětí a dospívajících. Podávání
přípravku Actilyse je při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody u dětí a dospívajících
mladších než 16 let kontraindikováno (viz bod 4.3). Dávka pro dospívající ve věku 16 - 17 let je stejná
jako u dospělých (doporučení týkající se použití zobrazovacích metod před podáním přípravku viz bod
4.4).

4.3 Kontraindikace

Obecně u všech indikací nesmí být přípravek Actilyse podáván pacientům se známou
hypersenzitivitou na léčivou látku alteplasu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kontraindikace u akutního infarktu myokardu, akutní masivní plicní embolie a akutní ischemické
CMP:

Přípravek Actilyse je kontraindikován v případech vysokého rizika krvácení jako je:
▪ významná porucha krvácení v současnosti či posledních 6 měsících
▪ známá hemoragická diatéza
▪ pacienti užívající perorální antikoagulační léčbu, např. warfarin sodný (INR  1,3) (viz bod 4.4),
jejíž účinek je klinicky významný
▪ manifestní nebo nedávné silné nebo nebezpečné krvácení
▪ v minulosti prodělané intrakraniální krvácení nebo při podezření na něj
▪ podezření na subarachnoidální krvácení nebo stavy po subarachnoidálním krvácení
z aneurysmatu
▪ postižení CNS v anamnéze (např. tumor, aneurysma, chirurgický intrakraniální nebo spinální
výkon)
▪ nedávná (méně než 10 dnů) traumatická zevní srdeční masáž, porod, nedávná punkce
nekomprimovatelných cév (např. punkce v. subclavia nebo v. jugularis)
▪ těžká nekontrolovaná arteriální hypertenze
▪ bakteriální endokarditida, perikarditida
▪ akutní pankreatitida
▪ prokázaná gastroduodenální vředová choroba v posledních 3 měsících, jícnové varixy, tepenná
aneurysmata, tepenné/žilní malformace
▪ nádor se zvýšeným rizikem krvácení
▪ závažné jaterní onemocnění včetně jaterního selhání, cirhózy, portální hypertenze (jícnové
varixy) a aktivní hepatitidy
▪ velký chirurgický výkon nebo významné trauma v posledních 3 měsících.

Další kontraindikace u akutního infarktu myokardu:
▪ známá anamnéza jakékoliv cévní mozkové příhody na podkladě krvácení nebo cévní mozkové
příhody neznámého původu
▪ známá anamnéza ischemické cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA)
v předchozích 6 měsících, vyjma současné akutní ischemické cévní mozkové příhody v průběhu
posledních 4,5 hodin.

Další kontraindikace u akutní masivní plicní embolie:
▪ známá anamnéza jakékoliv cévní mozkové příhody na podkladě krvácení nebo cévní mozkové
příhody neznámého původu
▪ známá anamnéza ischemické cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA)
v předchozích 6 měsících, vyjma současné akutní ischemické cévní mozkové příhody v průběhu
posledních 4,5 hodin.

Další kontraindikace u akutní ischemické CMP:
▪ příznaky ischemické ataky, které započaly před více než 4,5 hodinami před začátkem infuze
nebo jestliže není doba nástupu příznaků známa a mohla by být potenciálně před více než
4,5 hodinami (viz bod 5.1).
▪ neurologický deficit menšího rozsahu nebo rychle se zlepšující příznaky před začátkem infuze
▪ závažná CMP vyhodnocená klinicky (např. NIHSS25) a/nebo pomocí příslušné zobrazovací
techniky
▪ epileptický záchvat na počátku CMP
▪ prokázané intrakraniální krvácení na CT snímku
▪ příznaky naznačující subarachnoidální krvácení, dokonce i v případě, že CT snímek je v normě
▪ podávání heparinu během předchozích 48 hodin a tromboplastinový čas převyšující horní
hranici normálních laboratorních hodnot
▪ pacienti s předchozí CMP v anamnéze a současně se vyskytující diabetes
▪ nedávná CMP během posledních 3 měsíců
▪ počet krevních destiček pod 100 000/mm▪ systolický krevní tlak (TK) 185 mm Hg nebo diastolický TK 110 mm Hg nebo útočná léčba
(intravenózní farmakoterapie) nezbytná k redukci krevního tlaku (TK) k těmto hodnotám
▪ krevní glukóza  50 mg/100 ml nebo  400 mg/100 ml (< 2,8 mmol/l nebo > 22,2 mmol/l).

Podávání dětem a dospívajícím
Přípravek Actilyse není indikován k léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody u dětí mladších
než 16 let (u dospívajících ve věku ≥ 16 let viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dohledatelnost
Ke zlepšení dohledatelnosti biologických léčivých přípravků je zapotřebí zřetelně zaznamenat název
a číslo šarže podaného léčivého přípravku.

V souladu se zamýšleným použitím je třeba pečlivě zvolit vhodnou velikost balení přípravku Actilyse.

Trombolytická/fibrinolytická léčba vyžaduje patřičnou monitoraci. Přípravek Actilyse by měl být
podáván pouze lékaři, kteří byli vyškoleni a mají zkušenosti s trombolytickou léčbou a s vybavením
potřebným k monitoraci. Je doporučeno, aby při podávání Actilyse bylo vždy k dispozici standardní
resuscitační vybavení a léky.

Hypersenzitivita
Imunitně zprostředkované hypersenzitivní reakce spojené s podáváním Actilyse mohou být způsobeny
léčivou látkou alteplasa nebo kteroukoli pomocnou látkou. Po léčbě nebyla pozorována žádná trvalá
tvorba protilátek proti molekule rekombinantního humánního tkáňového aktivátoru plazminogenu.
Neexistuje žádná systémová zkušenost s opakovaným podáváním Actilyse.
Existuje také riziko hypersenzitivních reakcí zprostředkovaných neimunologickým mechanismem.

Angioedém představuje nejčastější hypersenzitivní reakci hlášenou u přípravku Actilyse. Toto riziko
může být zvýšeno v indikaci akutní ischemické cévní mozkové příhody a/nebo při současné léčbě ACE
inhibitory (viz bod 4.5). Pacienti léčení v jakékoli schválené indikaci musí být monitorováni z hlediska
výskytu angioedému během infuze a po dobu až 24 hodin po infuzi.

Pokud se vyskytne závažná hypersenzitivní reakce (např. angioedém), infuze musí být přerušena a
musí být okamžitě zahájena vhodná léčba. Ta může zahrnovat intubaci.

Krvácení
Nejčastější komplikací, která vzniká během léčby přípravkem Actilyse, je krvácení. Současné
podávání antikoagulační léčby heparinem může ke vzniku krvácení přispívat. Vzhledem k tomu, že
během léčby přípravkem Actilyse dochází k rozpouštění fibrinu, může dojít ke krvácení v místech
nedávných vpichů či punkcí. Proto je při trombolytické léčbě potřeba věnovat zvýšenou pozornost
všem možným místům krvácení (včetně míst, kde byl zaveden katetr, kde proběhla incize k punkci
arterie nebo žíly, nebo místům vpichu jehly). Během léčby přípravkem Actilyse je třeba vyhnout se
použití rigidních katetrů, intramuskulárním injekcím a všem zbytečným manipulacím s pacientem.
V případě nebezpečného krvácení, zejména do mozku, musí být fibrinolytikum vysazeno a současné
podávání heparinu okamžitě ukončeno. Vzhledem ke krátkému poločasu a minimálnímu účinku na
systémové koagulační faktory se ale obecně nevyžaduje náhrada koagulačních faktorů. Krvácení lze
ve většině případů léčit vysazením trombolytik a antikoagulačních přípravků, náhradou objemu a
manuálním stlačením problémové cévy. U pacientů, kteří dostali během 4 hodin před začátkem
krvácení heparin, by měl být zvážen protamin. U malého počtu pacientů, u kterých nebudou tato
konzervativní opatření účinná, lze indikovat uvážlivé použití transfuzních produktů. Doporučuje se
zvážit transfuzi kryoprecipitátu, čerstvě zmražené plazmy a krevních destiček; po každém podání má
následovat kontrolní klinické a laboratorní vyšetření. V případě infuze kryoprecipitátu je žádoucí
cílová koncentrace fibrinogenu 1 g/l. Poslední možnost představují antifibrinolytika.

Nebezpečí nitrolebního krvácení je zvýšeno u starších osob, tudíž je nutno u těchto pacientů pečlivě
zhodnotit terapeutický prospěch ve srovnání s možným rizikem.

Obdobně jako při podávání jiných trombolytik vyžaduje očekávaný terapeutický prospěch ve srovnání
s možným rizikem pečlivé zhodnocení zejména v případech:
▪ nedávná menší traumata jako biopsie, punkce větších cév, nitrosvalové injekce, srdeční masáže
při resuscitaci
▪ okolnosti vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení, které nejsou uvedeny v bodě 4.3.

Pacienti užívající perorální antikoagulační léčbu:
Použití Actilyse lze zvážit tehdy, když dávkování nebo doba od posledního podání antikoagulační
léčby činí reziduální účinnost nepravděpodobnou, což potvrdí vhodné testy antikoagulační aktivity pro
daný přípravek či přípravky, kterých se to týká, které neprokážou žádný klinicky významný vliv na
koagulační systém (například pro antagonisty vitamínu K je INR ≤ 1,3, nebo jiné odpovídající testy u
dalších perorálních antikoagulačních látek jsou v příslušných horních hranicích normy).

Pediatrická populace
V současné době není dostatek zkušeností s podáváním přípravku Actilyse u dětí a dospívajících.
Jestliže je podání přípravku Actilyse zvažováno pro léčbu akutní ischemické cévní mozkové příhody
u pečlivě vybraných případů dospívajících ve věku ≥ 16 let, je nutno opatrně a na individuální bázi
zvažovat přínos oproti rizikům, a odpovídajícím způsobem přínos a rizika prodiskutovat s pacientem a
s jeho rodiči či zákonnými zástupci. Dospívající ve věku ≥ 16 let je třeba léčit podle schválených
pokynů platných pro dospělé pacienty, a to po vyšetření vhodnými zobrazovacími metodami, které
vyloučí stavy imitující mozkovou příhodu, a potvrdí tepennou okluzi odpovídající neurologickému
deficitu (viz bod 5.1).

Další zvláštní upozornění a opatření u akutního infarktu myokardu a akutní masivní plicní embolie:
Nesmí se podávat dávky převyšující 100 mg alteplasy, protože mohou být spojeny se zvýšeným
výskytem intrakraniálního krvácení. Proto musí být věnována zvláštní péče k zajištění, aby byla dávka
alteplasy podána v infuzi tak, jak je předepsáno v bodě 4.2.

Očekávaný terapeutický přínos má být zvláště opatrně zvažován proti možnému riziku, a to zejména
u pacientů se systolickým krevním tlakem > 160 mm Hg (viz bod 4.3) a v pokročilém věku, což může
zvyšovat riziko intracerebrálního krvácení. Vzhledem k tomu, že terapeutický přínos je u starších
pacientů také pozitivní, má být hodnocení rizika a přínosu velmi pečlivé.

Antagonisté GPIIb/IIIa:
Současné podávání antagonistů GPIIb/IIIa zvyšuje riziko krvácení.

Další zvláštní upozornění a opatření u akutního infarktu myokardu

Arytmie:
Koronární trombolýza může vést k arytmii spojené s reperfúzí.
Reperfúzní arytmie mohou vést k srdeční zástavě, mohou být život ohrožující, a mohou vyžadovat
použití konvenční antiarytmické léčby.

Tromboembolie:
Použití trombolytik může zvýšit riziko tromboembolických příhod u pacientů s výskytem trombů
v levostranných srdečních oddílech, např. při mitrální stenóze nebo fibrilaci síní.

Další zvláštní upozornění a opatření u akutní ischemické CMP:

Zvláštní upozornění pro použití:
Léčba musí být prováděna pouze pod dohledem lékaře, který byl vyškolen a má zkušenosti
v neurovaskulární péči. Vhodnou možností ověření správnosti indikované léčby může být dálková
diagnostika (viz bod 4.1).

Zvláštní upozornění / podmínky v případech se sníženým poměrem přínos/riziko:
Intracerebrální krvácení představuje hlavní nežádoucí účinek při léčbě akutní ischemické cévní
mozkové příhody (až u 15 % pacientů, bez jakéhokoliv nárůstu celkové mortality a bez významného
zvýšení celkové kombinované mortality a těžké invalidity, tj. se skóre 5 až 6 na modifikované stupnici
dle Rankina [mRS]).
Ve srovnání s ostatními indikacemi mají pacienti s CMP léčení přípravkem Actilyse značně zvýšené
riziko intrakraniálního krvácení, protože krvácení se vyskytuje převážně v infarzované oblasti. Toto
platí zejména v následujících případech:
▪ všechny situace, které jsou zmíněny v bodě 4.3 a obecně všechny stavy s vysokým rizikem
krvácení
▪ s nárůstem času od nástupu příznaků cévní mozkové příhody do zahájení léčby klesá čistý
klinický přínos léčby. Proto se nesmí podávání přípravku Actilyse odkládat.
▪ u pacientů předem léčených kyselinou acetylsalicylovou může existovat vyšší riziko
intracerebrálního krvácení, zvláště pokud je v léčbě přípravkem Actilyse časová prodleva.
▪ Ve srovnání s mladšími pacienty mohou mít pacienti v pokročilém věku (nad 80 let) poněkud
slabší výsledky nezávisle na léčbě. Mají také s vyšší pravděpodobností těžší cévní mozkové
příhody, které jsou spojeny s vyšším absolutním rizikem intracerebrálního krvácení při podání
trombolytické léčby ve srovnání s méně těžkými cévními mozkovými příhodami léčenými
trombolýzou nebo ve srovnání s pacienty bez trombolýzy. Ačkoliv dostupné údaje ukazují, že
u pacientů ve věku nad 80 let je čistý přínos Actilyse menší ve srovnání s mladšími pacienty, lze
Actilyse u pacientů ve věku nad 80 let podat na základě individuálního posouzení poměru
přínosu a rizika (viz bod 5.1). Pacienti v pokročilém věku musí být k léčbě vybíráni velmi
pečlivě - je třeba zvažovat jejich celkový zdravotní stav i stav neurologický.
▪ Terapeutický přínos je snížen u pacientů s předchozí CMP (viz také bod 4.3) nebo se známým
nekontrolovaným diabetem, tudíž poměr mezi terapeutickým přínosem a možným rizikem je
méně příznivý, avšak přesto je pro tyto pacienty pozitivní.
▪ U pacientů s velmi mírnou CMP riziko převažuje očekávaný přínos (viz bod 4.3).
▪ Pacienti s velmi těžkou CMP mají vyšší riziko intracerebrálního krvácení a úmrtí a neměli by
být léčeni (viz bod 4.3).
▪ U pacientů s rozsáhlými infarktovými ložisky je vyšší riziko nepřesvědčivého výsledku včetně
závažného krvácení a úmrtí. U takových pacientů by měl být pečlivě zvážen poměr mezi
přínosem a možným rizikem.
▪ U pacientů s CMP pravděpodobnost dobrých výsledků klesá s nárůstem času od vzniku
příznaků do zahájení léčby, se zvyšujícím se věkem, vyšší tíží CMP a zvýšenou hladinou krevní
glukózy při příjmu, zatímco pravděpodobnost těžké invalidity a úmrtí nebo symptomatického
intrakraniálního krvácení se zvyšuje nezávisle na léčbě.

Léčba nesmí být zahájena později než za 4,5 hodiny od vzniku příznaků, a to z důvodu nepříznivého
poměru přínosu a rizika zejména na základě následujících skutečností:

▪ pozitivní účinky léčby se s nárůstem času snižují
▪ zejména u pacientů s předchozí léčbou kyselinou acetylsalicylovou se míra mortality zvyšuje
▪ zvyšuje se riziko symptomatického krvácení

Monitorování krevního tlaku:
Monitorování krevního tlaku (TK) během léčebné aplikace a až 24 hodin dále poté se zdá být
oprávněné; intravenózní antihypertenzní léčba je také doporučena pro systolický TK  180 mm Hg
nebo diastolický TK  105 mm Hg.

Další zvláštní upozornění:
Reperfuze ischemické oblasti může vyvolat otok mozku v infarzované zóně.
Pro zvýšené riziko krvácení by léčba inhibitory agregace krevních destiček neměla být zahájena
během prvních 24 hodin následujících po trombolytické léčbě s alteplasou.