CRYSVITA - Flugblatt

Medikamentendaten sind in der ausgewählten Sprache nicht verfügbar, der Originaltext wird angezeigt

Generisch: burosumab
Aktive Substanz:
ATC-Gruppe: M05BX05 - burosumab
Wirkstoffgehalt: 10MG, 20MG, 30MG
Verpackung: Vial

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CRYSVITA 10 mg injekční roztok

CRYSVITA 20 mg injekční roztok

CRYSVITA 30 mg injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

CRYSVITA 10 mg injekční roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje burosumabum 10 mg v 1 ml roztoku.

CRYSVITA 20 mg injekční roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje burosumabum 20 mg v 1 ml roztoku.

CRYSVITA 30 mg injekční roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje burosumabum 30 mg v 1 ml roztoku.

Burosumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka IgG1 proti FGF23 a vyrábí se metodou
rekombinantní DNA za použití savčí buněčné kultury z ovarií křečíka čínského Ovary, CHO
Pomocná látka se známým účinkem

Jedna injekční lahvička obsahuje 45,91 mg sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok
Čirý až mírně opaleskující, bezbarvý až světle žlutohnědý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek CRYSVITA je indikován k léčbě X-vázané hypofosfatemie XLHa u dospělých.

Přípravek CRYSVITA je indikován k léčbě hypofosfatemie spojené s FGF23 u dětí a dospívajících ve
věku od 1 roku do 17 let a dospělých s osteomalacií indukovanou tumorem osteomalacia, TIOkurativní resekci či lokalizaci.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu smí zahájit pouze lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s metabolickými nemocemi kostí.

Dávkování

Jeden týden před zahájením léčby je nutné ukončit podávání perorálního fosfátu a aktivních analogů
vitaminu D zahájí nebo proběhne podle místních pokynů za sledování hladiny vápníku a fosfátu v séru. Při
zahájení léčby musí být koncentrace fosfátu v séru nalačno pod hranicí referenčního rozmezí pro daný
věk
X-vázaná hypofosfatemie
Dávkování u dětí a dospívajících ve věku od 1 roku do 17 let s XLH
Doporučená úvodní dávka u dětí a dospívajících ve věku od 1 do 17 let je 0,8 mg na kg tělesné
hmotnosti podávaná každé dva týdny. Dávky je nutné zaokrouhlit na nejbližších 10 mg. Maximální
dávka je 90 mg.

Po zahájení léčby burosumabem je nutné stanovovat hladinu fosfátu v séru nalačno každé 2 týdny po
dobu prvního měsíce léčby, každé 4 týdny po dobu dalších 2 měsíců a poté podle toho, jak je to
vhodné. Hladina fosfátu v séru nalačno se má také stanovit za 2 týdny po jakékoli úpravě dávky.
Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno v referenčním rozmezí pro daný věk, má se podávat stejná
dávka.

Zvyšování dávky
Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno pod dolní hranicí referenčního rozmezí pro daný věk, je
možné dávku zvyšovat postupně po 0,4 mg/kg k maximální dávce 2,0 mg/kg 90 mgse nemá upravovat častěji než jednou za 4 týdny.

Snižování dávky
Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno nad horní hranicí referenčního rozmezí pro daný věk, musí se
podání následující dávky pozastavit a hladina fosfátu v séru nalačno se má znovu stanovit za 2 týdny.
Pacient musí mít hladinu fosfátu v séru nalačno pod dolní hranicí referenčního rozmezí pro daný věk,
aby bylo možné znovu zahájit podávání burosumabu s poloviční dávkou oproti předchozí dávce,
přičemž se množství zaokrouhlí, jak je popsáno výše.

Převedení dávky ve věku 18 let
Děti a dospívající ve věku 1 až 17 let je nutno léčit podle pokynů k dávkování uvedených výše. Ve
věku 18 let je pacienta nutné převést na dávku a dávkovací režim pro dospělé, jak je uvedeno níže.

Dávkování u dospělých s XLH
Doporučená úvodní dávka u dospělých je 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti, zaokrouhlená na nejbližších
10 mg nahoru do maximální dávky 90 mg, podávaná každé 4 týdny.

Po zahájení léčby burosumabem je nutné měřit hladinu fosfátu v séru nalačno každé 2 týdny během
prvního měsíce léčby, každé 4 týdny během následujících 2 měsíců, a poté podle potřeby. Hladina
fosfátu v séru nalačno je zapotřebí měřit 2 týdny po předchozí dávce burosumabu. Pokud bude hladina
fosfátu v séru v normálním rozmezí, má se pokračovat se stejnou dávkou.

Snižování dávky
Pokud bude hladina fosfátu v séru nad horní hranicí normálního rozmezí, nepodávejte další dávku
a hladinu fosfátu v séru znovu vyšetřete během 2 týdnů. Pacient musí mít před opakovaným zahájením
podávání burosumabu hladinu fosfátu v séru nižší než normální rozmezí. Jakmile bude hladina fosfátu
v séru nižší než normální rozsmezí, léčbu je možné opakovaně zahájit na polovině počáteční úvodní
dávky až do maximální dávky 40 mg každé 4 týdny. Hladinu fosfátu v séru je nutné znovu vyšetřit za
týdny po jakékoliv změně dávky.

Osteomalacie indukovaná tumorem Dávkování u dětí a dospívajících ve věku od 1 roku do 17 let s TIO bylo stanoveno pomocí
farmakokinetického modelování a simulace
Dávkování u dětí ve věku 1 rok až 12 let s TIO

Doporučená úvodní dávka u dětí ve věku od 1 roku do 12 let je 0,4 mg na kg tělesné hmotnosti,
podávaná každé 2 týdny. Dávky je nutné zaokrouhlit na nejbližších 10 mg. Maximální dávka je 90 mg.

Zvyšování dávky
Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno pod referenčním rozmezím pro daný věk, lze dávku postupně
zvyšovat. Dávky se mají zvyšovat o počáteční přírůstek 0,6 mg/kg, s následnými přírůstky 0,5 mg/kg
v závislosti na reakci pacienta na léčbu zaokrouhlením, až do maximální dávky 90 mg podávané každé 2 týdny. Hladina fosfátu v séru
nalačno se má stanovit 2 týdny po úpravě dávky. Dávka burosumabu se nemá upravovat častěji než
jednou za 4 týdny.

Dávkování u dospívajících ve věku 13 až 17 let s TIO

Doporučená úvodní dávka u dospívajících ve věku od 13 do 17 let je 0,3 mg na kg tělesné hmotnosti,
podávaná každé 2 týdny. Dávky je nutné zaokrouhlit na nejbližších 10 mg. Maximální dávka je
180 mg.

Zvyšování dávky
Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno pod referenčním rozmezím pro daný věk, lze dávku postupně
zvyšovat. Dávky se mají zvyšovat o počáteční přírůstek 0,3 mg/kg, s následnými přírůstky 0,2 mg/kg
až 0,5 mg/kg popsaným zaokrouhlením, až do maximální dávky 2,0 mg/kg každé 2 týdny. Hladina fosfátu v séru nalačno se má stanovit 2 týdny po úpravě dávky. Dávka
burosumabu se nemá upravovat častěji než jednou za 4 týdny.

Dávkování u dětí dospívajících ve věku 1 rok až 17 let s TIO

U všech pediatrických pacientů má být po zahájení léčby burosumabem stanovena hladina fosfátu
v séru nalačno každé 2 týdny po dobu prvního měsíce léčby, každé 4 týdny po dobu následujících
měsíců a poté podle potřeby. Hladina fosfátu v séru nalačno se má taktéž stanovit 2 týdny po
jakékoli úpravě dávky. Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno v referenčním rozmezí pro daný věk,
má se zachovat stejná dávka.

Snižování dávky
Pokud je hladina sérových fosfátů nalačno nad referenčním rozmezím pro daný věk, má se další dávka
pozdržet a za 2 týdny se má opět stanovit hladina sérových fosfátů nalačno. Jakmile bude hladina
sérových fosfátů pod referenčním rozmezím pro daný věk, lze léčbu opět zahájit s poloviční dávkou
než dříve, s výše popsaným zaokrouhlením. Hladina sérových fosfátů nalačno se má stanovit 2 týdny
po úpravě dávky. Pokud po znovuzahájení léčby hodnota zůstává pod referenčním rozmezím pro daný
věk, lze dávku dále upravit.

Převedení dávky ve věku 18 let
Ve věku 18 let je pacienta nutné převést na dávku a dávkovací režim pro dospělé, jak je uvedeno níže.

Dávkování u dospělých s TIO
Doporučená úvodní dávka u dospělých je 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti, zaokrouhlená na nejbližších
10 mg, podávaná každé 4 týdny.

Po zahájení léčby burosumabem je nutné stanovit hladinu fosfátu v séru nalačno 2 týdny po každé
dávce, po dobu prvních 3 měsíců léčby a poté podle potřeby. Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno
v referenčním rozmezí pro daný věk, má se zachovat stejná dávka.

Zvyšování dávky
Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno pod referenčním rozmezím, lze dávku postupně zvyšovat.
Dávky se mají zvyšovat o počáteční přírůstek 0,3 mg/kg, s následnými přírůstky 0,2 mg/kg až
0,5 mg/kg dávka 180 mgúpravě dávky.

U pacientů, jejichž hladina fosfátu v séru navzdory podávání maximální dávky každé 4 týdny setrvává
pod referenčním rozmezím, lze předchozí dávku rozdělit a podávat každé 2 týdny, přičemž přírůstky
dávky lze nastavit dle potřeby, jak je uvedeno výše; až do maximální dávky 2,0 mg/kg dávka 180 mg
Snižování dávky
Pokud je hladina fosfátů v séru nalačno nad referenčním rozmezím, má se další dávka pozdržet a za
týdny se má opět stanovit hladina fosfátu v séru nalačno. Hladina fosfátu v séru pacienta před
obnovením léčby burosumabem musí být pod referenčním rozmezím. Jakmile je hladina fosfátu v séru
pod dolní hranicí referenčního rozmezí, lze léčbu opět zahájit s přibližně poloviční dávkou oproti
předchozí dávce, podávanou každé 4 týdny. Hladina fosfátu v séru se má opět stanovit 2 týdny po
jakékoli úpravě dávky.

Pokud po znovuzahájení léčby zůstává hladiny pod referenčním rozmezím, lze dávku dále upravit.

Přerušení podávání u pediatrických a dospělých pacientů s TIO
Pokud pacient podstupuje léčbu základního nádorového onemocnění nebo ozařování
Po dokončení léčby základního nádorového onemocnění se má před opětovným zahájením léčby
burosumabem opět stanovit hladina fosfátu v séru. Pokud hladina fosfátu v séru zůstává pod dolní
hranicí normálního referenčního rozmezí, má být léčba burosumabem opětovně zahájena s původní
úvodní dávkou. Pro udržení hladiny fosfátu v séru v referenčním rozmezím normy pro daný věk
následujte doporučené úpravy dávky znázorněné výše.

U všech pacientů s TIO má být léčba ukončena, pokud ošetřující lékař usoudí, že navzdory podané
maximální dávce nedošlo k významnému zlepšení odpovědi podle biochemických nebo klinických
markerů.

Všichni pacienti
Ke snížení rizika snížení rizika ektopické mineralizace se doporučuje, aby byla hladinu fosfátu v séru
nalačno cílena na dolní hranici normálního referenčního rozmezí pro daný věk
Vynechaná dávka
Dávky je možné podávat 3 dny před nebo po naplánovaném datu léčby, je-li to z důvodu praktičnosti
nutné. Pokud pacient vynechá dávku, je nutné obnovit podávání burosumabu v předepsané dávce co
nejdříve.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Burosumab nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce ledvin. Burosumab se nesmí podávat
pacientům s těžkým onemocněním ledvin nebo s onemocněním ledvin v konečném stadiu bod 4.3
Pediatrická populace
X-vázaná hypofosfatemie Bezpečnost a účinnost burosumabu u pediatrické populace s XLH ve věku do jednoho roku nebyly
v klinických hodnoceních stanoveny.

Osteomalacie indukovaná tumorem Bezpečnost a účinnost burosumabu u pediatrické populace s TIO nebyly v klinických hodnoceních
stanoveny.

Starší pacienti
U pacientů ve věku nad 65 let jsou k dispozici omezené údaje.

Způsob podání

Subkutánní podání.

Burosumab se podává injekcí do horní části paže, břicha, hýždě nebo stehna.

Maximální objem léčivého přípravku na jedno injekční místo je 1,5 ml. Pokud je nutné v jeden den
podání podat více než 1,5 ml, musí se celkový objem léčivého přípravku rozdělit a podat do dvou nebo
více injekčních míst. Injekční místa je nutné střídat a pečlivě sledovat s ohledem na výskyt známek
možných reakcí
Zacházení s burosumabem před jeho podáním viz bod 6.6.

U některých pacientů může být vhodnější, když si burosumab aplikují sami nebo jim ho aplikuje
pečovatel. Neočekávají-li se žádné okamžité úpravy dávky, podání může provést osoba, která byla
proškolena v injekčních technikách. První takto podávanou dávku po zahájení léčby nebo změně
dávky je třeba aplikovat pod dohledem zdravotnického pracovníka. Klinické sledování pacienta,
včetně monitorování hladin fosfátů, musí pokračovat podle potřeby, a jak je uvedeno níže. Podrobný
„Návod k použití“ určený pro pacienta je uveden na konci příbalové informace.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání s perorálními fosfáty, aktivními analogy vitaminu D
Hladina fosfátu v séru nalačno nad horní hranicí normálního rozmezí pro daný věk z důvodu rizika
hyperfosfatemie
Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s onemocněním ledvin v konečném stadiu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se do pacientovy dokumentace
přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Ektopická mineralizace

U pacientů s XLH léčených perorálními fosfáty a aktivními analogy vitaminu D byla pozorována
ektopická mineralizace, která se manifestovala jako nefrokalcinóza; podávání těchto léčivých
přípravků musí být ukončeno nejméně 1 týden před zahájením léčby burosumabem
Na začátku léčby, každých 6 měsíců po dobu prvních 12 měsíců léčby a poté jednou za rok se
doporučuje sledování známek a příznaků nefrokalcinózy, např. ultrasonografickým vyšetřením ledvin.
Doporučuje se sledování hladiny alkalické fosfatázy, vápníku, parathormonu PTHindikace.
Sledování hladin vápníku a fosfátu v moči se doporučuje každé 3 měsíce.

Hyperfosfatemie

Vzhledem k riziku hyperfosfatemie je nutné sledovat hladinu fosfátu v séru nalačno. Za účelem
snížení rizika ektopické mineralizace se doporučuje udržovat cílovou hladinu fosfátu v séru nalačno
při dolní hranici normálního referenčního rozmezí pro daný věk. Může být nutné přerušení podávání
a/nebo snížení dávky fosfátu v séru.

Za účelem prevence hyperfosfatemie se má léčba burosumabem přerušit u pacientů s osteomalacií
indukovanou tumorem, kteří podstupují léčbu základního nádorového onemocnění. Léčbu
burosumabem lze znovu zahájit za podmínky, že hladina fosfátu v séru zůstává pod dolní hranicí
normy referenčního rozmezí
Parathormon v séru

U některých pacientů s XLH byla v průběhu léčby burosumabem pozorována zvýšení hladiny
parathormonu v séru. Doporučuje se pravidelné sledování hladiny parathormonu v séru.

Reakce v místě injekce

Podávání burosumabu může vyvolat lokální reakce v místě injekce. Podávání musí být přerušeno
u všech pacientů, u kterých se vyskytnou závažné reakce v místě injekce poskytnuta vhodná lékařská terapie.

Hypersenzitivita

Pokud se vyskytnou závažné hypersenzitivní reakce, musí být podávání burosumabu ukončeno
a zahájena vhodná lékařská léčba.

Pomocná látka se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje 45,91 mg sorbitolu v jedné injekční lahvičce, což odpovídá
45,91 mg/ml.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podávání burosumabu s perorálními fosfáty a aktivními analogy vitaminu D je
kontraindikováno, protože může být příčinou zvýšeného rizika hyperfosfatemie a hyperkalcemie bod 4.3
V případě kombinací burosumabu s kalcimimetiky kalciového receptoru podobný účinek na tkáně jako vápníkSouběžné podávání těchto léčivých přípravků nebylo zkoumáno v klinických hodnoceních a existuje
možnost exacerbace hypokalcemie.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání burosumabu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu
Podávání burosumabu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci,
nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se burosumab/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno
rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání burosumabu.

Fertilita

Studie na zvířatech prokázaly účinky na samčí reprodukční orgány týkající se účinků burosumabu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. Zvláštní studie fertility
s burosumabem na zvířatech nebyly provedeny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Burosumab může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání burosumabu se
může vyskytnout závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími klinických hodnocení na základě dokončených dlouhodobých studií s maximální expozicí burosumabu
až 214 týdnů kašel bolest v končetině nauzea
Nejčastějšími pacientů s XLH nebo s TIO, vycházejícími z dokončených dlouhodobých studií s maximální expozicí
burosumabu po dobu až 300 týdnů bezpečnostiinfekce nohou níže
Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Frekvence nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 1 a TIO, dospělí pacienti
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a kategorií frekvencí za použití
následující konvence: velmi časté < 1/100údajů nelze určitzávažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů ve věku 1 rok až 17 let
s XLH, pozorované v klinických hodnoceních
Třídy orgánových systémů podle
databáze MedDRA
Kategorie
frekvencí
Nežádoucí účinek
Infekce Respirační, hrudní aporuchyGastrointestinální poruchy Velmi časté
Zvracení
Nauzea
Průjem
Zácpa
Zubní kazy
PoruchyPoruchy svalové aMyalgie
Bolest vCelkové poruchy aaplikaceReakce vPyrexie
Vyšetření Velmi časté
㄀Zubní absces zahrnuje: zubní absces, zubní infekci a bolest zubů.
2Kašel zahrnuje: kašel a produktivní kašel.
3Závrať zahrnuje: závrať a závrať z vyčerpání.
4Vyrážka zahrnuje: vyrážku, erytematózní vyrážku, generalizovanou vyrážku, pruritickou vyrážku, makulopapulární vyrážku
a pustulární vyrážku.
5Reakce v místě injekce zahrnuje: reakci v místě injekce, erytém v místě injekce, pruritus v místě injekce, otok v místě injekce,
bolest v místě injekce, vyrážku v místě injekce, podlitinu v místě injekce, změnu zbarvení v místě injekce, diskomfort v místě
injekce, hematom v místě injekce, hemoragie v místě injekce, zatvrdnutí v místě injekce, makulu v místě injekce, kopřivku
v místě injekce.
6Snížená hladina vitaminu D zahrnuje: nedostatek vitaminu D, sníženou hladinu 25-hydroxycholekalciferolu a vitaminu D
v krvi.
7Zvýšená hladina fosforu v krvi zahrnuje: Zvýšenou hladinu fosforu v krvi a hyperfosfatémii.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky pozorované v klinických hodnoceních, hlášené u dospělých

Třídy orgánových systémů podle
databáze MedDRA
Kategorie
frekvencí
Nežádoucí účinek
Infekce Poruchy nervového systému
Velmi častéVelmi častéVelmi častéGastrointestinální poruchyPoruchy kůže aPoruchy svalové aVelmi častéVelmi častéCelkové poruchy aaplikace
㄀Zubní infekce zahrnuje: zubní absces, zubní infekci a bolest zubů
2Bolest hlavy zahrnuje: bolest hlavy a nepříjemný pocit v hlavě
3Vyrážka zahrnuje: vyrážku, papulární vyrážku a erytematózní vyrážku
4Reakce v místě injekce zahrnuje: reakci v místě injekce, erytém v místě injekce, pruritus v místě injekce, otok v místě injekce,
bolest v místě injekce, vyrážku v místě injekce, podlitiny v místě injekce, změnu zbarvení v místě injekce, diskomfort v místě
injekce, hematom v místě injekce, hemoragii v místě injekce, zatvrdnutí v místě injekce, makulu v místě injekce, kopřivku v místě
injekce, hypersensitivitu v místě injekce a zánět v místě injekce
5Snížená hladina vitaminu D zahrnuje: nedostatek vitaminu D, sníženou hladinu 25-hydroxycholekalciferolu a vitaminu D
v krvi.
6Zvýšená hladina fosforu v krvi zahrnuje: zvýšenou hladinu fosforu v krvi a hyperfosfatemii

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce v místě injekce
Pediatričtí pacienti s XLH:
V místě injekce se vyskytly lokální reakce pruritus a hematom v místě injekcestudií přibližně u 54 % pacientů zaznamenána reakce v místě injekce. Reakce v místě injekce byly
obvykle mírného stupně závažnosti, objevovaly se do 1 dne od podání léčivého přípravku, většinou
přetrvávaly 1 až 3 dny, nebyla nutná žádná léčba a reakce ve většině případů odezněla.

Dospělí pacienti s XLH nebo TIO:
Reakce v místě injekce byly obecně mírně závažné, nevyžadovaly léčbu a téměř ve všech případech
odezněly.
U pacientů s XLH, v placebem kontrolované léčebné části studie UX023-CL303 byla frekvence reakcí
v místě injekce 12 %jak ve skupině s burosumabem, tak ve skupině léčené placebem injekce, erytém, vyrážka, vznik modřin, bolest, pruritus a hematomU pacientů s TIO byla frekvence reakcí v místě injekce na základě údajů z dlouhodobých studií 22 %

Hypersenzitivita
Pediatričtí pacienti s XLH:
Hypersenzitivní reakce atd.hlášené účinky byly mírně nebo středně závažné.

Dospělí pacienti s XLH nebo TIO:
Hypersenzitivní reakce byly mírně nebo středně závažné.
U pacientů s XLH, v placebem kontrolované léčebné části studie UX023-CL303 byla incidence
potenciálních hypersenzitivních reakcí podobná placebem.
U pacientů s TIO byla frekvence hypersenzitivních reakcí na základě údajů z dlouhodobých studií 30 %.

Snížení hladiny vitaminu D
Pediatričtí pacienti s XLH:
U přibližně 8 % pediatrických pacientů bylo po zahájení léčby burosumabem pozorováno snížení
hladiny 25-hydroxy-vitaminu D v séru, pravděpodobně v důsledku zvýšené konverze na aktivovaný
1,25-dihydroxy-vitamin D. Doplnění inaktivním vitaminem D bylo úspěšné při navrácení jeho
plazmatických hladin do normálu.

Hyperfosfatemie
Dospělí pacienti s XLH nebo TIO:

U pacientů s XLH, v placebem kontrolované léčebné části studie UX023-CL303 mělo ve skupině
burosumabu během placebem kontrolovaného léčebného období 9 subjektů fosfátu v séru nejméně jednou; u 5 z těchto 9 subjeků bylo zapotřebí snížení dávky předepsané
protokolem. Po zahájení podávání burosumabu v otevřeném období pokračovací léčby mělo
subjektů subjektů bylo zapotřebí snížení dávky předepsané protokolem. Dávka byla snížena o 50 % u všech
pacientů splňujících kritéria předepsaná protokolem. U jednoho pacienta snížení dávky kvůli pokračující hyperfosfatemii.
U pacientů s TIO zaznamenalo na základě údajů z dokončených dlouhodobých studií 11 % pacientů
příhody hyperfosfatemie, které byly léčeny snížením dávky.

Syndrom neklidných nohou
Dospělí pacienti s XLH nebo TIO:
U pacientů s XLH, v placebem kontrolované léčebné části studie UX023-CL303, došlo u přibližně
12 % pacientů ve skupině léčené burosumabem a u 8 % ve skupině léčené placebem ke zhoršení již
přítomného syndromu neklidných nohou nebo novému nástupu syndromu neklidných nohou s mírným
až středním stupněm závažností.
U pacientů s TIO zaznamenalo na základě údajů z dlouhodobých studií 11 % pacientů mírné až
středně závažné příhody syndromu neklidných nohou.

Imunogenita
Pediatričtí pacienti s XLH:
Celkově byla u pediatrických pacientů, jimž byl burosumab podáván, incidence protilátek proti léku
neutralizujících ADA u pediatrických pacientů byla 3 %. S těmito nálezy nebyly spojeny žádné
nežádoucí příhody, ztráta účinnosti nebo změny farmakokinetického profilu burosumabu.

Dospělí pacienti s XLH nebo TIO:
Incidence pacientů s pozitivními ADA proti burosumabu v klinických studiích s dospělými pacienty
s XLH nebo TIO, na základě údajů z dlouhodobých klinických studií, byla 15 %. U žádných z těchto
pacientů nedošlo k tvorbě neutralizačních ADA. S těmito nálezy nebyly spojené žádné nežádoucí
účinky, ztráta účinnosti ani změny farmakokinetického profilu burosumabu.

Nežádoucí účinky u pediatrických pacientů s TIO
U pediatrických pacientů s TIO nejsou k dispozici žádné údaje
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

S předávkováním burosumabem nejsou zkušenosti. Burosumab byl podáván v pediatrických
klinických hodnoceních pacientů s XLH bez toxicity limitující dávku za použití dávek až 2,0 mg/kg
tělesné hmotnosti, při maximální dávce 90 mg každé dva týdny. V klinických hodnoceních
u dospělých s XLH nebyla pozorována toxicita limitující dávku při dávkách až 1,0 mg/kg nebo
maximální celkové dávce 128 mg každé 4 týdny. V klinických hodnoceních dospělých s TIO nebyla
pozorována toxicita limitující dávku při použití dávek až do 2,0 mg/kg nebo maximální celkové dávky
184 mg každé 4 týdny.

Management

V případě předávkování se doporučuje přerušit podávání burosumabu a sledovat biochemickou
odpověď.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, jiná léčiva ovlivňující stavbu
a mineralizaci kosti, ATC kód: M05BX05.

Mechanismus účinku

Burosumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka fibroblastů 23 reabsorpci fosfátů v ledvinách a zvyšuje koncentraci 1,25-dihydroxy-vitaminu D v séru.

Klinická účinnost u pediatrických pacientů s XLH

Studie UX023-CLV pediatrické studii UX023-CL301 bylo 61 pacientů ve věku 1 až 12 let při první dávce, průměr 6,3 roku randomizováno do skupiny s burosumabem perorální fosfát a aktivní vitamin Dléčbu perorálním fosfátem a aktivním vitaminem D po dobu nejméně 6 měsíců. Všichni pacienti měli
rentgenograficky prokázané onemocnění kostí v důsledku XLH a dávka byl zvýšena na 1,2 mg/kg, pokud nedošlo k dostatečné odpovědi, což bylo stanoveno za
pomoci hladiny fosfátu v séru nalačno. Pacientům randomizovaným do skupiny s aktivní kontrolou
byla podávána vícekrát denně dávka perorálního fosfátu a aktivního vitaminu D.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna závažnosti rachitidy ve 40. týdnu stanovená
pomocí skóre celkového rentgenografického projevu změny Change, RGI-C
RGI-C je relativní hodnotící stupnice, která porovnává známky rachitidy před léčbou a po léčbě,
k čemuž se využívá 7bodová stupnice hodnotící změny stejných abnormalit jako v případě RSS popsáno nížepředstavuje úplné vymizení rachitidy
Závažnost rachitidy u pediatrických pacientů byla měřena pomocí RSS, rentgenografické skórovací
metody založené na posouzení roztřepení metafýz, pohárkovitého tvaru metafýz a podílu postižení
růstové ploténky. Ve studii UX023-CL301 bylo RSS hodnoceno pomocí předdefinované stupnice
zaměřené na specifické abnormality na zápěstí a kolenou.

Všichni pacienti nebyla dávka snížena a u 8 1,2 mg/kg. Do období prodloužení léčby vstoupilo celkem 51 pacientů, 26 pacientů ve skupině aktivní
kontrola→burosumab a 25 pacientů ve skupině burosumab→burosumab, kteří byli léčeni
burosumabem až 124 týdnů.

Výsledky primární účinnosti
Výraznější vymizení rachitidy ve 40. týdnu bylo pozorováno při léčbě burosumabem ve srovnání se
skupinou s aktivní kontrolou a tento účinek byl pozorován i v 64. týdnu, jak je znázorněno na
obrázku 1. Tyto výsledky se udržely až do 88. týdne
Obrázek 1: Skóre RGI-C v 64. týdnu

Výsledky sekundární účinnosti
Výsledky klíčových sekundárních cílových parametrů účinnosti ve 40. týdnu a v 64. týdnu jsou
uvedeny v tabulce 3. Tyto výsledky se udržely až do 88. týdne
Tabulka 3: Výsledky sekundárních cílových parametrů účinnosti

Cílový parametr Týden Aktivní kontrola
LS průměr Burosumab
LS průměr Rozdíl
aktivní kontrolaDeformita dolních
končetin; hodnoceno
pomocí RGI-C
40 +0Ⰰ22 　Ⰰ〷㬀p = 0,64 ,29 ,119&,,57; +1,37]
pVýška; Z-skóre
Začátek
studie
㐰　Ⰰ〱㬀p = 0,0408
64 E ,0,00; 0,29]
p = 0,0490
=iYDåQRVWcelkové skóre RSS
Začátek
studie
㐰p 0,0001
64 E -1,CI: -1,59; -0,83]
p 0,+ODGLQDZačátek
studie
523 㐰p 0,64 E CI: -192, -102]
p 0,âHVWLPLQXWRYêFK$]e
Začátek
studie
450 㐰p = 0,64 E @LSa: změna od počáteční hodnoty do 40. týdne z modelu ANCOVA
b: změna od počáteční hodnoty do 64. týdne z modelu GEE

Hladina fosfátu v séru
Při každé studijní návštěvě, při které byla v obou skupinách hodnocena hladina fosfátu v séru, byly
změny fosfátu v séru na začátku studie větší ve skupině užívající burosumab ve srovnání s aktivní
kontrolní skupinou
Obrázek 2: Koncentrace fosfátu v séru a změna od počáteční hodnoty dle léčebné skupiny Poznámka: Přerušovaná čára na obrázku označuje dolní mez normy referenčního rozmezí hladiny fosfátu v séru, 3,2 mg/dl

Během období prodloužení léčby burosumabem v obou skupinách
Studie UX023-CLV pediatrické studii UX023-CL201 bylo léčeno 52 pediatrických pacientů s XLH ve věku od 5 do
12 let dávky probíhalo jednou za dva týdny období prodloužení léčby s podáváním dávky Q2W všem pacientům; první období až 96 týdnů

Skoro u všech pacientů byla rentgenograficky prokázána přítomnost rachitidy na začátku studie
a skoro všichni pacienti byli dříve léčeni perorálními fosfáty a analogy vitaminu D v průměru dobu 7 burosumabem. Dávka burosumabu byla upravena tak, aby se cílová koncentrace fosfátu v séru nalačno
pohybovala v rozmezí 3,50 až 5,02 mg/dl v průměrných dávkách resp. 64. týdnu a v maximální dávce 2,0 mg/kg.

Burosumab zvýšil koncentraci fosfátu v séru a zvýšil poměr maximální tubulární resorpce fosfátu
Filtration Rate, GFRzvýšila z 2,38
Aktivita alkalické fosfatázy
Průměrná 459 byl podobný v obou skupinách. Celkově se snížené hladiny ALP udržely až do 160. týdne.

Podíl alkalické fosfatázy v séru pocházející z kostí 165 pokles byl podobný v obou skupinách. Celkově se snížené hladiny BALP udržely až do 160. týdne.

Ve studii UX023-CL201 byl stupeň závažnosti rachitidy u pediatrických pacientů stanoven za použití
RSS, jak je popsáno výše, což bylo stanoveno za použití předem definované stupnice přihlížející ke
specifickým abnormalitám zápěstí a kolen. Jako doplněk k hodnocení RSS byla použita hodnotící
stupnice RGI-C. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4: Odpověď rachitidy u dětí ve věku 5 ‒ 12 let, kterým byl podáván burosumab ve
studii UX023-CL
Cílový parametr
Doba podávání
burosumabu

Velikost účinku
儲圀Celkové skóre RSS
Počáteční průměr Změna LS průměru celkového skórea oproti
počátku studie skóre RSS je známkou
zmírnění závažnosti
rachitidy

1,92 -1,06 1,67 -0,73 㘴Celkové skóre RGI-C
LS průměrné skóre
známkou uzdravování
40

+1,66
+1,47 㘴azobecněného modelu rovnice, zohledňujícího RSS na začátku studie, návštěvy a režim a jejich interakce.

Studie UX023-CLV pediatrické studii UX23-CL205 byl burosumab hodnocen u 13 pacientů s XLH ve věku 1 až 4 roky
burosumab po dobu dalších 96 týdnů během prodlouženého období, s maximální délkou podávání
160 týdnů. U všech pacientů byla rentgenograficky prokázána přítomnost rachitidy na začátku studie
a 12 pacientů bylo dříve léčeno perorálními fosfáty a analogy vitaminu D v průměru 16,7 burosumabem. Burosumab byl pacientům podáván v dávce 0,8 mg/kg každé dva týdny.

Průměrná a zvýšené hodnoty přetrvávaly do 160. týdne.

Aktivita alkalické fosfatázy v séru
Průměrná a snížila se na 335 alkalické fosfatázy v séru se během dlouhodobé léčby udržela do 160. týdne.

Skóre závažnosti rachitidy Průměrná hodnota celkového RSS snížila z 2,92 40. týdnu, což odpovídá změně průměru stanoveného metodou nejmenších čtverců [Standard Error, SE]a 160. týdne.

Celkový rentgenografický projev změny Po 40 týdnech léčby burosumabem byla průměrná hodnota celkového skóre RGI-C stanovená
metodou nejmenších čtverců zmírnění příznaků rachitidy. Podle celkového skóre RGI-C ≥+2,0 bylo všech 13 pacientů považováno
za RGI-C respondéry. Celkové skóre RGI-C se udrželo do 64., 112. a 160. týdne.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s burosumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci X-vázané
hypofosfatemie. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Klinická účinnost u dospělých s XLH

Studie UX023-CLStudie UX023-CL303 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontolovaná studie
u 134 dospělých pacientů s XLH. Studie zahrnovala 24týdenní placebem kontrolovanou léčebnoou
fázi, po níž následovalo 24týdenní otevřenéobdobí, v němž všichni pacienti dostávali burosumab.
Během studie nebylo povoleno podávání perorálního fosfátu a aktivních analogů vitaminu D.
Burosumab byl podáván v dávce 1 mg/kg každé 4 týdny. Primárním cílovým parametrem této studie
byla normalizace hladiny fosfátu v séru během 24týdenního dvojitě zaslepeného období. Sekundární
klíčové cílové parametry zahrnovaly nejhorší bolest naměřenou pomocí škály krátkého inventáře
bolesti Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis, WOMACzahrnovaly hojení fraktury a pseudofraktury, entezopatii, šestiminutový test chůze, ovlivnění bolesti
podle BPI, nejhorší únavu podle krátkého inventáře únavy a celkovéskóre únavy podle BFI.

Při vstupu do studie byl střední věk pacientů 40 let muži. 66 pacientů bylo randomizováno pro léčbu placebem a 68 pro léčbu burosumabem; na počátku
studie byla průměrná skupině s placebem a 0,66
V případě primárního cílového parametru účinnosti dosáhl během 24. týdne větší podíl pacientů
léčených burosumabem průměrné hladiny fosfátu v séru nad dolní hranici normálu normal, LLN
Tabulka 5: Podíl dospělých pacientů dosahujících průměrných hodnot koncentrací fosfátu
v séru nad LLN při dávkách ze středu dávkového intervalu ve studii UX023-CL
Placebo
Burosumab
Dosažená průměrná hodnota fosfátu v séru > LLN
během 24. týdne při dávkách napříč středu dávkových
intervalů – Q7,6 95% CI 3; 16,5+RGQRWD Sa 0,95% CI jsou vypočítány metodou Wilsonova skóre.
a Hodnota p je z Cochranova-Mantelova-Haenszelova parametru a léčebnou skupinu upraveného podle randomiční stratifikace.

Obrázek 3: Průměrné

Pacientem hlášená bolest, fyzická funkce a ztuhlost
Změna oproti počáteční hodnotě ve 24. týdnu se projevila větším rozdílem u burosumabu v porovnání
s placebem u bolesti hlášené pacientem WOMACstatistické významnosti pro ztuhlost podle WOMAC v 24. týdnu. Podrobnosti jsou uvedeny
v tabulce 6.

Tabulka 6: Změny skóre bolesti hlášené pacientem, fyzické funkce a ztuhlosti oproti počáteční
hodnotě do 24. týdne a analýza rozdílů ve 24. týdnu

Placebo Burosumab
n = 66 n = Nejhorší bolest podle BPIa
Průměrná změna LS počáteční hodnoty
[95%Průměrný rozdíl LS Hodnota pFyzické funkce dle indexu WOMACb
Průměrná změna LS počáteční hodnotě

[95%+1Ⰰ79

[

[Průměrný rozdíl LS Hodnota pZtuhlost dle indexu WOMACb
Průměrná změna LS počáteční hodnotě

[95%+0Ⰰ25

[5Ⰰ㠹㬀

[Průměrný rozdíl LS Hodnota p
b Oblasti ztuhlosti a fyzické funkce dle indexu WOMAC se pohybují v rozsahu od 0 zdravíc Není významné po Hochbergově úpravě

Šestiminutový test chůze
Tento test fyzické námahy byl proveden u všech pacientů na počátku studie, ve 12., 24., 36.
a 48. týdnu tabulka 7studie na 393 m v 48. týdnu. Pacienti, kteří byli převedeni z placeba na burosumab dosáhli podobných
zlepšení po 24 týdnech léčby.

Tabulka 7: Šestiminutový test chůze čtverců
Šestiminutový test chůze, mPočáteční hodnotaPrůměrný rozdíl LS pro burosumab阀placebo
20
Radiografické hodnocení fraktur a pseudofraktur
Ve studii UX023-CL303 byl proveden průzkum kostry na počátku studie, aby byly odhaleny fraktury
a pseudofraktury spojené s osteomalacií. U 52 % aktivní fraktury vykazovalo více pacientů hojenífraktur a pseudofraktur v porovnání se skupinou s placebem
dostávajících burosumab objevilo 6 nových fraktur nebo pseudofraktur v porovnání s 8 novými
abnormalitami u 66 pacientů dostávajících placebo. Z nových fraktur vzniklých před 48. týdnem se
většina
Obrázek 4: Procento uzdravených aktivních fraktur a pseudofraktur ve studii UX023-CL

Na počátku studie bylo průměrné a inferiorních kalkaneálních ostruhve skupině s placebem. Ve 24. týdnu bylo průměrné 5,90
U výzkumných cílových parametrů skóre ovlivnění bolesti podle BPI, nejhorší únavy podle BFI
a celkové únavy podle BFI nebyl v léčebných ramenech pozorován žádný významný rozdíl.

Histomorfometrie kostí u dospělých

Studie UX023-CLStudie UX023-CL3034 je 48týdenní, otevřená studie s jedním ramenem u dospělých pacientů s XLH
za účelem vyhodnocení účinků burosumabu na zlepšení osteomalacie na základě histologického
a histomorfometrického vyhodnocení biopsií z hřebenu kyčelní kosti. Pacienti dstávali 1,0 mg/kg
burosumabu každé 4 týdny. Během studie nebylo povoleno podávání perorálního fosfátu a aktivních
analogů vitaminu D.

Do studie bylo zařazeno 14 pacientů a na jejím počátku byl průměrný věk pacientů 40 let od 25 do 52 letk dispozici párové biopsie od 11 pacientů, uzdravení osteomalacie bylo pozorováno u všech deseti
vyhodnotitelných pacientů, což se projevilo sníženími poměru osteoidního objemu a kostního objemu
na počátku studie. Tloušťka osteoidu z průměru
Klinická účinnost u dospělých pacientů s osteomalácií indukovanou tumorem

Burosumab byl hodnocen ve dvou jednoramenných otevřených studiích, do kterých bylo zařazeno
celkem 27 dospělých pacientů s TIO. Perorálně podávané fosfáty a aktivní analoga vitaminu D byla
vysazena 2-10 týdnů před zahájením léčby burosumabem. Pacientům byl podáván burosumab každé
týdny v počáteční dávce 0,3 mg/kg podle tělesné hmotnosti tak, aby bylo dosaženo hladiny fosfátu
v séru nalačno 2,5 až 4,0 mg/dl [0,81 až 1,29 mmol/l].

Do studie UX023T-CL201 bylo zařazeno 14 dospělých pacientů s potvrzenou diagnózou
hypofosfatemie spojené s FGF23, která byla indukována základním nádorem, který nebylo možné
chirurgicky odstranit nebo jej nebylo možné lokalizovat. Osm pacientů byli muži a věkové rozmezí
všech pacientů bylo od 33 do 68 let
Do studie KRN23-002 bylo zařazeno 13 dospělých pacientů z Japonska a Jižní Koreje s potvrzenou
diagnózou TIO. Šest pacientů byli muži a věkové rozmezí všech pacientů bylo od 41 do 73 let

Fosfáty v séru

V obou studiích burosumab zvýšil průměrné hladiny fosfátů v séru, které zůstaly stabilní po celou
dobu studie, jak je znázorněno na obrázcích 5 a 6, v uvedeném pořadí.

Obrázek 5: Studie UX023T-CL201 koncentrace fosfátu v séru Poznámka: Přerušovaná linka na obrázku označuje dolní limit referenčního rozmezí fosfátu v séru, 2,5 mg/dl

*Před vysazením perorálně podávaných fosfátů/vitaminu D; tyto hodnoty byly odečteny před zařazením do studie

Obrázek 6: Studie KRN23-002 koncentrace fosfátu v séru Poznámka: Přerušovaná linka na obrázku označuje dolní limit referenčního rozmezí fosfátu v séru, 2,5 mg/dl
*Před vysazením perorálně podávaných fosfátů/vitaminu D; tyto hodnoty byly odečteny před zařazením do studie

Ve studii UX023T-CL201 se poměr TmP/GFR u těchto pacientů zvýšil z průměrné výchozí hodnoty
a zůstal stabilní až do 144. týdne. Ve studii KRN23-002 se poměr TmP/GFR zvýšil z průměrné
výchozí hodnoty
Histomorfometrie kostí
Ve studii UX023T-CL201 byly u 11 pacientů provedeny párové kostní biopsie; změny byly
hodnoceny po 48 týdnech léčby. Histomorfologické parametry jsou uvedeny níže v tabulce 8 jako
průměrná skupinová měření na začátku a ve 48. týdnu, následovaná průměrem relativních změn
individualizovaných měření.

Tabulka 8: Změny histomorfologických parametrů ve studii UX023T-CL
Parametr Průměrné v průměrných skupinových
hodnotách
3HGOV/BV Radiografické posouzení
Před léčbou a po léčbě až do 144. týdne byly prováděny skeny kostí celého těla pomocí značeného
99mtechnecia a rentgenových skeletálních vyšetření, za účelem zhodnocení množství fraktur
a pseudofraktur. Z obou vyšetření a pseudofraktur.

Pediatričtí pacienti s TIO
S pediatrickými pacienty s TIO v jakémkoliv věku nebyla provedena žádná klnická hodnocení.
Dávkování burosumabu u pediatrických pacientů s TIO bylo stanoveno na základě
farmakokinetického modelování a simulace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s burosumabem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě osteomalacie indukované tumorem.
Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absorpce burosumabu ze subkutánních injekčních míst do krevního oběhu je skoro úplná. Po
subkutánním podání je medián doby do dosažení maximální koncentrace burosumabu v séru přibližně 7–13 dnů. Maximální koncentrace v séru burosumabu v séru na čase dávce.

Distribuce

U pacientů s XLH se pozorovaný distribuční objem buroszumabu blížil objemu plazmy, což svědčí
pro omezenou extravaskulární distribuci.

Biotransformace

Burosumab jako původní imunoglobulin je složen pouze s aminokyselin a sacharidů a je
nepravděpodobné, že by se eliminoval prostřednictvím jaterních metabolických mechanismů.
Předpokládá se, že jeho metabolismus a eliminace probíhají cestami clearance imunoglobulinů, které
vedou k jeho degradaci na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminace

Vzhledem k velikosti molekuly se nepředpokládá, že by se burosumab vylučoval přímo. Clearance
burosumabu závisí na tělesné hmotnosti a odhaduje se na 0,290 l/den u typické dospělé osoby s XLH a 0,136 l/den u typického pediatrického pacienta dispozičnímu poločasu pediatrickým pacientům dosáhnou pozorované koncentrace v séru rovnovážného stavu za 8 týdnů po
zahájení léčby.

Linearita/nelinearita

Burosumab vykazuje časově invariantní farmakokinetiku, která je lineární vzhledem k dávce
v rozmezí subkutánních dávek 0,1 až 2,0 mg/kg.

Farmakokinetický
U subjektů s XLH a TIO je při subkutánní cestě podání přímý farmakokineticko-farmakodynamický
vztah mezi koncentracemi buroszumabu v séru a zvýšenými koncentrace fosfátu v séru pozorován
a dobře popsán pomocí modelu Emax/EC50. Koncentrace burosumabu a fosfátu v séru, stejně jako
TmP/GFR, se zvyšovaly a snižovaly paralelně a dosahovaly maximálních hodnot přibližně ve stejném
časovém bodě po každé dávce, což svědčí pro přímý farmakokineticko-farmakodynamický vztah.
Hodnota AUC pro změnu fosfátu v séru, TmP/GFR a 1,25zvětšovala se zvětšující se hodnotou AUC burosumabu.

Farmakokinetika/farmakodynamika v pediatrické populaci

Ve farmakokinetice a farmakodynamice nebyl u pediatrických pacientů pozorován významný rozdíl
v porovnání s farmakokinetikou/farmakodynamikou v dospělé populaci. Clearance a distribuční objem
burosumabu jsou závislé na tělesné hmotnosti.

Pediatričtí pacienti s TIO
Úvodní dávka burosumabu pro pediatrické pacienty s TIO je založena na populačním PK/PD modelu
a simulacích, které naznačují, že úvodní dávka 0,4 mg/kg každé 2 týdny pro děti ve věku 1 rok - 12 let
a 0,3 mg/kg každé 2týdny pro dospívající ve věku 13-17 let předpokládá, že u části pediatrických
pacientů s TIO dosáhne hladina fosfátu v séru normálních hodnot. U těchto pacientů lze titrovat dávku
až na maximum 2,0 mg/kg každé 2 týdny
Zvláštní populace

Populační FK analýzy používající data od pediatrických a dospělých subjektů s XLH a dospělých
pacientů s TIO naznačují, že věk, pohlaví, rasa, etnický původ, hladina albuminu v séru na počátku
studie, hladina alkalické fosfatázy v séru na počátku studie, hladina alaninaminotransferázy v séru na
počátku stuide a clearance kreatininu ≥ 49,9 ml/min na počátku studie nebyly významnými prediktory
FK burosumabu. Na základě populační PK analýzy byly PK charakteristiky burosumabu u pacientů
s XLH a TIO podobné.

Postprandiální účinek na fosfát a vápník v séru

Účinek burosumabu na hladiny fosfátu a kalcia v séru po jídle byl zkoumán ve dvou dílčích studiích
a 26 dospělými pacienty a uprostřed intervalu u dospělých byly měřeny hodnoty fosfátu a vápníkuv séru. Vzorky krve byly
odebrány nalačno a za 1–2 hodiny po standardizovaném jídle.

Léčba burosumabem nezpůsobila postprandiální výchylky hladin fosfátu v séru nebo vápníku v séru
nad horní hranice normálích hodnot upravené podle věku u jakéhokoli pediatrického nebo dospělého
subjektu v dílčích studiích.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V neklinických studiích s normálními zvířaty byly nežádoucí účinky pozorovány při expozicích, které
vedly ke koncentraci fosfátu v séru převyšující horní hranici normálních hodnot. Tyto účinky
odpovídaly přehnané odpovědi na inhibici normálních hladin FGF23, což mělo za následek
suprafyziologické zvýšení fosfátu v séru nad horní hranici normálních hodnot.

Ve studiích u králíků a dospělých a juvenilních makaků jávských prokázána zvýšení fosfátu a 1,25působení burosumabu u těchto živočišných druhů. U normálních zvířat byly z důvodu hyperfosfatemie
pozorovány ektopická mineralizace v mnoha tkáních a orgánech a aortědávkách burosumabu, které u zvířat vedly ke koncentracím fosfátu v séru vyšší než přibližně 8 mg/dl
významné snížení incidence ektopické mineralizace, což svědčí pro hypotézu, že riziko mineralizace
je menší za přítomnosti nadbytku FGF23.

Mezi kostní účinky pozorované u dospělých a juvenilních opic patřily změny markerů kostního
metabolismu, zvýšení tloušťky a denzity kortikální kosti, zvýšená denzita celé kosti a ztluštění
dlouhých kostí. Tyto změny byly následkem hladin fosfátu v séru převyšujících horní hranici
normálních hodnot, které urychlily obrat kosti a při testovaných dávkách vedly také k periostální
hyperostóze a snížení síly kosti u dospělých zvířat, ale ne u juvenilních zvířat. Burosumab
nepodporoval abnormální vývoj kosti, protože u juvenilních zvířat nebyly zaznamenány změny
v délce femuru ani v síle kosti. Kostní změny odpovídaly farmakologii burosumabu a roli fosfátu při
mineralizaci, metabolismu a obratu kosti.

V toxikologických studiích s opakovanou dávkou u makaků jávských, s délkou trvání až 40 týdnů,
byla u samců pozorována mineralizace rete testis / semenotvorných kanálků; při analýze spermatu
však nebyly pozorovány žádné změny. V těchto studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky
na samičí reprodukční orgány.

V reprodukční a vývojové toxikologické studii, provedené u březích makaků jávských, byla
pozorována středně silná mineralizace placenty u březích zvířat, kterým byl podán burosumab v dávce
30 mg/kg, a objevila se u zvířat s maximální koncentrací fosfátu v séru vyšší než přibližně 8 mg/dl
které jsou ≥ 0,875- až 1,39násobkem přepokládaných klinických hladin, pozorovány zkrácení období
gestace a s tím související zvýšená incidence předčasných porodů. Burosumab byl detekován v séru
plodů, což prokazuje, že byl burosumab transportován přes placentu do plodu. Nebyly prokázány
teratogenní účinky. Ektopická mineralizace nebyla pozorována u plodů ani potomků a burosumab
neměl vliv na prenatální a postnatální růst včetně přežití potomků.

V předklinických studiích byla pozorována ektopická mineralizace u normálních zvířat, nejčastěji
v ledvinách, při podání burosumabu v dávkách, které vedly ke koncentraci fosfátu v séru vyšší než
mg/dl hladin fosfátu v séru nebylo v klinických hodnoceních pozorováno nové ani klinicky významné
zhoršení nefrokalcinózy ani ektopické mineralizace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Histidin
Sorbitol E Polysorbát Methionin
Zředěná kyselina chlorovodíková Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého skla s butylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem.

Velikost balení: jedna injekční lahvička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Každá injekční lahvička je pouze k jednorázovému použití.

Před použitím injekční lahvičku neprotřepávejte.

Při podávání burosumabu je nutné dodržovat aseptické postupy a používat jednorázové sterilní
injekční stříkačky a injekční jehly.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Kyowa Kirin Holdings B.V.
Bloemlaan 2132NP Hoofddorp
Nizozemsko
+31

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. února Datum posledního prodloužení registrace: 21. února

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY / BIOLOGICKÝCH
LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY / BIOLOGICKÝCH
LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky / biologických léčivých látek

Kyowa Kirin Co., Ltd.
Takasaki Plant
100-1 Hagiwara-machi
Takasaki
370-0013 Gunma
JAPONSKO

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

allphamed PHARBIL Arzneimittel GmbH
Hildebrandstr. 10-37081 Göttingen
NĚMECKO

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

10 mg KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CRYSVITA 10 mg injekční roztok
burosumabum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje burosumabum 10 mg v 1 ml roztoku.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: histidin, sorbitol E 420, polysorbát 80, methionin, zředěná kyselina chlorovodíková
a voda pro injekci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok
injekční lahvička

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Subkutánní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
Před použitím neprotřepávejte.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Kyowa Kirin Holdings B.V.
Bloemlaan 2132NP Hoofddorp
Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

CRYSVITA 10 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

10 mg INJEKČNÍ LAHVIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

CRYSVITA 10 mg injekce
burosumabum
s.c.

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

ml

6. JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

20 mg KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CRYSVITA 20 mg injekční roztok
burosumabum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje burosumabum 20 mg v 1 ml roztoku.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: histidin, sorbitol E 420, polysorbát 80, methionin, zředěná kyselina chlorovodíková
a voda pro injekci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok
injekční lahvička

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Subkutánní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
Před použitím neprotřepávejte.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Kyowa Kirin Holdings B.V.
Bloemlaan 2132NP Hoofddorp
Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

CRYSVITA 20 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

20 mg INJEKČNÍ LAHVIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

CRYSVITA 20 mg injekce
burosumabum
s.c.

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

ml

6. JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

30 mg KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CRYSVITA 30 mg injekční roztok
burosumabum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje burosumabum 30 mg v 1 ml roztoku.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: histidin, sorbitol E 420, polysorbát 80, methionin, zředěná kyselina chlorovodíková
a voda pro injekci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok
injekční lahvička

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Subkutánní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
Před použitím neprotřepávejte.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Kyowa Kirin Holdings B.V.
Bloemlaan 2132NP Hoofddorp
Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

CRYSVITA 30 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

30 mg INJEKČNÍ LAHVIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

CRYSVITA 30 mg injekce
burosumabum
s.c.

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

ml

6. JINÉ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

CRYSVITA 10 mg injekční roztok
CRYSVITA 20 mg injekční roztok
CRYSVITA 30 mg injekční roztok

burosumabum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek CRYSVITA a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CRYSVITA používat
3. Jak se přípravek CRYSVITA používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek CRYSVITA uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek CRYSVITA a k čemu se používá

Co je přípravek CRYSVITA
Přípravek CRYSVITA obsahuje léčivou látku burosumabum. Je to typ léku, který se označuje jako
lidská monoklonální protilátka.

K čemu se přípravek CRYSVITA používá
Přípravek CRYSVITA se používá k léčbě X-vázané hypofosfatemie XLH
Přípravek CRYSVITA se používá u dětí a dospívajících ve věku 1 rok až 17 let a u dospělých k léčbě
osteomalacie indukované tumorem odstranit či nalézt.

Co je X-vázaná hypofosfatemie X-vázaná hypofosfatemie • Lidé s XLH mají vyšší hladiny hormonu, který se označuje jako fibroblastový růstový
faktor 23 • FGF23 snižuje množství fosfátu v krvi.
• Nízká hladina fosfátu může způsobit, že kosti:
o u dětí a dospívajících nemohou řádně růst, u dětí, dospívajících a dospělých nemohou
řádně tvrdnout,
o a klouby mohou bolet a být ztuhlé u všech pacientů.

Co je osteomalacie indukovaná tumorem • Lidé s TIO mají vyšší hladiny hormonu nazývaného FGF23 produkovaného určitými typy
nádorů.
• FGF23 snižuje množství fosfátu v krvi.
• Nízká hladina fosfátu může vést k měknutí kostí, svalové slabosti, únavě, bolesti kostí
a zlomeninám.

Jak přípravek CRYSVITA působí
Přípravek CRYSVITA se váže na FGF23 v krvi, což brání působení FGF23 a zvyšuje hladiny fosfátu
v krvi tak, že je možné dosáhnout normálních hladin fosfátu.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CRYSVITA používat

Nepoužívejte přípravek CRYSVITA
• jestliže jste alergický• jestliže užíváte jakékoli doplňky fosfátu nebo určité doplňky vitaminu D aktivní vitamin D, např. kalcitriol• jestliže už máte vysokou hladinu fosfátu v krvi • jestliže máte závažné onemocnění ledvin nebo selhání ledvin.

Alergické reakce
Jestliže se u Vás vyskytne kterýkoli z následujících nežádoucích účinků, přestaňte ihned používat
přípravek CRYSVITA a obraťte se na svého lékaře, protože se může jednat o známky alergické
reakce:
• vyrážka a svědění po celém těle,
• závažný otok očních víček, úst nebo rtů • dušnost,
• rychlý srdeční tep,
• pocení.

Nepoužívejte přípravek CRYSVITA, pokud zaznamenáte kterýkoli z výše uvedených účinků. Pokud
si nejste jistý
Upozornění a opatření

Kožní reakce
V místě podání injekce se mohou vyskytnout různé typy kožních reakcí; více informací je uvedeno
v bodě 4. Pokud jsou tyto reakce závažné, sdělte to svému lékaři.

Vyšetření a kontroly
Za účelem snížení rizika hyperfosfatemie mineralizace provádět kontrolu hladiny fosfátu a vápníku v krvi a moči a může také provést ultrasonografické
vyšetření ledvin
Děti do 1 roku věku
Přípravek CRYSVITA se nesmí podávat dětem do 1 roku věku, protože bezpečnost a účinnost tohoto
přípravku nebyly v této věkové skupině zkoumány.

Další léčivé přípravky a přípravek CRYSVITA
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat.

Nepoužívejte přípravek CRYSVITA a informujte svého lékaře, pokud užíváte:
• doplňky obsahující fosfáty.
• určité doplňky vitaminu D doplňky obsahující vitamin D, v jejichž užívání můžete pokračovat nebo které můžete začít
používat. Poraďte se se svým lékařem, o které doplňky se jedná.

Před použitím přípravku CRYSVITA se poraďte se svým lékařem:
• pokud užíváte přípravky, které v organismu působí stejným způsobem jako vápník
• pokud jste pacient/ka s TIO a chystáte se podstoupit léčbu základního nádorového onemocnění
CRYSVITA zahájena až do léčby základního nádorového onemocnění a pokud je hladina
fosfátů v séru nízká.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat. Důvodem je, že není
známo, zda bude mít přípravek CRYSVITA vliv na dítě.

Přípravek CRYSVITA se v těhotenství nedoporučuje.

V případě, že můžete otěhotnět, musíte při léčbě přípravkem CRYSVITA používat účinnou metodu
antikoncepce
Není známo, zda přípravek CRYSVITA přechází do lidského mateřského mléka, a riziko pro
novorozence nebo děti nelze vyloučit. Informujte se u svého lékaře.

Řízení dopravních prostředků, jízda na kole a obsluha strojů
Přípravek CRYSVITA může vyvolat závrať a ovlivnit Vaši schopnost jezdit na kole, obsluhovat
přístroje nebo stroje nebo řídit dopravní prostředky. Pokud si myslíte, jsou Vaše schopnosti v tomto
směru ovlivněny, nejezděte na kole, neobsluhujte přístroje či stroje ani neřiďte dopravní prostředky
a informujte svého lékaře.

Přípravek CRYSVITA obsahuje sorbitol
Tento léčivý přípravek obsahuje 45,91 mg sorbitolu v jedné injekční lahvičce, což odpovídá
45,91 mg/ml.

3. Jak se přípravek CRYSVITA používá

Přípravek CRYSVITA se podává podkožní injekcí hýždě nebo stehna. Tento léčivý přípravek Vám nebo Vašemu dítěti podá zdravotnický pracovník.
Případně Vám může lékař doporučit, abyste si nebo svému dítěti přípravek aplikovalZdravotnický pracovník Vám ukáže, jak se přípravek aplikuje. První takové podání injekce po
zahájení léčby nebo jakékoliv změně dávky je třeba provést v jeho přítomnosti. Na konci této
příbalové informace je uvedený podrobný „Návod k použití“. Při podání injekce přípravku
CRYSVITA sobě nebo svému dítěti vždy postupujte pečlivě podle tohoto návodu.

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.
Pokud si nejste jistý
Jaké množství přípravku CRYSVITA budete potřebovat
Dávka vychází z Vaší tělesné hmotnosti. Lékař Vám vypočítá správnou dávku.

Dávka při XLH a TIO
Dávku přípravku CRYSVITA je třeba aplikovat:
- každé dva týdny u dětí a dospívajících ve věku 1–17 let
- každé čtyři týdny u dospělých

Váš lékař bude provádět kontroly, aby zajistil, že jste léčenmůže dávku nebo frekvenci podávání změnit.

Maximální dávka pro pacienty s XLH
Maximální dávka přípravku, která Vám může být podána při léčbě XLH, je 90 mg.

Maximální dávka pro pacienty s TIO
Maximální dávka přípravku, která Vám může být podána při léčbě TIO:
- je 90 mg pro děti ve věku 1 rok až 12 let
- je 180 mg pro dospívající ve věku 13 až 17 let

Pacienti s TIO
Pokud jste pacient/ka s TIO a Váš stav vyžaduje léčbu základního nádorového onemocnění ozařování nebo chirurgické odstraněnípřerušena. Po dokončení protinádorové léčby Vám lékař zkontroluje hladinu fosfátů, a pokud bude
nízká, obnoví léčbu přípravkem CRYSVITA.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku CRYSVITA, než mělo
Pokud se domníváte, že Vám bylo podáno více přípravku CRYSVITA, sdělte to ihned svému lékaři.

Jestliže vynecháte dávku přípravku CRYSVITA
Pokud dojde k vynechání dávky, informujte ihned svého lékaře. Vynechanou dávku je nutno podat co
nejdříve a Váš lékař podle toho provede úpravy dalšího podávání.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících s XLH
Velmi časté • zubní absces • kašel
• bolest hlavy
• závrať
• zvracení
• pocit na zvracení
• průjem
• zácpa
• zubní kaz nebo dutiny
• vyrážka
• bolest svalů • Různé typy reakcí v místě, kam byla podána injekce, mohou zahrnovat:
o zarudnutí nebo vyrážku,
o bolest nebo svědění,
o otok,
o krvácení nebo tvorbu modřin.
Tyto reakce v místě injekce jsou zpravidla mírné, objevují se jeden den po podání injekce
a obvykle se zlepší přibližně za 1 až 3 dny.
• horečka
• nízká hladina vitaminu D v krvi

Není známo • zvýšená hladina fosforu v krvi

Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících s TIO
Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících nejsou známy, jelikož nebyly provedeny žádné klinické
studie.

Nežádoucí účinky u dospělých s XLH a TIO
Velmi časté • zubní absces • bolest hlavy
• závrať
• syndrom neklidných nohou nepohodlné, bolestivé nebo divné smyslové vjemy v nohách, zvláště před usnutím nebo v noci• zácpa
• bolest zad
• svalové spasmy
• reakce v místě, kde byla podána injekce, což může zahrnovat bolest nebo otok
• nízká hladina vitaminu D v krvi

Časté • vyrážka
• zvýšená hladina fosfátu v krvi

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek CRYSVITA uchovávat

Uchovávejte přípravek CRYSVITA mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte přípravek CRYSVITA po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku.
Uchovávejte v chladničce Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Nepoužívejte přípravek CRYSVITA, pokud obsahuje viditelné částice.
Nevyhazujte žádné léčivého přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Tato opatření
pomáhají chránit životní prostředí.
Pokud si budete injekci podávat sámnajdete informace o likvidaci nepoužitých léčivých přípravků a spotřebního materiálu.
Pokud máte otázky týkající se likvidace léčivých přípravků, které již nepoužíváte, zeptejte se
zdravotnického pracovníka nebo lékárníka.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek CRYSVITA obsahuje
Léčivou látkou je burosumabum. Jedna injekční lahvička obsahuje burosumabum 10, 20 nebo 30 mg.
Dalšími složkami jsou histidin, sorbitol chlorovodíková a voda pro injekci. v bodě 2
Jak přípravek CRYSVITA vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek CRYSVITA je čirý až mírně opaleskující, bezbarvý až světle žlutohnědý injekční roztok
v malé skleněné injekční lahvičce. Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci
Kyowa Kirin Holdings B.V.
Bloemlaan 2132NP Hoofddorp
Nizozemsko
medinfo@kyowakirin.com

Výrobce
allphamed PHARBIL Arzneimittel GmbH
Hildebrandstr. 10-37081 Göttingen
Německo

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

NÁVOD K POUŽITÍ

Přečtěte si pečlivě tento návod k použití dříve, než začnete přípravek CRYSVITA používat.

• Injekci podávejte sobě nebo svému dítěti pouze na doporučení lékaře.
• Injekci můžete podávat až po té, co budete proškolensamostatné podání injekce po zahájení léčby nebo jakékoliv změně dávky má proběhnout
v přítomnosti zdravotnického pracovníka.
• Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní
sestry pracovníkem.
• Lékař Vám předepíše správnou dávku. Dávka se udává v miligramech CRYSVITA je k dispozici v injekčních lahvičkách ve třech různých silách: 10 mg, 20 mg
a 30 mg. Injekční lahvička je určena k jednorázovému použití. Pro každou injekci použijte
vždy novou injekční lahvičku přípravku CRYSVITA, způsob likvidace použitých injekčních
lahviček a spotřebního materiálu viz krok 5.
• Zdravotnický pracovník Vám řekne, kolik přípravku CRYSVITA máte aplikovat sobě nebo
svému dítěti. Pro dosažení správné dávky může být Vám nebo Vašemu dítěti podána více než
jedna injekční lahvička.
• Pokud Vám zdravotnický pracovník sdělí, že je k podání požadované dávky zapotřebí více než
jedna injekce, musíte opakovat následující kroky 2 až 5 pro každou injekci. Pro každou injekci
použijte nový spotřební materiál a jiné místo na těle.
• K aplikaci injekce používejte pouze stříkačku a jehly poskytnuté nebo předepsané
zdravotnickým pracovníkem.
o K natažení roztoku vždy používejte velkou jehlu a před podáním injekce ji
nezapomeňte vyměnit za malou.
o Použití nesprávné stříkačky nebo jehly může vést k chybě ve Vaší dávce nebo větší
bolesti v místě vpichu.
• Při podávání přípravku CRYSVITA malému dítěti může být užitečná asistence další osoby.
• Nepoužívejte přípravek CRYSVITA, jste-li alergickýPokud během injekce nebo po podání injekce zaznamenáte jakoukoliv alergickou reakci,
přestaňte přípravek CRYSVITA používat a ihned se obraťte na zdravotnického pracovníka.
Více informací naleznete v bodu 2 příbalové informace.

Krok
1. Připravte si a překontrolujte spotřební materiál

Z chladničky vyndejte injekční lahvičky přípravku CRYSVITA, které potřebujete.

Překontrolujte sílu na štítku každé injekční lahvičky.
Ujistěte se, že máte správný počet injekčních lahviček, který odpovídá dávce v mg, dle doporučení
zdravotnického pracovníka.
Pokud si nejste jistý
Injekční lahvičky nechejte 30 minut zahřát na pokojovou teplotu. Injekční lahvičky neohřívejte jiným
způsobem, například horkou vodou nebo v mikrovlnné troubě. Nevystavujte injekční lahvičky
přímému slunečnímu světlu.

Překontrolujte dobu použitelnosti Překontrolujte roztok v injekční lahvičce. Injekční lahvičkou netřepejte.
Injekční lahvičku nepoužívejte, pokud:
• uplynulo datum exspirace,
• má roztok změněnou barvu, je zakalený nebo obsahuje jakékoli částice. Roztok přípravku
CRYSVITA musí být čirý až slabě opaleskující, bezbarvý až světle hnědožlutý.

Položte všechny potřebné předměty na čistý a rovný
povrch. Pro každou injekci budete potřebovat:
A. injekční lahvičku s přípravkem CRYSVITA,
B. jednu stříkačku s pístem,
C. jednu velkou injekční jehlu k natažení přípravku
CRYSVITA,
D. jednu malou injekční jehlu k podání injekce
přípravku CRYSVITA,
E. tampony napuštěné alkoholem,
F. nádobu na ostré předměty,
G. náplast H. gázový polštářek nebo vatu.
Nemáte-li tento spotřební materiál, obraťte se na
zdravotnického pracovníka.

Zdravotnický pracovník Vám vysvětlí použití různých jehel.
Velká jehla se používá k natažení přípravku CRYSVITA z injekční lahvičky.
Malá jehla se používá k podání injekce přípravku CRYSVITA.
Pokud si nejste jistý
Nepoužívejte žádné předměty, kterým chybí nějaké části nebo které jsou jakkoli poškozeny.

Nesundávejte krytky z jehel, dokud nejste připraven
Před přechodem ke kroku 2 si důkladně umyjte ruce mýdlem a vodou.

Krok 2. Natáhněte přípravek CRYSVITA a připravte injekci

Odstraňte z injekční lahvičky uzavírací krytku, abyste odkryl
Pryžovou zátku očistěte tamponem napuštěným alkoholem a nechejte oschnout. Po očištění se
nedotýkejte pryžové zátky.

Vyberte velkou jehlu a vyjměte ji ze sterilního obalu,
ale nesundávejte krytku z jehly.

Při nasazování jehly na stříkačku uchopte velkou
jehlu jednou rukou za ochrannou krytku a druhou
rukou držte tělo stříkačky.
V závislosti na dodaném spotřebním materiálu
• zatlačte jehlu na stříkačku a otáčejte po směru
hodinových ručiček, dokud nebude pevně
utažena,
• nebo zatlačte jehlu, dokud nebude pevně
nasazena.
Nedotýkejte se samotné jehly ani konce stříkačky, kde
je nasazena jehla.

Po připevnění jehly držte tělo stříkačky s jehlou směřující vzhůru.
Sejměte krytku z jehly tahem rovně směrem od stříkačky.
Krytku nevyhazujte.

Po sejmutí krytky se nedotýkejte jehly a nedovolte, aby se jehla čehokoliv dotkla.
Stříkačku nepoužívejte, pokud Vám po sejmutí krytky spadne nebo pokud jehla vypadá poškozeně.

Zdravotnický pracovník Vám řekne, jaké množství
roztoku je třeba podat. Obvykle to bude 1 ml pro
každou injekci. Zdravotnický pracovník Vám ukáže,
jakou značku musíte použít k podání méně než 1 ml.
Vždy používejte značku odpovídající Vaší dávce.
Pokud si nejste jistýzdravotnickým pracovníkem.

Povytáhněte píst stříkačky dozadu tak, aby se konec
pístu shodoval se značkou odpovídající Vaší dávce.
Stříkačka se naplní vzduchem.

Injekční lahvičku postavte na rovný povrch.
Pomalu zapíchněte velkou jehlu skrze pryžovou zátku
do lahvičky.
Nedovolte, aby se hrot jehly dotýkal roztoku
v injekční lahvičce.
Dotýká-li se hrot jehly roztoku, pomalu jehlu
povytáhněte tak, aby se roztoku nedotýkala.

Pomalu zatlačte píst do stříkačky.
Tím se vzduch ze stříkačky natlačí do injekční
lahvičky.

Držte jehlu v injekční lahvičce a otočte injekční
lahvičku dnem vzhůru.
Ujistěte se, že je hrot jehly na dně roztoku.

Pro naplnění stříkačky pomalu vytahujte píst, dokud
se konec pístu neshoduje se značkou odpovídající
Vaší dávce.
Hrot jehly musí být po celou dobu v roztoku.

Překontrolujte roztok ve stříkačce, zda v něm nejsou
vzduchové bubliny.

Uvidíte-li bubliny,
• držte stříkačku ve svislé poloze s jehlou stále
uvnitř injekční lahvičky,
• jemně poklepejte prstem na tělo stříkačky,
aby se vzduchové bubliny posunuly,
• jakmile budou bubliny nahoře, pomalu
stlačte píst a vytlačte je.

Znovu překontrolujte dávku podle značek na
stříkačce.
V případě potřeby natáhněte více roztoku, aby se
dorovnal se značkou odpovídající Vaší dávce.
Znovu překontrolujte přítomnost bublin a v případě
potřeby postup zopakujte.

Pokud nejsou ve stříkačce žádné bubliny, vytáhněte stříkačku a jehlu přímo z injekční lahvičky.

Sejměte velkou jehlu ze stříkačky.
• Proveďte to takto: vezměte krytku velké jehly
a položte ji na rovný povrch.
• Jednou rukou zasuňte velkou jehlu do krytky
a zvedněte nahoru, abyste zakrylbyste použilzranění. Druhou rukou pak připevněte krytku
a zacvakněte.
• V závislosti na spotřebním materiálu, který máte
k dispozici
o otočte velkou jehlu opatřenou krytkou proti
směru hodinových ručiček, abyste ji mohlsejmout ze stříkačky,
o nebo stáhněte velkou jehlu opatřenou
krytkou přímo ze stříkačky a umístěte ji do
nádoby na ostré předměty.

Vyberte malou jehlu a vyjměte ji ze sterilního obalu, ale nesundávejte krytku z jehly.

Při nasazování jehly na stříkačku uchopte malou jehlu jednou rukou za ochrannou krytku a druhou
rukou držte tělo stříkačky.
V závislosti na dodaném spotřebním materiálu,
• zatlačte jehlu na stříkačku a otáčejte po směru hodinových ručiček, dokud nebude pevně
utažena,
• nebo zatlačte jehlu, dokud nebude pevně nasazena.
Nedotýkejte se samotné jehly ani konce stříkačky, kde je připojena jehla.

Krok 3. Připravte místo vpichu

Injekce musí být aplikována do tukové vrstvy těsně
pod kůží. Vyberete si místo vpichu. Pokud injekci
podáváte sám• oblast břicha, horní část stehen.

Pokud injekci podáváte někomu jinému, vhodnými
místy jsou:
• oblast břicha, horní část stehen, vnější oblast
horní části paží, hýždě.

Injekci neaplikujte:
• do bolavých, zarudlých a pohmožděných míst,
ani do míst s poškozenou kůží,
• do míst se striemi nebo jizvami popálenin• přímo do mateřského znaménka či oblastí kolem
mateřského znaménka.

Aplikujete-li více než jednu injekci, použijte pro každou injekci jiné místo. Každé místo vpichu
očistěte novým tamponem napuštěným alkoholem a kůži nechejte oschnout.

Přípravek CRYSVITA je třeba aplikovat do čisté a suché kůže.

Krok 4. Podejte injekci přípravku CRYSVITA

Sejměte krytku z malé jehly tahem rovně směrem od
stříkačky.

Pevně stiskněte kůži mezi palec a prsty a vytvořte
plochu asi 5 cm širokou.

Přidržte stříkačku mezi palcem a ukazováčkem Vaší
dominantní ruky.
Jehlu je třeba vpíchnout do kůže pod úhlem 45 ° nebo
90 °.
Zdravotnický pracovník Vám ukáže, jaký úhel je třeba
použít.

Rychlým pohybem vpíchněte jehlu do sevřené kůže, jako při házení šipkou.
Při vpichování jehly netlačte na píst.

Po vpíchnutí s jehlou nehýbejte.

Kůži neustále přidržujte.
Pomalu zatlačujte píst do stříkačky, asi 30 sekund,
dokud se stříkačka nevyprázdní.

Po podání celé dávky jemně vytáhněte stříkačku rovně
ven.

Uvolněte sevřenou kůži.
Stiskněte místo vpichu na několik sekund vatovým
tamponem nebo gázovým tamponem, aby se zastavilo
krvácení. V případě potřeby přelepte náplastí.

Místo vpichu si netřete.

Abyste předešelnenasazujte krytku zpět na malou jehlu. Jehlu bez
krytky zlikvidujte do nádoby na ostré předměty.

Krok 5. Po každé injekci

Použité jehly, krytky a stříkačky vložte do nádoby na ostré předměty, injekční lahvičky zlikvidujte dle
platných místních předpisů.
Jehly ani stříkačky nevyhazujte do domácího odpadu.
Neuchovávejte injekční lahvičky se zbytky léku pro další použití, ani je nedávejte jiným osobám.

Když je nádoba na ostré předměty téměř plná, je třeba postupovat podle místních pokynů a požádat
o další nádobu a provést řádnou likvidaci.

Upozornění: Aplikujete-li více než jednu injekci, zopakujte kroky 2 až 5 pro každou injekci.
Pro každou injekci použijte nový spotřební materiál.

Poznamenejte si datum injekce a všechna místa, na která jste aplikovalinjekci použil
Video znázorňující přípravu a podání injekce je k dispozici na následujícím odkazu:
www.myinject.eu.