Ziviba

Kombinovaná léčba rosuvastatinem a ezetimibem
Souběžné podávání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvětšení AUC
rosuvastatinu u subjektů s hypercholesterolemií. Farmakodynamickou interakci mezi rosuvastatinem a
ezetimibem nelze z hlediska nežádoucích účinků vyloučit.

Rosuvastatin
Absorpce: Maximálních plazmatických koncentrací rosuvastatinu je dosaženo přibližně za 5 hodin po
perorálním podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20 %.

Distribuce: Rosuvastatin je rozsáhle vychytáván v játrech, která jsou primárním místem syntézy
cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je cca 134 l. Přibližně 90 %
rosuvastatinu se váže na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace: Rosuvastatin je metabolizován v omezené míře (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené
na metabolizmus s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro
metabolizmus na bázi cytochromu P450. Hlavním zúčastněným izoenzymem byl CYP2C9, v menší míře
2C19, 3A4 a 2D6. Hlavními identifikovanými metabolity jsou N-desmetyl metabolit a lakton. N-
desmetyl metabolit je přibližně o 50 % méně aktivní než rosuvastatin, zatímco laktonová forma je
považována za klinicky neaktivní. Rosuvastatin odpovídá za více než 90 % inhibice HMG-CoA
reduktázy v krevním oběhu.

Eliminace: Přibližně 90 % dávky rosuvastatinu je v nezměněné formě vyloučeno stolicí (v podobě
absorbované a neabsorbované účinné látky) a zbývající část je vyloučena močí. Močí je vyloučeno
přibližně 5 %. Plazmatický poločas eliminace je přibližně 19 hodin. Poločas eliminace se při vyšších
dávkách nezvyšuje. Geometrický průměr hodnoty plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (variační
koeficient 21,7 %).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy se na hepatickém uptaku rosuvastatinu podílí
membránový transportní polypeptid OATP-C, který je důležitý při eliminaci rosuvastatinu játry.

Linearita: Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných
denních dávek nebyly zjištěny žádné změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace
Věk a pohlaví: Věk a pohlaví nemá u dospělých žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku
rosuvastatinu. Zdá se, že expozice u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií
je podobná nebo nižší než expozice u dospělých pacientů s dyslipidemií (viz část „Pediatrická
populace“).
Rasa: Farmakokinetické studie dokládají přibližně dvojnásobné zvýšení mediánu AUC a Cmax u
asijských subjektů (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s příslušníky bělošské
populace. Asiaté-Indové vykazují přibližně 1,3násobné zvýšení mediánu AUC a Cmax.
Populační farmakokinetická analýza neodhalila žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice
mezi příslušníky bělošské populace a černým etnikem.

Porucha funkce ledvin: V klinické studii u subjektů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo
zjištěno, že lehké až středně těžké onemocnění ledvin nemá žádný vliv na plazmatickou koncentraci
rosuvastatinu ani jeho N-desmetyl metabolitu. U subjektů s těžkou poruchou (CrCl < 30 ml/min) bylo
zjištěno trojnásobné zvýšení plazmatické koncentrace a devítinásobné zvýšení koncentrace N-desmetyl
metabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v ustáleném stavu u subjektů na hemodialýze byly přibližně o % vyšší než u zdravých dobrovolníků.

Porucha funkce jater: Ve studii subjektů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyly zjištěny žádné
známky zvýšené expozice rosuvastatinu u subjektů s Child-Pughovým skóre 7 a méně. U dvou subjektů
s Child-Pughovým skóre 8 a 9 však bylo zjištěno nejméně dvojnásobné zvýšení systémové expozice ve
srovnání se subjekty s nižším Child-Pughovým skóre.
Neexistují žádné zkušenosti u subjektů s Child-Pughovým skóre vyšším než 9.

Genetický polymorfizmus: Na odbourávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, se
podílejí transportní proteiny OATP1B1 a BCRP. U pacientů s genetickým polymorfizmem SLCO1B(OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální
polymorfizmus SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen s vyšší expozicí (AUC) rosuvastatinu
ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Toto specifické stanovení genotypu
není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient má tyto typy polymorfizmu,
doporučuje se podávat nižší denní dávku přípravku Ziviba.

Pediatrická populace:
Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrických pacientů s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10−17 nebo 6−17 let (celkem 214 pacientů)
ukázaly, že expozice pediatrických pacientů se jeví srovnatelná s expozicí dospělých pacientů nebo je
nižší. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s ohledem na dávku a čas po dobu 2 let.

Ezetimib
Absorpce: Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře je konjugován na
farmakologicky aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) je u ezetimib-glukuronidu dosaženo během 1 až 2 hodin, u ezetimibu
je to za 4 až 12 hodin. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze stanovit, protože tato
sloučenina je prakticky nerozpustná ve vodných médiích vhodných pro injekční podání.
Souběžné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků, nebo bez tuku) nemělo na perorální
biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv. Ezetimib lze podávat s jídlem, nebo bez jídla.

Distribuce: Ezetimib a ezetimib-glukuronid se váží z 99,7 % a 88 až 92 % na lidské plazmatické
bílkoviny.

Biotransformace: Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech konjugací s
glukuronidem (reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidační metabolizmus
(reakce I. fáze) byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid
jsou hlavními sloučeninami odvozenými z léčiva, které jsou detekovány v plazmě, a představují
přibližně 10–20 %, resp. 80–90 % celkového množství léčiva v plazmě. Ezetimib i ezetimib-glukuronid
se vylučují z plazmy pomalu s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací. Poločas ezetimibu
a ezetimib-glukuronidu je přibližně 22 hodin.

Eliminace: Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) u člověka představoval celkový ezetimib
přibližně 93 % celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % podané radioaktivity bylo v průběhu
10denního sledovacího období vyloučeno stolicí a 11 % bylo vyloučeno močí. Po 48 hodinách nebyly v
plazmě žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.

Zvláštní populace
Věk a pohlaví: Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥ 65 let) přibližně
dvakrát vyšší než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých
subjektů léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutné dávku u starších osob nijak upravovat.
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů.
Snížení LDL-C a profil bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné. Proto není
nutné dávku nijak upravovat podle pohlaví.

Porucha funkce ledvin: Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu podané pacientům s těžkým
onemocněním ledvin (n=8; průměrná hodnota CrCl ≤30 ml/min/1,73m2) se průměrná hodnota AUC
celkového ezetimibu ve srovnání se zdravými subjekty (n=9) přibližně 1,5krát zvětšila. Tento výsledek
není považován za klinicky významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutné dávku nijak
upravovat.
Další pacient v této studii (po transplantaci ledviny, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu)
vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.

Porucha funkce jater: Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná AUC celkového ezetimibu u
pacientů s lehkou jaterní insuficiencí (Child-Pughovo skóre 5 nebo 6) ve srovnání se zdravými subjekty
přibližně 1,7krát zvětšila. Ve 14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně těžkou
jaterní insuficiencí (Child-Pughovo skóre 7–9) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC celkového
ezetimibu ve srovnání se zdravými subjekty přibližně čtyřnásobná. U pacientů s lehkou jaterní
insuficiencí není nutné dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice
ezetimibu se u pacientů se středně těžkou nebo těžkou jaterní insuficiencí (Child-Pughovo skóre >9)
podávání přípravku Ziviba nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pediatrická populace: Farmakokinetika ezetimibu je u dětí ≥ 6 let a dospělých podobná.
Farmakokinetické údaje pro pediatrickou populaci ve věku < 6 let nejsou k dispozici. Klinické
zkušenosti u pediatrických a dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH nebo
sitosterolemií.