Vildagliptin/metformin auxilto

Farmakoterapeutická skupina: léky užívané při léčbě diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC
kód: A10BD08

Mechanismus účinku

Přípravek Vildagliptin/Metformin Auxilto obsahuje antihyperglykemické látky s doplňujícím se
mechanismem účinku s cílem zlepšení kontroly glykémie u pacientů s diabetem typu 2: vildagliptin, který
patří do skupiny stimulátorů buněk ostrůvků, a metformin-hydrochlorid, který patří do skupiny biguanidů.

Vildagliptin, člen skupiny látek zlepšujících činnost ostrůvků, je účinným a selektivním inhibitorem enzymu

dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4). Metformin působí primárně snížením produkce endogenní glukózy v
játrech.

Farmakodynamické účinky

Vildagliptin
Vildagliptin primárně působí inhibičně na enzym DPP-4, který je zodpovědný za degradaci inkretinových
hormonů GLP-1 (glukanon-like-peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid).

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením endogenních
hladin inkretinových hormonů GLP-1 a GIP, a to nalačno i po příjmu potravy.

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin citlivost beta buněk ke glukóze
s výsledným zlepšením sekrece inzulinu závislé na glukóze. Léčba vildagliptinem dávkami 50 až 100 mg
denně u pacientů s diabetem typu 2 významně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně HOMA-β
(Homeostasis Model Assessment–β), poměru proinzulinu a inzulinu a měření odpovědi beta buněk na
základě potravinových tolerančních testů s častým odběrem vzorků. U nediabetických jedinců (s normální
glykémií) vildagliptin nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze, což má
za následek sekreci glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykémie, způsobené zvýšením hladin inkretinového
hormonu, snižuje tvorbu glukózy v játrech s následným snížením glykémie, a to nalačno i po jídle.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1, které zpomalují vyprazdňování žaludku, se při léčbě vildagliptinem
nepozoruje.

Metformin
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální, tak postprandiální glykémii.
Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykémii ani nezvyšuje hmotnost.

Metformin může působit na snížení glykémie třemi mechanismy:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;
- ve svalech, mírným zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením vychytávání a utilizace glukózy v periferních
tkáních;
- zpomalením absorpce glukózy ze střeva.

Metformin, působením na glykogensyntházu, stimuluje intracelulární tvorbu glykogenu a zvyšuje
transportní kapacitu specifických membránových glukózových přenašečů (GLUT-1 a GLUT-4).

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na účinku na glykémii.
Při terapeutických dávkách v kontrolovaných, střednědobých a dlouhodobých klinických studiích bylo
prokázáno následující: metformin snižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a
triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná studie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) prokázala dlouhodobý přínos
intenzivní kompenzace hladiny glukózy v krvi u pacientů s diabetem typu 2. Analýza výsledků u pacientů
s nadváhou léčených metforminem po selhání diety samotné prokázala:
- významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině pacientů
léčených metforminem (29,8 příhod/1 000 pacientů a rok) ve srovnání se samotnou dietou (43,3 příhod/
000 pacientů a rok), p=0,0023 a oproti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem
v monoterapii (40,1 příhod/1 000 pacientů a rok), p=0,0034;
- významné snížení absolutního rizika s diabetem související mortality: metformin 7,5 příhod/1000 pacientů
a rok, dieta samotná 12,7 příhod/1000 pacientů a rok, p=0,017;
- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1000 pacientů a rok versus
samotná dieta 20,6 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,011) a oproti skupinám léčeným derivátem
sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii 18,9 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,021);
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 000 pacientů a rok,
samotná dieta 18 příhod/1 000 pacientů a rok (p=0,01).

Klinická účinnost a bezpečnost

Přidání vildagliptinu pacientům, u kterých byla při monoterapii metforminem kontrola glykémie
nedostatečná, vedlo po 6měsíční léčbě k dalšímu statisticky významnému snížení průměru HbA1c proti
placebu (rozdíl mezi skupinami -0,7 % po dávce vildagliptinu 50 mg a 1,1 % po dávce vildagliptinu mg). Část pacientů, u kterých bylo dosaženo snížení HbA1c o ≥ 0,7 % výchozí hodnoty, byla signifikantně
větší v obou skupinách léčených vildagliptinem s metforminem (46 % a 60 %) ve srovnání se skupinou,
která dostávala metformin a placebo (20 %).

Ve 24týdenní studii byl u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná denní dávka:
2020 mg) srovnáván vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) s pioglitazonem (30 mg jednou denně).
Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1C 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu k metforminu a
-1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících spolu s metforminem pioglitazon byl
pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg ve srovnání s 0,3 kg u těch pacientů, kteří současně s
metforminem užívali vildagliptin.

V klinické studii trvající 2 roky byl u pacientů léčených metforminem (průměrná denní dávka: 1894 mg),
srovnáván vildagliptin (50 mg dvakrát denně) s glimepiridem (až 6 mg/den – průměrná dávka po 2 letech:
4,6 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,4 % při kombinaci vildagliptinu a metforminu a
-0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, z průměrné výchozí hodnoty HbA1C 7,3 %. Změna tělesné
hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence hypoglykémie byla významně
nižší ve skupině léčené vildagliptinem (1,7 %) ve srovnání se skupinou léčenou glimepiridem (16,2 %). V
době hodnocení (2 roky) byla hodnota HbA1C v obou léčených skupinách podobná výchozím hodnotám a
změny tělesné hmotnosti, přičemž rozdíly ve výskytu hypoglykémie přetrvávaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (dávka
metforminu na začátku léčby 1928 mg/den) srovnáván vildagliptin (50 mg dvakrát denně) s gliklazidem
(průměrná denní dávka: 229,5 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,81 % při kombinaci
vildagliptinu a metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1C 8,4 %) a -0,85 % při kombinaci gliklazidu
a metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1C 8,5 %); bylo dosaženo statistické noninferiority (95% CI
-0,11 až 0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v porovnání se zvýšením
tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů
hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných do dávky mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg dvakrát denně). Kombinace vildagliptin/metformin mg/1000 mg dvakrát denně redukovala HbA1C o -1,82 %, kombinace vildagliptin/metformin 50 mg/mg dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát
denně o -1,09 %, a to z průměrné výchozí hodnoty HbA1C 8,6 %. Pokles HbA1C pozorovaný u pacientů s
výchozí hodnotou ≥10,0 % byl výraznější.


U 318 pacientů byla provedena 24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) v kombinaci s
metforminem (≥1500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin v kombinaci s metforminem
a glimepiridem v porovnání s placebem snižoval HbA1c významně. Na placebo upravené průměrné snížení
HbA1c z průměrné výchozí hodnoty 8,8 % dosáhlo -0,76 %.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u pacientů
s diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a metforminem
(N=998) oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu podávání, následovaném
kombinací s vildagliptinem (následná léčebná skupina) (N=1 003) u nově diagnostikovaných pacientů
s diabetem typu 2. Kombinační režim vildagliptin 50 mg dvakrát denně plus metformin vedl
ke statisticky a klinicky významné relativní redukci rizika pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční
léčby“ (hodnota HbA1c ≥ 7%) vs monoterapie metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem
typu 2 po dobu 5-letého trvání studie (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání
počáteční léčby (hodnota HbA1c ≥ 7%) byla 429 pacientů (43,6%) v kombinační léčebné skupině
a 614 pacientů (62,1%) v následné léčebné skupině.

U 449 pacientů byla provedena 24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) v kombinaci se
stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo premixovaného inzulinu (průměrná denní dávka 41 jednotek), při
současném užívání metforminu (N=276) nebo bez současného užívání metforminu (N=173). Vildagliptin v
kombinaci s inzulinem v porovnání s placebem snižoval HbA1c významně. V celkové populaci na placebo
upravené průměrné snížení z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8 % dosáhlo -0,72 % HbA1c. V
podskupině léčené inzulinem se současným užíváním metforminu dosáhlo na placebo upravené průměrné
snížení HbA1c -0,63 % a v podskupině léčené inzulinem bez současného užívání metfominu dosáhlo na
placebo upravené průměrné snížení HbA1c -0,84 %. Incidence hypoglykémie v celkové populaci byla 8,% ve skupině léčené vildagliptinem a 7,2 % ve skupině léčené placebem. U pacientů užívajících vildagliptin
nebyl pozorován téměř žádný nárůst hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl
pozorován úbytek hmotnosti (-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který nebyl odpovídajícím způsobem
kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu 80 IU/den), bylo
průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) přidaného k inzulinu
významně větší než u placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Incidence hypoglykémie byla u skupiny s
vildagliptinem než ve skupině léčené placebem nižší (22,9 % oproti 29,6 %).

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z 37 klinických
studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky (průměrná expozice
50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala, že léčba vildagliptinem
nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům. Kombinovaný cílový parametr
určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular
Events), včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin
byl podobný u vildagliptinu versus kombinované aktivní komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní
riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE se objevila u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientů léčených
vildagliptinem a u 85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé
komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení rizika (podobné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního
selhání definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly
hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s
M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).


Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
vildagliptinem v kombinaci s metforminem u všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem
typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).