VILDAGLIPTIN/METFORMIN AUXILTO -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vildagliptin/Metformin Auxilto 50 mg/850 mg potahované tablety
Vildagliptin/Metformin Auxilto 50 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Vildagliptin/Metformin Auxilto 50 mg/850 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg vildagliptinu a 850 mg metformin-hydrochloridu (což odpovídá
663 g metforminu).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 93,5 g laktosy.

Vildagliptin/Metformin Auxilto 50 mg/1000 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg vildagliptinu a 1000 mg metformin-hydrochloridu (což odpovídá
780 g metforminu).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 110,0 g laktosy.

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Vildagliptin/Metformin Auxilto 50 mg/850 mg potahované tablety
Žluté, podlouhlé oválné potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně a “VA“ na druhé straně. Délka
tablety: 19,4 ± 0,5 mm. Půlící rýha není určená k dělení tablet.

Vildagliptin/Metformin Auxilto 50 mg/1000 mg potahované tablety
Tmavě žluté, podlouhlé oválné potahované tablety s půlicí rýhou mezi “V“ a “B“ na jedné straně a půlicí
rýhou na druhé straně. Délka tablety: 21,1 ± 0,5 mm. Půlící rýha není určená k dělení tablet.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vildagliptin/Metformin Auxilto je indikován jako přídatná léčba k dietě a cvičení ke zlepšení
kontroly glykemie u dospělých s diabetem mellitem typu 2:
- u pacientů, jejichž glykémie není dostatečně kontrolována při léčbě samotným metformin-hydrochloridem.

hydrochloridu.
- v kombinaci s jinými léčivými přípravky pro léčbu diabetu včetně inzulínu, pokud tyto léky nezajišťují
dostatečnou kontrolu hladiny glykémie (viz bod 4.4, 4.5 a 5.1 pro dostupná data k různým kombinacím).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥ 90 ml/min)
Dávkování antidiabetické léčby přípravkem Vildagliptin/Metformin Auxilto by mělo být individualizováno
na základě pacientova stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti, přičemž nesmí být překročena
maximální doporučená denní dávka 100 mg vildagliptinu. Léčba přípravkem Vildagliptin/Metformin
Auxilto může být zahájena buď tabletou o síle 50 mg/850 mg nebo 50 mg/1000 mg podávanou dvakrát
denně, jednu tabletu ráno a druhou večer.

- U pacientů nedostatečně kontrolovaných maximální tolerovanou dávkou metforminu v monoterapii:
zahajovací dávka přípravku Vildagliptin/Metformin Auxilto by měla obsahovat dávku vildagliptinu 50 mg
dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) plus již užívanou dávku metforminu.

- U pacientů přecházejících z kombinované léčby vildagliptinem a metforminem jako samostatných tablet:
léčba přípravkem Vildagliptin/Metformin Auxilto by měla být zahájena již užívanou dávkou vildagliptinu
a metforminu.

- U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií metforminem a derivátem
sulfonylmočoviny: dávka přípravku Vildagliptin/Metformin Auxilto by měla obsahovat dávku vildagliptinu
50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud
se přípravek Vildagliptin/Metformin Auxilto užívá v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny, je nutno
zvážit nižší dávku derivátu sulfonylmočoviny, aby se snížilo riziko hypoglykémie.

- U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií inzulinem a maximální tolerovanou
dávkou metforminu:
dávka přípravku Vildagliptin/Metformin Auxilto by měla obsahovat dávku vildagliptinu 50 mg dvakrát
denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané.

Bezpečnost a účinnost vildagliptinu a metforminu jako trojité perorální léčby v kombinaci s
thiazolidindionem nebyla stanovena.

Zvláštní populace
Starší pacienti (≥ 65 roků)
Protože se metformin vylučuje ledvinami a u starších pacientů je tendence ke snížení funkce ledvin, měla
by být u starších pacientů užívajících přípravek Vildagliptin/Metformin Auxilto pravidelně sledována
funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
Před zahájením léčby přípravky s obsahem metforminu se má vyšetřit rychlost glomerulární filtrace a poté
se tak má činit minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin
a u starších pacientů má být renální funkce vyšetřována častěji, např. každých 3 až 6 měsíců.

Maximální denní dávka metforminu má být rozdělena nejlépe do 2 nebo 3 denních dávek. Před zvážením
léčby metforminem u pacientů s GFR <60 ml/min mají být znovu vyhodnoceny faktory, které mohou
zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).


Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Vildagliptin/Metformin Auxilto, je místo fixní
kombinace dávky nutno použít jednotlivé složky.

GFR
ml/min
Metformin Vildagliptin
60-89 Maximální denní dávka je 3000 mg.
Ve vztahu ke klesajícím renálním funkcím je možno
zvážit snížení dávky.
Dávka se neupravuje.
45-59 Maximální denní dávka je 2000 mg.
Zahajovací dávka je nejvýše polovina maximální
dávky.
Maximální denní dávka je 50 mg.
30-44 Maximální denní dávka je 1000 mg.
Zahajovací dávka je nejvýše polovina maximální
dávky.
<30 Metformin je kontraindikován.

Porucha funkce jater
Přípravek Vildagliptin/Metformin Auxilto by neměl být podáván pacientům se zhoršenou funkcí jater,
včetně pacientů, kteří před zahájením léčby mají zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo
aspartátaminotransferázy (AST) > 3x nad horní hranicí normálu (ULN) (viz body 4.3, 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Podávání přípravku Vildagliptin/Metformin Auxilto dětem a dospívajícím (< 18 let) se nedoporučuje.
Bezpečnost a účinnost přípravku Vildagliptin/Metformin Auxilto u dětí a dospívajících (< 18 let) nebyla
stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání
Užívání přípravku Vildagliptin/Metformin Auxilto s jídlem nebo ihned po jídle může snížit výskyt
gastrointestinálních příznaků souvisejících s metforminem (viz také bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
- Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza)
- Diabetické prekóma
- Závažné renální selhání (GFR < 30 ml/min) (viz bod 4.4)
- Akutní stavy s potenciálem změnit funkce ledvin jako:
- dehydratace,
- závažná infekce,
- šok,
- intravaskulární aplikace jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4).
- Akutní nebo chronické onemocnění, které může být příčinou tkáňové hypoxie jako:
- srdeční nebo respirační selhání,
- nedávný infarkt myokardu,
- šok.
- Porucha funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8)
- Akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus
- Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Přípravek Vildagliptin/Metformin Auxilto u pacientů, u kterých je nutné podávat inzulin, inzulin
nenahrazuje a u pacientů s diabetem typu 1 se nesmí používat.

Laktosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při
akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci metforminu
dochází při akutním zhoršení renálních funkcí a tím se zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) je nutno
metformin dočasně vysadit, přičemž se doporučuje kontakt se zdravotníkem.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva,
diuretika a nesteroidní antirevmatika), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností.
Další rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně
kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako
souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienty a/nebo pečovatele je nutno o riziku laktátové acidózy informovat. Laktátová acidóza je
charakterizována acidotickou dušností, bolestmi břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií
následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků musí pacient užívání metforminu ukončit a
vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve (< 7,35),
zvýšenou plasmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr laktát/pyruvát.

Podávání jódových kontrastních látek
Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou s
následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Před provedením zobrazovacího
vyšetření nebo v jeho průběhu je nutno metformin vysadit, přičemž jeho podávání smí být znovu zahájeno
nejdříve 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byly znovu vyhodnoceny renální funkce a bylo
zjištěno, že jsou stabilní (viz body 4.2 a 4.5).

Renální funkce
Před zahájením léčby se má vyšetřit rychlost glomerulární filtrace a poté se tak má činit pravidelně (viz bod
4.2). U pacientů s GFR < 30 ml/min je metformin kontraindikován a při výskytu stavů, které mění renální
funkci, má být dočasně vysazen (viz bod 4.3).

Souběžné léčivé přípravky, které mohou ovlivnit renální funkce, vedou k významné hemodynamické
změně nebo inhibují renální transport a zvyšují systémovou expozici metforminu, mají být užívány
s opatrností (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater

Pacienti s poruchou funkce jater, včetně pacientů, kteří před zahájením léčby mají zvýšené hodnoty ALT
nebo AST > 3x nad ULN, nesmí být přípravkem Vildagliptin/Metformin Auxilto léčeni (viz body 4.2, 4.a 4.8).

Monitorování jaterních enzymů
Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy).
V těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků, přičemž výsledky
jaterních funkčních testů se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. Před zahájením léčby
přípravkem Vildagliptin/Metformin Auxilto je nutno provést funkční testy jater, aby byly známy jejich
výchozí hodnoty. Jaterní funkce musí být během léčby přípravkem Vildagliptin/Metformin Auxilto v
prvním roce monitorovány v tříměsíčních intervalech, poté pravidelně. Pacientům, u kterých se zjistí
zvýšení hladin aminotransferáz, by mělo být pro potvrzení nálezu provedeno další vyšetření funkce jater. U
těchto pacientů by mělo být i nadále prováděno vyšetření jaterních funkcí, a to až do doby, než se změna(y)
vrátí k normálním hodnotám. Pokud by zvýšení AST nebo ALT bylo 3x vyšší než ULN, nebo zvýšení
přetrvávalo, doporučuje se léčbu přípravkem Vildagliptin/Metformin Auxilto vysadit. U pacientů, u kterých
se objeví žloutenka nebo jiné příznaky naznačující poškození funkce jater, musí být léčba přípravkem
Vildagliptin/Metformin Auxilto ukončena.

Po vysazení léčby přípravkem Vildagliptin/Metformin Auxilto a normalizaci výsledků jaterních funkčních
testů nesmí být léčba přípravkem Vildagliptin/Metformin Auxilto znovu zahájena.

Poruchy kůže
V předklinických studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerací na
končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly kožní léze pozorovány se zvýšenou incidencí,
u pacientů s diabetickými kožními komplikacemi jsou omezené zkušenosti. Po uvedení přípravku na trh
byly navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze. Z toho důvodu se u pacientů s diabetem při rutinní
péči doporučuje pravidelná kontrola a sledování kožních obtíží, jako je tvorba puchýřů nebo vředů.

Akutní pankreatitida
Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno informovat o
typickém příznaku akutní pankreatitidy.

Pokud je podezření na pankreatitidu, vildagliptin je nutno vysadit; pokud se akutní pankreatitida potvrdí,
léčba vildagliptinem se znovu zahájit nesmí. U pacientů s akutní pankreatitidou v anamnéze je nutná
opatrnost.

Hypoglykémie
Deriváty sulfonylmočoviny jsou známé tím, že způsobují hypoglykémii. Pacienti užívající vildagliptin v
kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny mohou být hypoglykémií ohroženi. Proto je nutno zvážit nižší
dávku derivátu sulfonylmočoviny, aby se riziko hypoglykémie snížilo.

Operace
Metformin je nutno během operace v celkové, spinální nebo epidurální anestézii vysadit. Léčba může být
znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za předpokladu, že byly
znovu vyšetřeny renální funkce a bylo zjištěno, že jsou stabilní.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Konkrétní studie interakcí přípravku Vildagliptin/Metformin Auxilto nebyly provedeny. Následující údaje
odpovídají dostupným informacím o jednotlivých účinných látkách.


Vildagliptin

Vildagliptin má nízký potenciál k interakcím se společně podávanými léčivými přípravky. Protože
vildagliptin není substrátem enzymů cytochromu P (CYP) 450 a enzymy CYP 450 ani neinhibuje, ani
neindukuje, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou substráty, inhibitory nebo
induktory těchto enzymů.

Výsledky klinických studií, provedených s perorálními antidiabetiky pioglitazonem, metforminem a
glibenklamidem v kombinaci s vildagliptinem, klinicky relevantní farmakokinetické interakce u cílové
populace neprokázaly.

Studie lékových interakcí s digoxinem (substrát P-gp) a warfarinem (substrát CYP2C9) u zdravých jedinců
klinicky relevantní farmakokinetické interakce po podávání společně s vildagliptinem neprokázaly.

Studie lékových interakcí byly provedeny u zdravých jedinců s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem a
simvastatinem. V těchto studiích nebyly po podání vildagliptinu relevantní klinické farmakokinetické
interakce pozorovány. Nicméně u cílové populace to prokázáno nebylo.

Kombinace s ACE inhibitory
U pacientů užívajících současně ACE inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému (viz bod 4.8).

Jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu některými léčivými
látkami snížen, např. thiazidy, kortikosteroidy, thyroidálními přípravky a sympatomimetiky.

Metformin

Nedoporučené kombinace

Alkohol
Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech hladovění,
malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jódové kontrastní látky
Před provedením zobrazovacího vyšetření nebo v jeho průběhu je nutno metformin vysadit, přičemž jeho
podávání smí být znovu zahájeno nejdříve 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byly znovu
vyhodnoceny renální funkce a bylo zjištěno, že jsou stabilní (viz body 4.2 a 4.4).

Kombinace vyžadující opatření při použití
Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové
acidózy, např. nesteroidní antirevmatika, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE
inhibitory, antagonisté receptoru angiotenzinu II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení nebo užívání
takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé sledování renální funkce.

Glukokortikoidy, beta-2-agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykemickou aktivitu. Pacient by o tom měl
být informován, měla by mu být častěji prováděna vyšetření hladiny glukózy v krvi, a to především na
začátku léčby. Pokud je to nutné, mělo by mu být, během kombinované léčby a při jejím ukončení, upraveno
dávkování přípravku Vildagliptin/Metformin Auxilto.

Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) mohou snižovat hladiny glukózy v krvi. Pokud je to
nutné, mělo by být během léčby a při jejím ukončení upraveno dávkování antihyperglykemických léčivých
přípravků.


Souběžné užívání léčivých přípravků, které interferují se společnými renálními tubulárními transportními
systémy, zahrnutými do renální eliminace metforminu (například inhibitorů transportéru organických
kationtů-2 [OCT2] / transportéru mnohočetné lékové a toxinové extruze [MATE], jako například ranolazin,
vandetanib, dolutegravir a cimetidin), může zvýšit systémovou expozici metforminu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Odpovídající údaje o podávání přípravku Vildagliptin/Metformin Auxilto těhotným ženám nejsou k
dispozici. Studie na zvířatech prokázaly u vildagliptinu, podávaného ve vysokých dávkách, reprodukční
toxicitu. U metforminu nebyla ve studiích na zvířatech reprodukční toxicita prokázána. Studie na zvířatech,
provedené s vildagliptinem a metforminem neprokázaly teratogenitu, ale v dávkách toxických pro matku
byly prokázány fetotoxické účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Přípravek
Vildagliptin/Metformin Auxilto se během těhotenství nemá podávat.

Kojení
Studie na zvířatech prokázaly vylučování obou látek, vildagliptinu i metforminu, do mléka. Není známo,
zda se vildagliptin vylučuje do lidského mléka, ale metformin se do něj v malém množství vylučuje.
Vzhledem k možnému riziku jak hypoglykémie u novorozence související s metforminem, tak k nedostatku
dat o vildagliptinu u člověka, se přípravek Vildagliptin/Metformin Auxilto nesmí v období kojení užívat
(viz bod 4.3).

Fertilita
S přípravkem Vildagliptin/Metformin Auxilto nebyly žádné studie hodnotící účinek na lidskou fertilitu
provedeny (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u kterých se jako
nežádoucí účinek objeví točení hlavy, nesmějí řídit dopravní prostředky ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní data byla získána od celkového počtu 6 197 pacientů exponovaných vildagliptinu/metforminu
v randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích. Z těchto pacientů obdrželo 3 vildagliptin/metformin a 2 499 obdrželo placebo/metformin.

S přípravkem Vildagliptin/Metformin Auxilto nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie. Avšak
bioekvivalence přípravku Vildagliptin/Metformin Auxilto byla demonstrována souběžným podáváním
vildagliptinu a metforminu (viz bod 5.2).

Většina nežádoucích účinků byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala přerušení léčby.
Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, etnikem, trváním léčby nebo denní dávkou.
Užívání vildagliptinu je spojeno s rizikem rozvoje pankreatitidy. Po užívání metforminu byla hlášena
laktátová acidóza, zejména u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin jako základním onemocněním (viz bod
4.4).



Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří ve dvojitě zaslepené klinické studii dostávali vildagliptin jako
monoterapii a přídavnou terapii, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a absolutní frekvence.
Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až
<1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin a metformin (jako
monoterapii nebo jako fixní kombinaci dávek), nebo v kombinaci s jinou antidiabetickou léčbou, v
klinických studiích a v postmarketingovém sledování

Třída orgánových systémů – nežádoucí účinek Frekvence
Infekce a infestace
Infekce horních cest dýchacích Časté
Nazofaryngitida Časté
Poruchy metabolismu a výživy
Hypoglykemie Méně časté
Ztráta chuti k jídlu Méně časté
Snížení absorpce vitaminu B12 a laktátová acidóza Velmi vzácné*
Poruchy nervového systému
Závrať Časté
Bolest hlavy Časté
Třes Časté
Kovová chuť Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Zvracení Časté
Průjem Časté
Nauzea Časté
Gastroesofageální refluxní choroba Časté
Plynatost Časté
Zácpa Časté
Bolest břicha, včetně nadbřišku Časté
Pankreatitida Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest
Hepatitida Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Hyperhidróza Časté
Pruritus Časté
Vyrážka Časté
Dermatitida Časté
Erytém Méně časté
Kopřivka Méně časté
Exfoliativní a bulózní kožní léze včetně bulózního
pemfigoidu Není známo†
Kožní vaskulitida Není známo†
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Artralgie Časté
Myalgie Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Asténie Časté
Únava Méně časté
Zimnice Méně časté
Periferní edém Méně časté
Vyšetření
Abnormální jaterní funkční testy Méně časté
* Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali metformin v monoterapii, a které nebyly
pozorovány u pacientů, kteří dostávali vildagliptin+metformin fixní kombinaci dávek. Další
informace viz souhrn údajů o přípravku pro metformin.
† Na základě postmarketingového sledování.

Vildagliptin
Porucha funkce jater
Při podávání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy hepatální dysfunkce (včetně hepatitidy). V těchto
případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a jaterní funkce se vrátily k
normálu po vysazení léčby. V údajích z klinických studií kontrolované monoterapie a přídavné terapie v
trvání až 24 týdnů byl výskyt zvýšených hodnot ALT nebo AST ≥ 3x ULN (klasifikovaný jako současný
na alespoň 2 za sebou jdoucích měřeních nebo při konečné návštěvě za trvání léčby) 0,2 % pro
vildagliptin 50 mg jednou denně, 0,3 % pro vildagliptin 50 mg dvakrát denně a 0,2 % pro všechny
komparátory. Tato zvýšení transamináz byla obvykle asymptomatická, neprogresivní ve své povaze a
nebyla spojena s cholestázou nebo žloutenkou.

Angioedém
Při podávání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému s podobnou četností jako u kontrol.
Větší podíl případů byl hlášen, když byl vildagliptin podáván v kombinaci s ACE inhibitorem. Většina
případů byla z hlediska závažnosti mírná a byla vyřešena s pokračující léčbou vildagliptinem.

Hypoglykemie
Případy hypoglykemie byly méně časté, když byl vildagliptin (0,4%) používán v monoterapii ve
srovnávacích kontrolovaných studiích monoterapie s aktivním komparátorem nebo placebem (0,2%).
Nebyly hlášeny žádné těžké nebo závažné případy hypoglykemie. Při užívání jako přídatná terapie k
metforminu se hypoglykemie vyskytla u 1 % pacientů léčených vildagliptinem a u 0,4 % pacientů
léčených placebem. Když byl přidán pioglitazon, vyskytla se hypoglykemie u 0,6 % pacientů léčených
vildagliptinem a u 1,9 % pacientů léčených placebem. Když byl přidán derivát sulfonylurey, vyskytla se
hypoglykemie u 1,2 % pacientů léčených vildagliptinem a u 0,6 % pacientů léčených placebem. Když byl
přidán derivát sulfonylurey a metformin, vyskytla se hypoglykemie u 5,1 % pacientů léčených
vildagliptinem a u 1,9 % pacientů léčených placebem. U pacientů užívajících vildagliptin v kombinaci s
inzulinem byl výskyt hypoglykemie 14 % u vildagliptinu a 16 % u placeba.

Metformin
Snížení absorpce vitaminu B12
U pacientů, kteří byli léčeni metforminem během dlouhého období bylo pozorováno velmi vzácně snížení
absorpce vitaminu B12 se snížením hladin v séru. Doporučuje se uvažovat o této etiologii, pokud je u
pacienta přítomna megaloblastická anemie.

Funkce jater
Byly hlášeny izolované případy abnormálních jaterních funkčních testů nebo hepatitidy, které ustoupily po
vysazení metforminu.

Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální nežádoucí účinky se objevují nejčastěji během zahájení léčby a ve většině případů

spontánně ustupují. Abychom jim předešli, doporučuje se, aby byl metformin užíván ve 2 denních dávkách
během jídla nebo po něm. Gastrointestinální tolerabilitu může zlepšit také pomalé zvyšování dávky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-
nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Údaje týkající se předávkování přípravkem Vildagliptin/Metformin Auxilto nejsou dostupné.

Vildagliptin

Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.

Příznaky
Informace o pravděpodobných příznacích předávkování vildagliptinem byly převzaty ze studie snášenlivosti
se vzrůstající dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů. Při dávce 400 mg
byly tři případy bolestí svalů a individuální případy mírné a přechodné parestézie, horečky, otoků a
přechodného zvýšení hladin lipázy. Při dávce 600 mg se u jednoho subjektu objevily otoky nohou a rukou,
zvýšení hladin kreatinfosfokinázy (CPK), AST, C-reaktivního proteinu (CPR) a myoglobinu. U tří dalších
subjektů se objevily otoky nohou a ve dvou případech parestézie. Všechny příznaky a laboratorní změny
vymizely bez léčby po vysazení hodnoceného léčivého přípravku.

Metformin

Velké předávkování metforminem (nebo současně existující riziko laktátové acidózy) může mít za následek
laktátovou acidózu, která vyžaduje urgentní lékařskou pomoc a musí být léčena v nemocnici.

Léčba
Nejúčinnější metodou odstranění metforminu je hemodialýza. Vildagliptin však hemodialýzou odstranit
nelze, ačkoli hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY 151) odstranit možné je. Doporučuje se podpůrná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky užívané při léčbě diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC
kód: A10BD08

Mechanismus účinku

Přípravek Vildagliptin/Metformin Auxilto obsahuje antihyperglykemické látky s doplňujícím se
mechanismem účinku s cílem zlepšení kontroly glykémie u pacientů s diabetem typu 2: vildagliptin, který
patří do skupiny stimulátorů buněk ostrůvků, a metformin-hydrochlorid, který patří do skupiny biguanidů.

Vildagliptin, člen skupiny látek zlepšujících činnost ostrůvků, je účinným a selektivním inhibitorem enzymu

dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4). Metformin působí primárně snížením produkce endogenní glukózy v
játrech.

Farmakodynamické účinky

Vildagliptin
Vildagliptin primárně působí inhibičně na enzym DPP-4, který je zodpovědný za degradaci inkretinových
hormonů GLP-1 (glukanon-like-peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid).

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením endogenních
hladin inkretinových hormonů GLP-1 a GIP, a to nalačno i po příjmu potravy.

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin citlivost beta buněk ke glukóze
s výsledným zlepšením sekrece inzulinu závislé na glukóze. Léčba vildagliptinem dávkami 50 až 100 mg
denně u pacientů s diabetem typu 2 významně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně HOMA-β
(Homeostasis Model Assessment–β), poměru proinzulinu a inzulinu a měření odpovědi beta buněk na
základě potravinových tolerančních testů s častým odběrem vzorků. U nediabetických jedinců (s normální
glykémií) vildagliptin nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze, což má
za následek sekreci glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykémie, způsobené zvýšením hladin inkretinového
hormonu, snižuje tvorbu glukózy v játrech s následným snížením glykémie, a to nalačno i po jídle.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1, které zpomalují vyprazdňování žaludku, se při léčbě vildagliptinem
nepozoruje.

Metformin
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální, tak postprandiální glykémii.
Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykémii ani nezvyšuje hmotnost.

Metformin může působit na snížení glykémie třemi mechanismy:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;
- ve svalech, mírným zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením vychytávání a utilizace glukózy v periferních
tkáních;
- zpomalením absorpce glukózy ze střeva.

Metformin, působením na glykogensyntházu, stimuluje intracelulární tvorbu glykogenu a zvyšuje
transportní kapacitu specifických membránových glukózových přenašečů (GLUT-1 a GLUT-4).

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na účinku na glykémii.
Při terapeutických dávkách v kontrolovaných, střednědobých a dlouhodobých klinických studiích bylo
prokázáno následující: metformin snižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a
triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná studie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) prokázala dlouhodobý přínos
intenzivní kompenzace hladiny glukózy v krvi u pacientů s diabetem typu 2. Analýza výsledků u pacientů
s nadváhou léčených metforminem po selhání diety samotné prokázala:
- významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině pacientů
léčených metforminem (29,8 příhod/1 000 pacientů a rok) ve srovnání se samotnou dietou (43,3 příhod/
000 pacientů a rok), p=0,0023 a oproti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem
v monoterapii (40,1 příhod/1 000 pacientů a rok), p=0,0034;
- významné snížení absolutního rizika s diabetem související mortality: metformin 7,5 příhod/1000 pacientů
a rok, dieta samotná 12,7 příhod/1000 pacientů a rok, p=0,017;
- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1000 pacientů a rok versus
samotná dieta 20,6 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,011) a oproti skupinám léčeným derivátem
sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii 18,9 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,021);
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 000 pacientů a rok,
samotná dieta 18 příhod/1 000 pacientů a rok (p=0,01).

Klinická účinnost a bezpečnost

Přidání vildagliptinu pacientům, u kterých byla při monoterapii metforminem kontrola glykémie
nedostatečná, vedlo po 6měsíční léčbě k dalšímu statisticky významnému snížení průměru HbA1c proti
placebu (rozdíl mezi skupinami -0,7 % po dávce vildagliptinu 50 mg a 1,1 % po dávce vildagliptinu mg). Část pacientů, u kterých bylo dosaženo snížení HbA1c o ≥ 0,7 % výchozí hodnoty, byla signifikantně
větší v obou skupinách léčených vildagliptinem s metforminem (46 % a 60 %) ve srovnání se skupinou,
která dostávala metformin a placebo (20 %).

Ve 24týdenní studii byl u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná denní dávka:
2020 mg) srovnáván vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) s pioglitazonem (30 mg jednou denně).
Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1C 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu k metforminu a
-1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících spolu s metforminem pioglitazon byl
pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg ve srovnání s 0,3 kg u těch pacientů, kteří současně s
metforminem užívali vildagliptin.

V klinické studii trvající 2 roky byl u pacientů léčených metforminem (průměrná denní dávka: 1894 mg),
srovnáván vildagliptin (50 mg dvakrát denně) s glimepiridem (až 6 mg/den – průměrná dávka po 2 letech:
4,6 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,4 % při kombinaci vildagliptinu a metforminu a
-0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, z průměrné výchozí hodnoty HbA1C 7,3 %. Změna tělesné
hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence hypoglykémie byla významně
nižší ve skupině léčené vildagliptinem (1,7 %) ve srovnání se skupinou léčenou glimepiridem (16,2 %). V
době hodnocení (2 roky) byla hodnota HbA1C v obou léčených skupinách podobná výchozím hodnotám a
změny tělesné hmotnosti, přičemž rozdíly ve výskytu hypoglykémie přetrvávaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (dávka
metforminu na začátku léčby 1928 mg/den) srovnáván vildagliptin (50 mg dvakrát denně) s gliklazidem
(průměrná denní dávka: 229,5 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,81 % při kombinaci
vildagliptinu a metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1C 8,4 %) a -0,85 % při kombinaci gliklazidu
a metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1C 8,5 %); bylo dosaženo statistické noninferiority (95% CI
-0,11 až 0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v porovnání se zvýšením
tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů
hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných do dávky mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg dvakrát denně). Kombinace vildagliptin/metformin mg/1000 mg dvakrát denně redukovala HbA1C o -1,82 %, kombinace vildagliptin/metformin 50 mg/mg dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát
denně o -1,09 %, a to z průměrné výchozí hodnoty HbA1C 8,6 %. Pokles HbA1C pozorovaný u pacientů s
výchozí hodnotou ≥10,0 % byl výraznější.


U 318 pacientů byla provedena 24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) v kombinaci s
metforminem (≥1500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin v kombinaci s metforminem
a glimepiridem v porovnání s placebem snižoval HbA1c významně. Na placebo upravené průměrné snížení
HbA1c z průměrné výchozí hodnoty 8,8 % dosáhlo -0,76 %.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u pacientů
s diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a metforminem
(N=998) oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu podávání, následovaném
kombinací s vildagliptinem (následná léčebná skupina) (N=1 003) u nově diagnostikovaných pacientů
s diabetem typu 2. Kombinační režim vildagliptin 50 mg dvakrát denně plus metformin vedl
ke statisticky a klinicky významné relativní redukci rizika pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční
léčby“ (hodnota HbA1c ≥ 7%) vs monoterapie metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem
typu 2 po dobu 5-letého trvání studie (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání
počáteční léčby (hodnota HbA1c ≥ 7%) byla 429 pacientů (43,6%) v kombinační léčebné skupině
a 614 pacientů (62,1%) v následné léčebné skupině.

U 449 pacientů byla provedena 24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) v kombinaci se
stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo premixovaného inzulinu (průměrná denní dávka 41 jednotek), při
současném užívání metforminu (N=276) nebo bez současného užívání metforminu (N=173). Vildagliptin v
kombinaci s inzulinem v porovnání s placebem snižoval HbA1c významně. V celkové populaci na placebo
upravené průměrné snížení z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8 % dosáhlo -0,72 % HbA1c. V
podskupině léčené inzulinem se současným užíváním metforminu dosáhlo na placebo upravené průměrné
snížení HbA1c -0,63 % a v podskupině léčené inzulinem bez současného užívání metfominu dosáhlo na
placebo upravené průměrné snížení HbA1c -0,84 %. Incidence hypoglykémie v celkové populaci byla 8,% ve skupině léčené vildagliptinem a 7,2 % ve skupině léčené placebem. U pacientů užívajících vildagliptin
nebyl pozorován téměř žádný nárůst hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl
pozorován úbytek hmotnosti (-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který nebyl odpovídajícím způsobem
kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu 80 IU/den), bylo
průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) přidaného k inzulinu
významně větší než u placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Incidence hypoglykémie byla u skupiny s
vildagliptinem než ve skupině léčené placebem nižší (22,9 % oproti 29,6 %).

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z 37 klinických
studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky (průměrná expozice
50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala, že léčba vildagliptinem
nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům. Kombinovaný cílový parametr
určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular
Events), včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin
byl podobný u vildagliptinu versus kombinované aktivní komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní
riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE se objevila u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientů léčených
vildagliptinem a u 85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé
komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení rizika (podobné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního
selhání definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly
hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s
M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
vildagliptinem v kombinaci s metforminem u všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem
typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vildagliptin a metformin

Absorpce
Mezi fixní kombinací vildagliptinu a metforminu a třemi silami dávek (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg a mg/1000 mg) byla v porovnání s volnou kombinací tablet vildagliptinu a metformin-hydrochloridu v
odpovídajících dávkách prokázána bioekvivalence.

Potrava rozsah a rychlost absorpce vildagliptinu z přípravku Vildagliptin/Metformin Auxilto neovlivňuje.
Pokud se přípravek podá s jídlem, je rychlost a rozsah absorpce metforminu z přípravku
Vildagliptin/Metformin Auxilto snížena, což se projeví jako snížení Cmax o 26 %, AUC o 7 % a prodloužení
tmax (2,0 až 4,0 h).

Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku
Vildagliptin/Metformin Auxilto.

Vildagliptin

Absorpce
Po perorálním podání nalačno je vildagliptin rychle absorbován a maximálních koncentrací v plasmě se
pozoruje za 1,7 hodiny. Potrava dobu do dosažení maximálních koncentrací v plasmě mírně prodlužuje na
2,5 hodiny, ale celkovou expozici (AUC) neovlivňuje. Podávání vildagliptinu s jídlem má ve srovnání s
užitím dávky nalačno za následek snížení Cmax (19 %). Velikost změny však není klinicky významná, takže
vildagliptin může být podáván s jídlem nebo nalačno. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.

Distribuce
Vazba vildagliptinu na plasmatické proteiny je nízká (9,3 %), přičemž vildagliptin se distribuuje
rovnoměrně mezi plasmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v ustáleném
stavu je po intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Biotransformace
U lidí je hlavní eliminační cestou vildagliptinu metabolizace, která se týká 69 % dávky. Hlavní metabolit
(LAY 151) je farmakologicky inaktivní a je výsledkem hydrolýzy kyanové části a odpovídá 57 % podané
dávky s následnou amidovou hydrolýzou produktu (4 % dávky). Podle in vitro studie u DPP-4 deficientních
potkanů k hydrolýze vildagliptinu částečně přispívá DPP-4. Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP
450 v žádném kvantifikovatelném rozsahu, přičemž podle metabolické clearance vildagliptinu se nedá
předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými léčivými přípravky, které jsou inhibitory a/nebo
induktory CYP 450. V in vitro studiích bylo prokázáno, že vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP
450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných
léčivých přípravků metabolizovaných enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP
2E1 nebo CYP 3A4/5.

Eliminace
Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % dávky vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo
nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu v

nezměněné formě. Po intravenózním podání zdravým jedincům byla celková plasmatická a renální
clearance 41, resp. 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je přibližně 2 hodiny.
Eliminační poločas po perorálním podání je 3 hodiny.

Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek stoupala Cmax a plocha pod křivkou plasmatické koncentrace v čase (AUC)
vildagliptinu v přibližné závislosti na dávce.

Zvláštní skupiny pacientů
Pohlaví: u zdravých jedinců, mužů a žen v širokém věkovém rozmezí a rozmezí indexu tělesné hmotnosti
(BMI) nebyly ve farmakokinetice pozorovány žádné klinicky významné rozdíly. Inhibice DPP-vildagliptinem není pohlavím ovlivněna.

Věk: u zdravých starších jedinců (≥ 70 let) byla ve srovnání s mladými zdravými jedinci (18 až 40 let)
celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně) zvýšena o 32 %, s 18% zvýšením maximálních
koncentrací v plasmě. Tyto změny se však nepovažují za klinicky významné. Inhibice DPP-4 vildagliptinem
není věkem ovlivněna.

Porucha funkce jater: u jedinců s mírnou, střední nebo závažnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo
skóre A až C) nedošlo v expozici vildagliptinu k žádným klinicky významným změnám (maximum přibližně
30 %).

Porucha funkce ledvin: u jedinců s mírnou, střední nebo závažnou poruchou funkce ledvin byla systémová
expozice vildagliptinu zvýšena (Cmax 8 až 66 %; AUC 32 až 134 %) a celková tělesná clearance byla, ve
srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin, snížena.

Etnická skupina: omezené údaje naznačují, že rasa nemá na farmakokinetiku vildagliptinu významný vliv.

Metformin

Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu se maximální plasmatické koncentrace Cmax dosáhne za asi 2,hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg metforminu v tabletě je u zdravých jedinců 50- až 60%.
Po perorálním podání dávky bylo ve stolici nalezeno 20 až 30 % neabsorbované frakce.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Usuzuje se, že farmakokinetika
absorpce metforminu není lineární. Při obvyklých dávkách metforminu a běžném dávkovacím schématu se
ustálených plasmatických koncentrací dosáhne během 24 až 48 hodin, přičemž ty jsou obvykle nižší než μg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální koncentrace (Cmax) metforminu v
plasmě 4 μg/ml, a to ani při maximálních dávkách.

Potrava rozsah absorpce metforminu lehce zpomaluje a snižuje. Po podání dávky 850 mg byly maximální
koncentrace v plasmě o 40 % nižší, AUC byla snížena o 25 % a čas do dosažení maximálních plasmatických
koncentrace byl prodloužen o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není znám.

Distribuce
Vazba na plasmatické proteiny je zanedbatelná. Metformin vstupuje do erytrocytů. Průměrný distribuční
objem (Vd) se pohybuje v rozmezí 63 až 276 litrů.

Biotransformace
Metformin se vylučuje močí v nezměněné formě. U lidí nebyly nalezeny žádné metabolity.


Eliminace
Metformin se vylučuje ledvinami. Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že je
metformin vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání dávky je zdánlivý
terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při snížené funkci ledvin je renální clearance snížena
úměrně clearance kreatininu. Eliminační poločas je proto prodloužen, což vede ke zvýšeným hladinám
metforminu v plasmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S kombinací léčivých látek obsažených v přípravku Vildagliptin/Metformin Auxilto byly provedeny studie
na zvířatech v délce 13 týdnů. Žádné nové toxicity, které by s touto kombinací souvisely, nebyly
identifikovány. Následující údaje byly zjištěny ve studiích provedených individuálně s vildagliptinem nebo
metforminem.

Vildagliptin

U psů bylo při dávkách 15 mg/kg (7násobek expozice u lidí založené na Cmax), které měly nulové účinky,
pozorováno zpomalení přenosu intrakardiálních impulsů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních pěnových
makrofágů. U potkanů do dávky 25 mg/kg (5násobná expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší
(142násobek expozice u lidí) nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice, průjem a
při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity mutagenní.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce nebo
časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla hodnocena u potkanů
a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená se sníženou hmotností
matek, přičemž dávka s nulovým účinkem byla 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí). U králíků bylo snížení
hmotnosti plodů a změny na skeletu, indikující opožděný vývoj, pozorováno pouze při závažné toxicitě pro
matky; dávka s nulovým účinkem byla 50 mg/kg (9násobek expozice u lidí). Studie pre- a postnatálního
vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze v souvislosti s toxicitou pro matku při
dávce ≥ 150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné hmotnosti a snížení motorické aktivity u
generace F1.

Dvouletá studie karcinogenity byla provedena u potkanů při perorálních dávkách do 900 mg/kg (přibližně
200násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence nádorů přisuzované
vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie karcinogenity byla provedena na myších při
perorálních dávkách až 1000 mg/kg. Při dávce s nulovým účinkem, která byla 500 mg/kg (59násobek
expozice u lidí) a 100 mg/kg (16násobek expozice u lidí), byla pozorována zvýšená incidence výskytu
adenokarcinomů mammy a hemangiosarkomů, v uvedeném pořadí. Zvýšená incidence těchto nádorů u myší
se nepovažuje za reprezentativní a signifikantní riziko pro lidi, což se zakládá na nepřítomnosti genotoxicity
vildagliptinu a jeho hlavního metabolitu, výskytu nádorů pouze u jednoho druhu a na vysokém stupni
systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány.

Ve 13týdenní studii toxicity u makaků jávských byly při dávce ≥ 5 mg/kg/den zaznamenány kožní léze.
Tyto byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce 5 mg/kg/den

(přibližně ekvivalent expozice vyjádřené jako AUC u lidí při dávce 100 mg) byly pozorovány pouze
puchýře. Ty byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly doprovázeny histopatologickými
změnami. Při dávkách ≥ 20 mg/kg/den (přibližně 3násobek expozice vyjádřené jako AUC u lidí při dávce
100 mg) bylo pozorováno šupinatění kůže, olupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s doprovodnými
histopatologickými změnami. Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce ≥ 80 mg/kg/den. U
opic léčených dávkou 160 mg/kg/den nebyly kožní léze během 4týdenního období regenerace reverzibilní.

Metformin

Neklinické údaje o metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení karcinogenního potenciálu a reprodukční
toxicity, žádné zvláštní riziko pro člověka neodhalily.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Hyprolosa
Laktosa
Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy
Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety:
Hypromelosa Oxid titaničitý (E171)
Makrogol/PEG Mastek
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/OPA-Al-PVC blistry.
Velikost balení: 60 potahovaných tablet.




6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Auxilto Healthcare s.r.o.
Bucharova 2657/12, Stodůlky
158 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Vildagliptin/Metformin Auxilto 50 mg/850 mg potahované tablety: 18/379/21-C
Vildagliptin/Metformin Auxilto 50 mg/1000 mg potahované tablety: 18/380/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

30. 3.