Sapropterin dipharma

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; trávicí trakt a metabolismus,
různá léčiva, ATC kód: A16AX
Mechanismus účinku

Hyperfenylalaninemie je obvykle důsledkem autozomálně recesivních mutací genů kódujících enzym fenylalanin-
hydroxylázu tetrahydrobiopterinu vznikají
v důsledku mutací nebo delecí genů kódujících jeden z pěti enzymů účastnících se biosyntézy nebo
recyklace BH4. V obou případech nemůže být fenylalanin účinně transformován na aminokyselinu
tyrosin, což vede k zvýšení hladin fenylalaninu v krvi.

Sapropterin je syntetická verze přirozeně se vyskytujícího 6R-BH4, který je kofaktorem hydroxyláz
pro fenylalanin, tyrosin a tryptofan.

Podstatou podávání sapropterin-dihydrochloridu u pacientů s PKU reagujících na BH4 je zvýšení
aktivity porušené fenylalanin-hydroxylázy a tím zvýšení nebo obnova oxidativního metabolismu
10
fenylalaninu, který je dostatečný pro snížení nebo udržení hladin fenylalaninu v krvi, zabránění nebo
snížení další akumulace fenylalaninu a zvýšení tolerance příjmu fenylalaninu v potravě. Důvod
podávání sapropterin-dihydrochloridu u pacientů s deficitem BH4 je substituce chybějících hladin
BH4 a tím obnova aktivity fenylalanin-hydroxylázy.

Klinická účinnost

Do fáze 3 klinického vývoje u sapropterinu byly zařazeny dvě randomizované, placebem kontrolované
studie u pacientů s PKU. Výsledky těchto studií prokazují účinnost sapropterinu na snížení hladin
fenylalaninu v krvi a zvýšení tolerance fenylalaninu v potravě.

U 88 subjektů s nedostatečně kontrolovanou PKU, které měly zvýšené hladiny fenylalaninu při
screeningu, snížil saptopterin-dihydrochlorid v dávce 10 mg/kg/den signifikantně hladiny fenylalaninu
v krvi ve srovnání s placebem. Výchozí hladiny fenylalaninu v krvi pro skupinu léčenou
sapropterinem a placebovou skupinu byly podobné, s průměrnými fenylalaninu v krvi 843 ± 300 μmol/l a 888 ± 323 μmol/l. Průměrné v krvi oproti výchozímu stavu na konci 6týdenní fáze studie bylo 236 ± 257 μmol/l pro skupinu
léčenou sapropterinem fenylalaninu v krvi < 600 μmol/l na konci 6týdenní fáze studie
V samostatné 10týdenní, placebem kontrolované studii bylo 45 pacientů s PKU s hladinami
fenylalaninu v krvi, kontrolovanými pomocí stabilní diety s omezením fenylalaninu fenylalaninu ≤ 480 μmol/l při zařazenídihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den saptopterin-dihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den byly hladiny fenylalaninu v krvi významně
sníženy; průměrné 0,001fenylalaninu a příjem fenylalaninu v potravě byl zvýšen nebo snížen pomocí standardizovaných
fenylalaninových doplňků s cílem udržet hladiny fenylalaninu v krvi < 360 μmol/lužívající sapropterin byl významný rozdíl v toleranci fenylalaninu v potravě ve srovnání se skupinou
placeba. Průměrné ± SD zvýšení tolerance fenylalaninu v potravě bylo 17,5 ± 13,3 mg/kg/den pro
skupinu léčenou saptopterin-dihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den ve srovnání s 3,3 ± 5,mg/kg/den pro skupinu placeba celková tolerance fenylalaninu
v potravě 38,4 ± 21,6 mg/kg/den během léčby saptopterin-dihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den ve
srovnání s 15,7 ± 7,2 mg/kg/den před léčbou.

Pediatrická populace

Bezpečnost, účinnost a populační farmakokinetika sapropterin-dihydrochloridu u pediatrických
pacientů ve věku <7 let byly hodnoceny ve dvou otevřených studiích.

První studie byla multicentrická, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie prováděná u dětí ve
věku <4 let s potvrzenou diagnózou PKU. 56 pediatrických pacientů s PKU ve věku <4 let bylo
randomizováno v poměru 1:1 buď k léčbě sapropterinem v dávce 10 mg/kg/den společně s dietou s
omezením fenylalaninu 26týdenního období studie.

Cílem bylo, aby si všichni pacienti udrželi hladiny fenylalaninu v krvi v rozmezí 120–360 μmol/l
studie. Pokud se přibližně po 4 týdnech pacientova tolerance fenylalaninu nezvýšila o >20 % oproti
výchozímu stavu, byla dávka sapropterinu zvýšena v jednom kroku na 20 mg/kg/den.
Výsledky této studie prokázaly, že denní dávky 10 nebo 20 mg/kg/den sapropterinu společně
s dietou s omezením fenylalaninu vedly k statisticky významným zlepšením tolerance fenylalaninu
v potravě, v porovnání se samotnou dietou s omezením fenylalaninu při udržení hladin fenylalaninu v
11
krvi v cílovém rozmezí ve skupině užívající sapropterin, společně s dietou s omezením fenylalaninu, byla 80,6 mg/kg/den a
byla statisticky významně vyšší skupině se samotnou dietou s omezením fenylalaninu
V období prodloužení klinické studie pacienti vykazovali toleranci fenylalaninu ve stravě, když byli
léčeni sapropterinem společně s dietou s omezením fenylalaninu, s prokazatelným benefitem v
průběhu 3,5 roku.

Druhá studie byla multicentrická, nekontrolovaná, otevřená studie určená k vyhodnocení bezpečnosti a
účinnosti z hlediska zachování neurokognitivní funkce sapropterin-dihydrochloridu v dávce mg/kg/den, v kombinaci s dietou s omezením fenylalaninu u dětí s PKU mladších 7 let v době zařazení
do studie. V rámci první části studie V rámci druhé části studie způsoby přiměřenými věku pacienta a monitorována bezpečnost při dlouhodobém používání u
pacientů reagujících na sapropterin. Pacienti s preexistujícím neurokognitivním poškozením byli ze studie vyřazeni. Do první části studie bylo zařazeno devadesát tři pacientů; do druhé části bylo
zařazeno 65 pacientů, z nichž 49 pacientů v plném rozsahu stupnice IQ
Průměrné hodnoty indexů diety byly udržovány v rozmezí 133 μmol/l až 375 μmol/l obsahu
fenylalaninu v krvi ve všech věkových skupinách ve všech časových bodech. Ve výchozím stavu byla
střední hodnota skóre Bayley-III WISC- IV
Mezi 62 pacienty s nejméně dvěma hodnoceními FSIQ byla dolní mez 95% intervalu spolehlivosti
střední hodnoty změny za průměrně 2leté období -1,6 bodu v rozmezí klinicky očekávané odchylky
±5 bodů. U dětí, mladších 7 let, nebyly zjištěny žádné další nežádoucí účinky spojené s dlouhodobým
užíváním sapropterinu.

K dispozici je málo studií, které byly provedeny u pacientů do 4 let věku s deficitem BH4 s jinou
lékovou formou stejné léčivé látky BH4.