Rezolsta

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci,antivirotika kléčbě infekceHIV,
kombinace
ATC kód: J05ARMechanismus účinku
Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem,a tím brání
tvorbě zralých infekčních virových částic.
Kobicistat je inhibitor mechanismucytochromu P450 z podskupiny CYP3A. Inhibice metabolismu
CYP3A zprostředkovaného kobicistatem zvyšuje systémovou expozici substrátů CYP3A, jako je
darunavir, kde je omezená biologická dostupnost a poločasje zkrácen kvůli metabolismu závislém na
CYP3A.
Antivirové účinky in vitro
Darunavir vykazuje aktivituproti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním
kmenům HIV-2 v akutně infikovaných T buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské
periferní krve a v lidských monocytech/makrofázích smediánemhodnot EC50v rozmezí od 1,2 do
8,5nM Hodnoty EC50jsou značně pod 50% koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87μM do >
100μM.
Kobicistat nemá žádnou detekovatelnou antivirovou aktivitu proti HIV-1 a neantagonizujeantivirový
účinek darunaviru.
Rezistence
In vitroselekce viru rezistentního na darunavir z divokého typu HIV-1 byla zdlouhavá Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích nad400nM. Viry
selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru měly zakotvenou substituci 2 až 4 aminokyselin v proteázovém genu. Identifikace determinant snížené
citlivosti těchto virů k darunaviru není možné vysvětlit vznikem těchto mutací proteázy.
Profil rezistence přípravku REZOLSTAje řízen darunavirem. Kobicistat nevybírá žádné mutace HIV
rezistence vzhledem k jeho nedostatku antivirové aktivity. Profil rezistence přípravku REZOLSTAje
podporován dvěma studiemi fáze III s darunavirem/ritonavirem u dosud neléčených pacientů
dosud neléčených a léčených pacientů.
Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů, kteří nebylidosud léčeni
antiretrovirotiky, a kteří jsou poprvé léčeni přípravkemREZOLSTAnebo darunavirem/ritonavirem
800/100mg jednou denně vkombinaci s jinými antivirotiky, a u pacientů, kteří již byli léčeni
antiretrovirotiky bez mutací vedoucích krezistenci kdarunaviru, kteří dostávají přípravek
REZOLSTAnebo darunavir/ritonavir 800/100mg jednou denně v kombinaci s jinými ART.
Tabulka níže ukazuje vývoj mutací a ztrátu citlivosti k PI při virologických selháních v době dosažení
cílového parametru hodnocení GS-US-216-130,ARTEMIS a ODIN.
GS-US-216-130aARTEMISbODINb
Dříve neléčení
darunavir/kobi
cistat
800/150mg
jednou denně
N=Již léčení
darunavir/kobicist
at 800/150mg
jednou denně
N=Dříve neléčení
darunavir/kobi
cistat
800/100mg
jednou denně
N=Již léčení
darunavir/kobicist
at
800/100mg
jednou denně
N=Již léčení
darunavir/kobicist
at
600/100mg
dvakrát denně
N=Počet subjektů s virologickým selháním aúdaje ogenotypech, které vyvinuly mutacippři dosažení cílového
parametru n/N
Primární
mutace
0/81/70/431/PI RAM2/81/74/437/Počet subjektů s virologickým selháním a údaje o fenotypech, u kterých se objevila ztráta citlivosti k PI při dosažení
cílového parametru hodnocení ve srovnání s výchozím stavemd,n/N
HIV PI
darunavir0/80/70/391/amprenavir0/80/70/391/atazanavir0/80/70/392/andinavir0/80/70/392/lopinavir0/80/70/391/sachinavir0/80/70/390/tipranavir0/80/70/390/aVirologické selhání změření rezistence definované jako: nikdy nepotlačena: HIV-1 RNA <1 log10snížení oproti výchozímu
stavu a ≥50kopií/ml v týdnu-8, potvrzené na další návštěvě; rebound: HIV-1 RNA<50kopií/ml následovaný potvrzením
HIV-1 RNA ≥400kopií/ml nebo potvrzených >1log10RNA HIV-1 zvýšení od nadiru; přerušení s HIV-1 RNA ≥kopií/mL při poslední návštěvě
bVirologické selhání založené na TLOVR non-VF cenzurované algoritmu cIAS-USA záznamy
dV GS-US-216-130 základní fenotyp nebyl k dispozici
Zkřížená rezistence
U virologických selhání ve studii GS-US-216-130 nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s
jinými HIV PI. Pro více informací o studii ARTEMIS a ODIN viz výše uvedenátabulka.
Klinické výsledky
Antiretrovirový účinek přípravku REZOLSTAje dán přítomnostídarunaviru. Účinek kobicistatu
podávaného koptimalizaci farmakokinetiky darunaviru byl prokázán ve farmakokinetických studiích.
Vtěchto farmakokinetických studiích byla expozice darunaviru 800mg potencovaná kobicistatem
150mg srovnatelnásexpozicí při optimalizaci farmakokinetiky ritonavirem vdávce 100mg.
Darunavir jako složkapřípravku REZOLSTAje bioekvivalentní s darunaviremvdávce 800mg
jednou denně vkombinaci s kobicistatemvdávce 150mg jednou denně, současně podávaných jako
jednotlivý léčivý přípravekDůkaz účinnosti přípravku REZOLSTApodávanéhojednou denně je založen na analýze údajů z
48týdenní studie GS-US-216-130u pacientů doposud neléčených antiretrovirotiky a pacientů již
léčených antiretrovirotiky,studie TMC114FD2HTX3001 upacientů antiretrovirotiky neléčenýcha
dvou studiích fáze III ARTEMIS a ODIN s darunavirem/ritonavirem800/100mg jednou denně u
dosud neléčených pacientů, respektive již léčených pacientů.
Popis klinických studií REZOLSTAu dospělých
Účinnost 800mg darunaviru jednou denně podávaného se 150mg kobicistatu jednou denně u
pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky a pacientů již léčenýchantiretrovirotiky
GS-US-216-130 je jednoramenná, otevřená studie fáze III hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost,
snášenlivost a účinnost darunaviru s kobicistatemu 313 dospělých pacientů infikovaných HIV-denně vkombinaci s kobicistatem vdávce 150mg jednou denně soptimalizovaným základním
režimemPacienti infikovaní HIV-1, vhodní pro tuto studii, měli screeningový genotyp, který nevykazoval
žádné RAM darunaviru a plazmatické hladiny HIV-1 RNA ≥1000kopií/ml. Níže uvedená tabulka
shrnuje údaje o účinnosti zanalýzy 48týdenní studie GS-US-216-GS-US-216-Výstupy ve 48.týdnu
Dosud neléčení
darunavir/kobicistat
800/150mg jednou
denně+ OBR
n=Dříve léčení
darunavir/kobicistat
800/150mg jednou
denně+ OBR
n=Všechny subjekty
darunavir/kobicistat
800/150mg jednou
denně+ OBR
n=HIV-1 RNA <50kopií/mla245 Průměrná změna počtu
HIV-1RNA od výchozího
stavu -3,01-2,39-2,Průměrná změna počtu CD4+
buněk od výchozího stavub
+174+102+aDopočítávání podle algoritmu TLOVR
bPoslední pozorování bylo dopočítáno
Účinnost fixní kombinace darunaviru/kobicistatu800/150mg jednou denně u pacientů dosud
antiretrovirotiky neléčených
Studie TMC114FD2HTX3001 jerandomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná, dvojitě
zaslepená studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost kombinace
darunavir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid vporovnání s darunavirem/kobicistatemve
fixní kombinaci + emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát. Vrameni s darunavirem/kobicistatem ve
fixní kombinaci bylo léčeno 363dospělých,dosud neléčených pacientů infikovaných HIV-Pacienti infikovaní HIV-1, kteří byli vhodní kzařazení do této studie, měli plazmatické hladiny
HIV-1RNA ≥1000kopií/ml. Níže uvedená tabulka uvádí údaje o účinnosti po 48 týdnech v ramenis
darunavirem/kobicistatemstudie TMC114FD2HTXTMC114FD2HTX3001 Výsledky ve 48. týdnu
Dosud neléčení
darunavir/kobicistat 800/150mg jednou denně
+ emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát
n=HIV-1RNA <50kopií/mla321Virologické selhánía12 Za období 48 týdnů žádné
virologické údajea
30 Průměrnáhodnota změny
výchozí hodnoty počtu buněk
CD4+b
+173,aDopočítávání podle algoritmuSnapshot.
bSubjekt, který studii nedokončil, se počítá jakoselhání: pacienti, kteří léčbu předčasně ukončili se započítávají se
změnou rovnou Popis klinických studií darunaviru/ritonaviru u dospělých
Účinnost 800mg darunaviru jednou denně podávaného se 100mg ritonaviru jednou denně u pacientů
dosud neléčených antiretrovirotiky
Průkaz účinnosti kombinace darunavir/ritonavir 800/100mg jednou denně je založen na analýze
192týdenních údajů zrandomizované,kontrolované,otevřené studie fáze III ARTEMIS u pacientů
infikovaných HIV-1 adosud neléčených antiretrovirotiky ve srovnání s kombinacídarunavir/ritonavir
800/100mg jednou denně s lopinavirem/ritonavirem 800/200mg za den dvakrát denně nebo jednou denněztenofovir-disoproxil-fumarátu 300mg jednou denně a emtricitabinu 200mg jednou denně.
Níže uvedená tabulka shrnuje údaje o účinnosti zanalýzy48týdenní a 96týdenní studie ARTEMIS:
ARTEMIS
Týden 48aTýden 96b
Výstupydarunavir/
ritonavi
800/100mg
jednou
denně
n=lopinavir/
ritonavir
800/200mg
denně
n=Rozdíl
vléčbě
rozdílu)
darunavir/
ritonavir
800/100mg
jednou
denně
n=lopinavir/
ritonavir
800/200mg
denně
n=Rozdíl v
léčbě CI rozdílu)
HIV-1 RNA
<50kopií/mlc
Všichni pacienti
83,11.279,Výchozí stav
HIV-RNA
<85,80,Výchozí stav
HIV-RNA
≥79,76,S výchozím
počtem CD4+
buněk <79,19,278,S výchozím
počtem CD4+
buněk≥86,79,Medián změny
počtu CD4+
buněk od
výchozího stavu
+137+141+171+aÚdaje založené na analýze ve 48.týdnu
bÚdaje založené na analýze v 96.týdnu
cDopočítávání podle algoritmu TLOVR
dZaloženo na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi
ePacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni se
změnou rovnou nule
Ve 48týdenní analýze se noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací darunavir/ritonavir
definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě <50kopií/ml prokázalapředem definovaném 12% noninferioritním rozmezípacientů sledovaných vprotokole z96týdenní studie ARTEMIS. Tyto výsledky zůstaly zachovány až do 192týdnů léčby ve studii
ARTEMIS.
Účinnost přípravku REZOLSTA800mg jedenkrát denně podávaného se 100mg ritonaviru jedenkrát
denně u pacientů již léčených antiretrovirotiky
ODINje otevřené randomizované hodnocení fáze III srovnávající kombinaci darunavir/ritonavir
800/100mg jednou denně s kombinací darunavir/ritonavir 600/100mg dvakrát denně u pacientů
infikovaných HIV-1 a již dříve léčených antiretrovirotiky, u kterých se při screeningovém vyšetření
genotypové rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89VHIV-1 RNA bylo >1000kopií/ml. Analýza účinnosti je založena na 48týdnech léčby nížeODIN
Týden Výstupydarunavir/ritonavir
800/100mg jednou
denně + OBR
N=darunavir/ritonavir
600/100mg
dvakrát denně +
OBR
N=Rozdíl v léčbě
HIV-1 RNA <50kopií/mla72,1% s počáteční HIV-1 RNA
<≥77,6% CD4+ buněk Typ AE
Typ C
Dalšíc
70,4% buněk od výchozího stavu
+108+112-5dbZaloženo na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi
cPodtypy A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX
dRozdíly ve středních hodnotách
ePoslední pozorování bylo dopočítáno
Ve 48.týdnu se virologická odpověď definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA
<50kopií/ml u léčby kombinací darunavir/ritonavir 800/100mg jednou denně ukázala jako
noninferioritní darunavir/ritonavir 600/100mg dvakrát denně vobou populacích, pacientů Intent-To-Treat pacientů sledovaných vprotokole Přípravek REZOLSTAse nesmí používatu pacientů s jednou nebo více než jednou mutací spojenou s
rezistencí k darunaviru <100 buněk x106/l pouze omezené údaje.
Pediatrická populace
Použití přípravku REZOLSTA u dospívajících pacientů ve věku 12 letažméně než 18 let stělesnou
hmotnostínejméně 40kg je podpořeno klinickými hodnoceními u dospělých a klinickým hodnocením
GS-US-216-0128 udospívajících infikovaných HIV-1, které hodnotilo složky přípravkuREZOLSTA.
Dodatečné podpůrné informace najdete v souhrnechúdajů o přípravcích obsahujících darunavir a
kobicistat.
Votevřené studii fáze II/III nazvané GS-US-216-0128byla u 7 již léčených, virologicky
suprimovaných dospívajícíchfarmakokinetika 800 mg darunavirua 150 mg kobicistatunejméně 2 NRTI. Pacienti byli na stabilním antiretrovirovém režimusestávajícímz darunavirupodávaného sritonaviremakombinovaného se 2NRTI. Byli převedeni
zritonavirunakobicistat vdávce 150mg jednou denně a nadále dostávali darunavir Virologické výsledky u virologicky suprimovaných dospívajících již léčených ART ve 48.
týdnu
GS-US-216-Výsledky ve 48. týdnuDarunavir/kobicistat + nejméně 2 NRTI
dle FDA
85,7% aBez imputace Evropskáagentura proléčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem REZOLSTAu jedné nebo vícepodskupin pediatrické populacev léčbě infekce HIV-