Rebetol

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HCV,
ATC kód: J05APMechanismus účinku
Ribavirin některým RNA i DNA virům. Mechanismus, jímž přípravek Rebetol v kombinaci s dalšími léčivými
přípravky účinkuje proti HCV, je zatím neznámý. Perorální formy přípravku Rebetol byly hodnoceny
v léčbě chronické hepatitidy C jako monoterapie v několika klinických studiích. Z výsledků těchto
studií vyplývá, že monoterapie přípravkem Rebetol nijak neovlivnila eliminaci viru hepatitidy RNAnásledného sledování.
Klinická účinnost a bezpečnost
Přípravek Rebetol v kombinaci s přímým antiretrovirovým léčivem Úplný popis klinických údajů takové kombinace si, prosím, přečtěte v SPC odpovídajícího DAA.
V předloženém SPC je pouze popis použití přípravku Rebetol z původního vývoje s alfa-2b:
Léčba dvojkombinací s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b
Podávání přípravku Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b bylo
hodnoceno v řadě klinických studií. Do těchto studií byli zařazováni pacienti s chronickou hepatitidou
C potvrzenou pozitivním nálezem při analýze HCV-RNA polymerázovou řetězovou reakcí jiné příčiny chronické hepatitidy a abnormální sérovou koncentrací ALT.
Dosud neléčení pacienti
Ve třech studiích bylo hodnoceno podávání interferonu u dosud neléčených pacientů; ve dvou z nich
byla podávána kombinace přípravku Rebetol + interferon alfa-2b Rebetol + peginterferon alfa-2b následným sledováním pacientů po dobu šesti měsíců. Setrvalá odpověď na konci následného
sledování byla po přidání přípravku Rebetol k interferonu alfa-2b významně zvýšena 16 %, p  0,001V klinických studiích C95-132 a I95-143 byla léčba kombinací přípravku Rebetol + interferon alfa-2b
statisticky významně účinnější než interferon alfa-2b v monoterapii odpověďgenotypů HCV, především pak u genotypu 1, kde počet relapsů ve srovnání s monoterapií
interferonem alfa-2b poklesl o 30 %.
V klinické studii C/I98-580 byla 1 530 dříve neléčeným pacientům podávána po dobu jednoho roku
jedna z následujících kombinací:
 Rebetol  Rebetol měsíce, a následně 0,5 mikrogramu/kg/týden po dobu 11 měsíců Rebetol V této studii byla kombinace přípravku Rebetol a peginterferonu alfa-2b statisticky významně účinnější než kombinace přípravku Rebetol a interferonu alfa-2b, a to především
u pacientů infikovaných genotypem 1. Setrvalá odpověď byla hodnocena podle počtu odpovědí po
šesti měsících od ukončení léčby.
Přípavek již není registrován
Genotyp HCV a výchozí virová nálož jsou prognostickými faktory, o nichž je známo, že ovlivňují
počet odpovědí na léčbu. V této studii se nicméně ukázalo, že počet odpovědí na léčbu závisel rovněž
na dávce přípravku Rebetol, podávaného v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem
alfa-2b. U těch pacientů, jimž byl podáván Rebetol v dávkách  10,6 mg/kg pacienta o hmotnosti 75 kgstatisticky významně vyšší než u těch pacientů, jimž byl Rebetol podáván v dávkách  10,6 mg/kg
vyšší.
Tabulka 7 Počet setrvalých odpovědí na léčbu kombinací Rebetol + peginterferon alfa-2b
Genotyp HCV

Dávka
přípravku
Rebetol
P 1,5/R P 0,5/R

I/R
Všechny genotypy Všechny 54 % 47 % 47 %
 10,6 50 % 41 % 27 %
> 10,6 61 % 48 % 47 %
Genotyp 1 Všechny 42 % 34 % 33 %
 10,6 38 % 25 % 20 %
> 10,6 48 % 34 % 34 %
Genotyp 1
 600 000 IU/ml
Všechny 73 % 51 % 45 %
 10,6 74 % 25 % 33 %
> 10,6 71 % 52 % 45 %
Genotype > 600 000 IU/ml
Všechny 30 % 27 % 29 %
 10,6 27 % 25 % 17 %
> 10,6 37 % 27 % 29 %
Genotyp 2/3 Všechny 82 % 80 % 79 %
 10,6 79 % 73 % 50 %
> 10,6 88 % 80 % 80 %
P 1,5/RRebetol P 0,5/RRebetol I/RRebetol V samostatné studii byl 224 pacientům s genotypem 2 nebo 3 podáván jednou týdně subkutánně
peginterferon alfa-2b, v dávce 1,5 mikrogramu/kg v kombinaci s přípravkem Rebetol
800 mg – 1 400 mg po dobu 6 měsíců, perorálně > 105 kg dostali dávku 1 400 mgcirhózu Přípavek již není registrován
Tabulka 8. Virologická odpověď na konci léčby, setrvalá virologická odpověď a relaps podle
genotypu HCV a virové nálože*
Rebetol 800-1400 mg/den a peginterferon alfa-2b 1,5 g/kg jednou týdně
Odpověď při ukončené
terapii
Setrvalá virologická odpověď Relaps
Všechny subjekty 94 % 24. týdnu sledování byl považován za subjekt se setrvalou odpovědí. Jakýkoli subjekt s chybějícími údaji z 12. týdne a po
něm byl považován za subjekt bez odpovědi ve 24. týdnu sledování.
Léčba v trvání 6 měsíců v rámci této studie byla pacienty lépe snášena než léčba v trvání jednoho roku
v kombinované pivotní studii; přerušení terapie 5 %, vs. 14 %, úprava dávkování 18 %, vs. 49 %.
V nekomparativní studii byl 235 pacientům s genotypem 1 a nízkou virovou náloží podáván peginterferon alfa-2b v dávce 1,5 mikrogramu/kg subkutánně, jednou týdně, v kombinaci s
přípravkem Rebetol, dávkovaným podle tělesné hmotnosti. Celkový počet setrvalých odpovědí po
24 týdnech trvání léčby byl 50 %. Čtyřicet jedno procento subjektů hladiny HCV-RNA v plazmě ve 4. týdnu a 24. týdnu léčby. U této podskupiny bylo procento
setrvalých virologických odpovědí 92 % pacientů byl identifikován interim analýzou Omezené údaje z předchozího období ukazují, že léčba po dobu 48 týdnů by mohla být spojena
s vyšším počtem setrvalých odpovědí 24 týdnech léčbyVelké randomizované klinické hodnocení porovnávalo bezpečnost a účinnost 48týdenní léčby dvěma
režimy s peginterferonem alfa-2b/přípravkem Rebetol [peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg a 1 μg/kg
podkožně jednou týdně, oba v kombinaci s přípravkem Rebetol 800 až 1 400 mg denně, perorálně dvou dílčích dávkáchs chronickou hepatitidou C genotypu 1. Odpověď na léčbu byla měřena pomocí setrvalé virologické
odpovědi Tabulka 9Tabulka 9 Virologická odpověď ve 12. týdnu léčby, odpověď na konci léčby, frekvence relapsů*
a setrvalá virologická odpověď Terapeutická skupina% peginterferon alfa-2b
1,5 μg/kg
+ Rebetol
peginterferon alfa-2b
μg/kg
+ Rebetol
peginterferon alfa-2a
180 μg
+ ribavirin
Nedetekovatelná hladina
HCV-RNA ve 12. týdnu
léčby
40 SVR* 40 s nedetekovatelnou
hladinou HCV-RNA ve
12. týdnu léčby
81 Ve všech třech terapeutických skupinách byl počet setrvalých virologických odpovědí podobný.
U pacientů afroamerického původu kombinovaná léčba peginterferonem alfa-2b setrvalých virologických odpovědí než při užívání peginterferonu alfa-2b v dávce 1 μg/kg. Při dávce
peginterferonu alfa-2b 1,5 μg/kg v kombinaci s dávkou přípravku Rebetol byl počet setrvalých
virologických odpovědí nižší u pacientů s cirhózou, u pacientů s normálními hladinami ALT, u
pacientů se vstupní virovou náloží > 600 000 IU/ml a u pacientů ve věku > 40 let. Pacienti běloši měli
vyšší počet setrvalých virologických odpovědí než Afroameričani. Mezi pacienty s nedetekovatelnou
hladinou HCV-RNA na konci léčby byla míra relapsů 24 %.
Předvídatelnost setrvalé virologické odpovědi u dosud neléčených pacientů
Virologická odpověď ve 12. týdnu je definována jako minimálně 2 log pokles virové nálože nebo
nedetekovatelné hladiny HCV-RNA. Virologická odpověď ve 4. týdnu je definována jako minimálně
log pokles virové nálože nebo nedetekovatelné hladiny HCV-RNA. Tyto časové body léčby a 12. týden léčbyTabulka 10 Prediktivní hodnota virologické odpovědi v průběhu léčení kombinovanou léčbou
peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg/Rebetol 800-1 400 mg
Negativní Pozitivní
Bez
odpovědi
v léčebném
týdnu
Bez
setrvalé
odpovědi
Negativní
prediktivní
hodnota
Odpověď
v léčebném
týdnu
Setrvalá
odpověď
Pozitivní
prediktivní
hodnota
Genotyp Ve 4. týdnu***
HCV-RNA
negativní
834539 65 %
negativní nebo
snížení virové
nálože ≥ 1 log
22021095 %
HCV-RNA
negativní
508433 85 %
negativní nebo
snížení virové
nálože ≥ 2 log
206205N/A† 70940257 %
Ve 12. týdnu
Přípavek již není registrován
HCV-RNA
negativní nebo
snížení virové
nálože ≥ 2 log
1 50 %
213 177 83 %
**Genotyp 2, 3 dostává 24 týdenní léčbu
***Uvedené výsledky jsou z pohledu jednoho časového bodu. Pacienti nemuseli být přítomni nebo mohli mít odlišné
výsledky ve 4. týdnu nebo ve 12. týdnu. † V protokole byla použita tato krit
éria: Jestliže ve 12. týdnu byla hladina HCV-RNA pozitivní a snížení od vstupních hodnot
< 2log10, byla léčba u pacientů zastavena. Jestliže byla ve 12. týdnu hladina HCV-RNA pozitivní a snížení od vstupních
hodnot ≥ 2log10, potom se hladina HCV-RNA testovala znovu ve 24. týdnu a jestliže byla pozitivní, byla léčba u pacientů
zastavena.
Pacienti koinfikovaní HCV/HIV
U pacientů koinfikovaných HIV a HCV byla provedena dvě klinická hodnocení. Léčebná odpověď
v obou těchto hodnoceních je znázorněna v Tabulce 11. Klinické hodnocení 1 pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří byli koinfikováni HIV. Pacienti byli randomizováni na ty,
kteří byli léčeni přípravkem Rebetol ty, kteří byli léčeni přípravkem Rebetol týdendospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří byli koinfikováni HIV. Pacienti byli
randomizováni na skupinu léčenou přípravkem Rebetol peginterferonem alfa-2b přípravkem Rebetol třikrát za týdenpacientů infikovaných s genotypy 2 nebo 3 a virovou náloží < 800 000 IU/ml léčeni 24 týdnů a 6 měsíců následně sledováni.
Tabulka 11 Setrvalá virologická odpověď na přípravek Rebetol v kombinaci s peginterferonem
alfa- 2b u pacientů koinfikovaných HCV/HIV v závislosti na genotypu
Klinické hodnocení 11 Klinické hodnocení Rebetol
+
peginterferon
alfa-2b
týdenRebetol
+ interferon
alfa-2b
týdněhodnota
pa
Rebetol 200 mg/den+
peginterferon
alfa-2b 150c μg/týden
Rebetol + interferon
alfa-2b
týdně)
hodnota
pb
Všichni 27 %
20 %
17 %
44 % a: hodnota p podle Cochran-Mantel Haenszelova chi-kvadrát testu.
b: hodnota p podle chi-kvadrát testu.
c: subjekty < 75 kg byly léčeny peginterferonem alfa-2b v dávce100 μg/týden a subjekty ≥ 75 kg dávkou peginterferonu alfa-
2b 150 μg/týden.
d: dávkování Rebetolu bylo 800 mg pro pacienty < 60 kg, 1 000 mg pro pacienty 60-75 kg a 1 200 mg pro pacienty > 75 kg.
1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292Před nasazením léčby a po jejím ukončení byly v klinickém hodnocení 1 prováděny biopsie jater, její
výsledky byly dostupné u 210 ze 412 subjektů Přípavek již není registrován
subjektů léčených přípravkem Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b poklesly. Tento pokles
byl významný mezi respondéry respondéry třetina setrvalých respondérů vykazovala zlepšení a u nikoho nedošlo ke zhoršení. V tomto klinickém
hodnocení nebylo zaznamenáno žádné zlepšení známek fibrózy. Došlo k významnému zlepšení
steatózy u pacientů infikovaných HCV s genotypem Dříve léčení pacienti
Opětovná léčba peginterferonem alfa-2b v kombinaci s přípravkem Rebetol po selhání předchozí léčby
V nesrovnávacím klinickém hodnocení 2 293 pacientů se středně závažnou až závažnou fibrózou, u
kterých selhala předchozí léčba kombinací interferon alfa/ribavirin, bylo opětovně léčeno
peginterferonem alfa-2b v dávce 1,5 mikrogramů/kg podávané podkožně jedenkrát týdně v kombinaci
s přípravkem Rebetol dávkovaným podle tělesné hmotnosti. Selhání předchozí léčby bylo definováno
jako relaps nebo jako případ, kdy nebylo dosaženo odpovědi trvající alespoň 12 týdnůPacienti, kteří byli HCV-RNA negativní ve 12. týdnu léčby, pokračovali v terapii po dobu 48 týdnů a
byli sledováni po dobu 24 týdnů po ukončení léčby. Odpověď na léčbu ve 12. týdnu byla definována
jako nedetekovatelná HCV-RNA po 12 týdnech léčby. Setrvalá virologická odpověď definována jako nedetekovatelná HCV-RNA 24 týdnů po léčbě Tabulka 12 Míry odpovědi na opětovnou léčbu u případů, kde předchozí terapie selhala
Pacienti s nedetekovatelnou HCV-RNA
ve 12. týdnu léčby a SVR po opětovné léčbě


interferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribavirin
Celkem
populace*
Odpověď ve
12. týdnu %
SVR % 99 % interval
spolehlivosti
Odpověď ve
12. týdnu %
SVR % 99 % interval
spolehlivosti
SVR % 99 % interval
spolehlivosti
Celkem38,odpověď

Relaps67,7 44,1 1 30,51,42,6 2/377,1 Skóre fibrózy

F246,0 52,8; 72,32,51,3 36,7; 65,21,9 40,2; 58,29,44,8 32,9; 56,16,5 nálož

Vysoká
virová nálož
32,4 48,4; 63,26,41,4 31,2; 51,16,nálož 48,3 55,2; 70,41,61,0 49,5; 72,30,2 Plazmatická HCV-RNA se měří v ústřední laboratoři pomocí výzkumné kvantitativní polymerázové řetězové reakce.
*Populace všech zařazených pacientů zahrnuje 7 pacientů, u kterých nemohla být předchozí terapie po dobu alespoň 12 týdnů
potvrzena.
Celkem přibližně 36 % vyšetření podskupině činila míra setrvalé virologické odpovědi 56 % předchozí léčby nepegylovaným či pegylovaným interferonem a negativitou ve 12. týdnu činila míra
setrvalé odpovědi 59 %, respektive 50 %. Ze skupiny 480 pacientů se snížením virové nálože > 2 log,
ale s detekovatelným virem ve 12. týdnu, pokračovalo v léčbě celkem 188 pacientů. U těchto pacientů
byla setrvalá virologická odpověď U pacientů, kteří neodpovídali na předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa/ribavirinem, byla
nižší pravděpodobnost toho, že budou ve 12. týdnu odpovídat na opětovnou léčbu, než u těch, kteří
neodpovídali na nepegylovaný interferon alfa/ribavirin 12. týdnu dosáhli odpovědi, byl jen malý rozdíl v SVR bez ohledu na předchozí léčbu nebo předchozí
odpověď.
Opětovná léčba pacientů s relapsem při kombinované léčbě přípravkem Rebetol a interferonem alfa-2b
Ve dvou studiích bylo hodnoceno podávání přípravku Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b u
pacientů s relapsem relapsu po předchozí léčbě interferonem, bylo léčeno po dobu šesti měsíců a poté ještě dalších šest
měsíců sledováno. Léčba kombinací přípravku Rebetol a interferonu alfa-2b vedla k setrvalé
virologické odpovědi, která byla desetkrát vyšší než při podávání interferonu alfa-2b samotného versus 5 %, p  0,0001odpovědi na interferon alfa-2b, jako je hladina virů, HCV genotyp a histologický staging.
Přípavek již není registrován
Údaje o dlouhodobé účinnosti – dospělí
Dvě rozsáhlé dlouhodobé následné studie zahrnovaly 1071 pacientů po terapii v dřívějších klinických
hodnoceních s nepegylovaným interferonem alfa-2b 567 pacientů po terapii v dřívějších klinických hodnoceních s pegylovaným interferonem alfa-2b přípravkem Rebetol nebo bez nějvirologické odpovědi Alespoň 5 let bylo po léčbě dlouhodobě sledováno 462, respektive 327 pacientů. Ve studiích došlo k
relapsu u 12 ze 492 dlouhodobě reagujících pacientů, respektive pouze u 3 ze 366 dlouhodobě
reagujících pacientů.
Kaplan-Meierův odhad pro pokračující setrvalou odpověď po 5 letech je 97 % pacientů, kterým byl podáván nepegylovaný interferon alfa-2b 99 % přípravkem Rebetol nebo bez nějSetrvalá virologická odpověď po léčbě chronické HCV interferonem alfa-2b nepegylovaným, s přípravkem Rebetol nebo bez nějjater odezní a dojde ke klinickému 'vyléčení' chronické HCV. Není však vyloučen výskyt jaterních
příhod u pacientů s cirhózou Pediatrická populace
Klinická účinnost a bezpečnost
Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b
Děti a dospívající ve věku od 3 do 17 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a detekovatelnými
hladinami HCV-RNA byli zařazeni do multicentrického klinického hodnocení a užívali Rebetol v dávce
15 mg/kg denně a pegylovaný interferon alfa-2b v dávce 60 μg/m2 jednou za týden po dobu 24 nebo
48 týdnů, podle genotypu HCV a vstupní virové nálože. Všichni pacienti byli sledováni po 24 týdnů po
léčbě. Léčeno bylo celkem 107 pacientů, ze kterých bylo 52 % dívek, 89 % bělochů, 67 % s genotypem
HCV 1 a 63 % ve věku < 12 let. Zařazená populace se skládala převážně z dětí s hepatitidou C mírného až
středního stupně. Vzhledem k nedostatku údajů od dětí s těžkou progresí onemocnění a k potenciálu k
nežádoucím účinkům je třeba v této populaci pečlivě zvažovat poměr přínosu a rizika kombinace
přípravku Rebetol a pegylovaného interferonu alfa-2b shrnuty v Tabulce Tabulka 13 Frekvence setrvalé virologické odpovědi léčby podle genotypu a trvání léčby – všechny subjekty
n = 24 týdnů 48 týdnů
Všechny genotypy 26/27 Genotyp 1 - 38/72 Genotyp 2 14/15 Genotyp 3c 12/12 Genotyp 4 - 4/5 a: Odpověď na léčbu byla definována jako nedetekovatelná HCV-RNA za 24 týdnů po léčbě, spodní limit
detekce = 125 IU/ml.
b: n = počet subjektů s odpovědí/počet subjektů s daným genotypem a přiřazeným trváním léčby
c: Pacienti s genotypem 3 a nízkou virovou náloží s genotypem 3 a vysokou virovou náloží Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b
Děti a dospívající od 3 do 16 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a detekovatelnými hladinami
HCV RNA multicentrických klinických studií a užívali Rebetol 15 mg/kg denně a interferon alfa-2b 3 mil.IU/mtřikrát týdně po dobu jednoho roku, následováno 6 měsíci sledování po léčbě. Do studie bylo zahrnuto
Přípavek již není registrován
celkem 118 pacientů: 57 % mužského pohlaví, 80 % běloši, 78 % genotyp 1, 64 % ve věku  12 let.
Zařazená populace se skládala převážně z dětí s mírnou až středně závažnou hepatitidou C. Četnost
setrvalých virologických odpovědí byla v obou multicentrických klinických studiích podobná u dětí a
dospívajících jako u dospělých. Vzhledem k nedostatku údajů z těchto dvou multicentrických
klinických studií u dětí se závažnou progresí nemoci a k potenciálu k nežádoucím účinkům, je nutné
pečlivé zvážení poměru přínosu/rizika kombinace přípravku Rebetol s interferonem alfa-2b u této
populace Rebetol 15 mg/kg/den
+
interferon alfa-2b 3 mil.IU/m2 3x týdně
Celková odpověďa Genotyp 1 Genotyp 2/3/4 * Počet a Definována jako HCV RNA pod hranicí detekce s použitím RT-PCR analýzy na konci léčby a během následného sledování
Údaje o dlouhodobé účinnosti
Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b
Pětiletá, dlouhodobá, observační studie s následným pozorováním zahrnula 94 pediatrických pacientů
s chronickou hepatitidou C po léčbě v multicentrickém klinickém hodnocení. Z nich šedesát tři
vykazovalo setrvalou odpověď. Účelem této studie bylo každoroční vyhodnocení trvalosti setrvalé
virologické odpovědi pacientů, kteří 24 týdnů po léčbě kombinací peginterferon alfa-2b a ribavirin trvající 24 nebo 48 týdnů
vykazovali setrvalou odpověď. Na konci 5letého období studii dokončilo 85 % zařazených subjektů a 86 % pozorování u žádného z pediatrických pacientů s SVR nedošlo k relapsu.
Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b
Pětileté, dlouhodobé, observační následné klinické hodnocení zahrnovalo 97 pediatrických pacientů
s chronickou hepatitidou C po léčbě ve dvou dříve zmiňovaných multicentrických klinických
hodnoceních. Toto klinické hodnocení ukončilo 70 % kterých se setrvalou odpovědí vyznačovalo 75 % každoročně hodnotit stálost setrvalé virologické odpovědi virologické negativity na klinické výsledky u pacientů, u kterých po 48-týdenní léčbě interferonem
alfa-2b a ribavirinem odpověď přetrvávala 24 týdnů.V průběhu dlouhodobého následného sledování
po ukončení léčby interferonem alfa-2b a ribavirinem přetrvávala setrvalá virologická odpověď u
všech pediatrických subjektů, až na jednoho. Kaplan-Meierův odhad pro pokračování setrvalé
odpovědi u pediatrických pacientů léčených interferonem alfa-2b a ribavirinem během 5 let je 98 %
[95 % CI: 95 %, 100 %]. U 98 % pacientů následného sledování přetrvávaly tyto normální hladiny ALT i při jejich poslední návštěvě.
SVR po léčbě chronické virové hepatitidy C nepegylovaným interferonem alfa-2b a přípravkem
Rebetol vede k dlouhodobé eliminaci od viru umožňujícímu ústup jaterní infekce a klinické „vyléčení“
chronické virové hepatitidy C. Nevylučuje to však jaterní příhody u pacientů s cirhózou karcinomu jater