Ipinzan

Vildagliptin/metformin hydrochlorid

Absorpce
Bioekvivalence byla prokázána mezi referenčním léčivým přípravkem a třemi silami dávek (50 mg/mg, 50 mg/850 mg and 50 mg/1000 mg), proti prosté kombinaci tablet vildagliptinu a metformin
hydrochloridu v odpovídajících dávkách.

15

Potrava neovlivňuje rozsah a rychlost absorpce vildagliptinu z vildagliptin/metformin hydrochloridu.
Pokud byl přípravek podán s jídlem, byly rychlost a rozsah absorpce metforminu z vildagliptin/metformin
hydrochloridu sníženy, což se odrazilo ve snížení Cmax o 26 %, AUC o 7 % a prodloužení Tmax (2,0 až
4,0 h).

Následující údaje reflektují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek
vildagliptin/metformin hydrochloridu.

Vildagliptin

Absorpce
Po perorálním podání nalačno je vildagliptin rychle absorbován a vrchol koncentrace v plazmě byl
pozorován za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholu koncentrace v plazmě na 2,hodiny, ale neovlivní celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má za následek snížení
Cmax (19%) ve srovnání s užitím dávky nalačno. Velikost změny však není klinicky významná, takže
vildagliptin může být podáván s jídlem nebo nalačno. Absolutní biologická dostupnost je 85%.

Distribuce
Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3%) a vildagliptin je distribuován rovnoměrně mezi
plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v ustáleném stavu je po
intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Biotransformace
Metabolismus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí 69 % dávky.
Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy kyanové části a
odpovídá 57 % podané dávky s následnou amidovou hydrolýzou produktu (4 % dávky). Podle in vitro
studie u DPP-4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 k částečné hydrolýze vildagliptinu.
Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli kvantifikovatelném rozsahu. Podle
metabolické clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými
léčivými přípravky, které jsou CYP 450 inhibitory a/nebo induktory. V in vitro studiích bylo
demonstrováno, že vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že
by vildagliptin ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léčivých přípravků
metabolizovaných enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP
3A4/5.

Eliminace
Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo
nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu
v nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková plazmatická a renální
clearance 41 resp. 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je přibližně
hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je 3 hodiny.

Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace za čas
(AUC) stoupala v závislosti na dávce.

Charakteristika pacientů

Pohlaví
U zdravých jedinců, mužů a žen v širokém rozmezí věkovém a body mass indexu (BMI) nebyly
pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky vildagliptinu. DPP-4 inhibice
vildagliptinem není pohlavím ovlivněna.


16
Věk
U zdravých starších jedinců (≥ 70 roků) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně)
zvýšena o 32%, s 18% zvýšením vrcholu koncentrace v plazmě ve srovnání s mladými zdravými jedinci
(18–40 roků). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné. Inhibice DPP-vildagliptinem není ovlivněna věkem.

Zhoršená funkce jater
U jedinců s mírným, středním nebo závažným zhoršením funkce jater (Child-Pugh A–C) nebyly žádné
klinicky významné změny (maximum ~30%) v expozici vildagliptinu.

Zhoršená funkce ledvin
U jedinců s mírným, středním nebo závažným zhoršením funkce ledvin byla systémová expozice
vildagliptinu zvýšena (Cmax 8–66 %; AUC 32–134 %) a celková tělesná clearance byla, ve srovnání
s jedinci s normální funkcí ledvin, snížena.

Etnická skupina
Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku vildagliptinu.

Metformin

Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu je dosaženo maximální plazmatické koncentrace Cmax asi za
2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg metforminu je u zdravých jedinců 50–60%. Po
perorálním podání dávky bylo ve stolici nalezeno 20–30 % neabsorbované frakce.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Usuzuje se, že farmakokinetika
absorpce metforminu není lineární. Při obvyklých dávkách metforminu a běžném dávkovacím schématu
je dosaženo ustálených plazmatických koncentrací během 24–48 hodin a jsou obvykle nižší než 1 μg/ml.
V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální koncentrace (Cmax) metforminu v plazmě
μg/ml, a to i při maximálních dávkách.

Potrava lehce zpomaluje a snižuje rozsah absorpce metforminu. Po podání dávky 850 mg byl vrchol
koncentrace v plazmě o 40 % nižší, AUC byla snížena o 25 % a čas dosažení vrcholu plazmatické
koncentrace byl prodloužen o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není znám.

Distribuce
Vazba na proteiny plazmy je zanedbatelná. Metformin částečně vstupuje do erytrocytů. Průměrný
distribuční objem Vd se pohybuje v rozmezí 63–276 litrů.

Biotransformace
Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U lidí nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace
Metformin je vylučován ledvinami. Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že je
metformin vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání dávky je zdánlivý
terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při snížené funkci ledvin je renální clearance snížena
úměrně clearanci kreatininu. Eliminační poločas je proto prodloužen, což vede ke zvýšeným hladinám
metforminu v plazmě.