Haloperidol decanoat-richter

Absorpce
Podání haloperidol-dekanoátu jako depotní intramuskulární injekce vede k pomalému a prodlouženému
uvolňování volného haloperidolu. Plasmatické hladiny stoupají postupně, přičemž obvykle dosahují maxima
až 9 dní po podání injekce.
Rovnovážných plasmatických hladin se u pacientů, kteří injekce dostávají jednou měsíčně, dosáhne za 2 až měsíce.
Distribuce
Střední hodnota vazby haloperidolu na plasmatické proteiny u dospělých je přibližně 88 až 92 %. Existuje
velká interindividuální variabilita vazby na plasmatické proteiny. Haloperidol se rychle distribuuje do
různých tkání a orgánů, jak ukazuje velký distribuční objem (střední hodnoty 8 až 21 l/kg po intravenózním
podání). Haloperidol snadno prostupuje hematoencefalickou bariérou. Rovněž prostupuje placentou a
vylučuje se do mateřského mléka.
Biotransformace
Haloperidol se extenzivně metabolizuje v játrech. Hlavní metabolické cesty haloperidolu u člověka zahrnují
glukuronidaci, redukci ketonové skupiny, oxidační N-dealkylaci a tvorbu pyridinových metabolitů. Má se za
to, že metabolity haloperidolu k jeho aktivitě významně nepřispívají; nicméně redukční cesta představuje
přibližně 23 % biotransformace, přičemž zpětnou konverzi redukovaného metabolitu haloperidolu na
haloperidol nelze zcela vyloučit. Metabolismu haloperidolu se účastní enzymy CYP3A4 a CYP2D6 patřící
do cytochromu P450. Metabolismus haloperidolu může být inhibicí nebo indukcí CYP3A4 nebo inhibicí
CYP2D6 ovlivněn. Snížená aktivita enzymu CYP2D6 může vést ke zvýšeným koncentracím haloperidolu.
Eliminace
Terminální eliminační poločas haloperidolu po intramuskulární injekci haloperidol-dekanoátu je v průměru týdny. Tento poločas je delší než u nedekanoátových forem, u kterých je terminální eliminační poločas v
průměru 24 hodin po perorálním podání a 21 hodin po podání intramuskulárním.
Zdánlivá clearance haloperidolu po extravaskulárním podání se pohybuje od 0,9 do 1,5 l/h/kg, přičemž u
pomalých metabolizátorů CYP2D6 je snížená. Snížená aktivita enzymu CYP2D6 může vést ke zvýšeným


koncentracím haloperidolu. Interindividuální variabilita (koeficient variance, %) clearance haloperidolu byla
v populační farmakokinetické analýze u pacientů se schizofrenií odhadnuta na 44 %. Po intravenózním
podání haloperidolu se 21 % dávky vyloučilo do stolice a 33 % do moči. V nezměněné formě se do moči
vylučují méně než 3 % dávky.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika haloperidolu po intramuskulární injekci haoperidol-dekanoátu je na závislá na dávce. Vztah
mezi dávkou a plasmatickými hladinami haloperidolu je u dávek do 450 mg přibližně lineární.

Zvláštní populace
Starší osoby
Plasmatické koncentrace haloperidolu u starších pacientů byly vyšší než u mladších dospělých, kterým se
podávala stejná dávka. Výsledky malých klinických studií naznačují u starších pacientů nižší clearance a
delší eliminační poločas. Tyto výsledky jsou v rámci pozorované variability farmakokinetiky haloperidolu. U
starších pacientů se doporučuje úprava dávkování (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku haloperidolu nebyl hodnocen. Asi jedna třetina dávky
haloperidolu se vylučuje do moči, převážně jako metabolity. V nezměněné formě se močí vyloučí méně než
% podaného haloperidolu. Má se za to, že metabolity haloperidolu k jeho aktivitě významně nepřispívají, i
když zpětnou konverzi redukovaného metabolitu haloperidolu na haloperidol nelze zcela vyloučit. Ačkoliv
se předpokládá, že porucha renálních funkcí nemá na eliminaci haloperidolu klinicky relevantní vliv, u
pacientů s poruchou funkce ledvin, zvláště s těžkou poruchou funkce ledvin, se v důsledku dlouhého
biologického poločasu haloperidolu a jeho redukovaného metabolitu a v důsledku možnosti akumulace
doporučuje opatrnost (viz bod 4.2).
Kvůli vysokému distribučnímu objemu haloperidolu a jeho silné vazbě na proteiny se pouze velmi malé
množství odstraní dialýzou.
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku haloperidolu nebyl hodnocen. Porucha funkce jater však může
mít na farmakokinetiku haloperidolu významný vliv, protože ten je v játrech rozsáhle metabolizován. Proto
se u pacientů s poruchou funkce jater doporučuje úprava dávky a opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Terapeutické koncentrace
Na základě údajů publikovaných z mnoha klinických studií se terapeutické odpovědi u většiny pacientů s
akutní nebo chronickou schizofrenií dosáhne při plasmatických koncentracích 1 až 10 ng/ml. Část pacientů
může v důsledku velké interindividuální variability farmakokinetiky haloperidolu vyžadovat koncentrace
vyšší.
U pacientů s první epizodou schizofrenie léčených krátkodobě působícími formami haloperidolu lze
terapeutické odpovědi dosáhnout při nízkých koncentracích 0,6 až 3,2 ng/ml, jak bylo odhadnuto na základě
měření obsazenosti D
receptoru a za předpokladu, že je k dosažení terapeutické odpovědi a omezení
extrapyramidových symptomů nejvhodnější úroveň obsazenosti D
receptorů 60 až 80 %. V průměru by se
koncentrací v tomto rozmezí mělo dosáhnout pomocí dávek 1 až 4 mg denně.
Kvůli velké interindividuální variabilitě farmakokinetiky haloperidolu a vztahu mezi koncentrací a účinkem
se doporučuje upravit individuální dávky haloperidol-dekanoátu na základě pacientovy odpovědi. Přitom se
musí vzít v úvahu doba po změně dávky k dosažení nových rovnovážných koncentrací v plasmě a další čas k
dosažení terapeutické odpovědi. V individuálních případech lze zvážit měření koncentrací haloperidolu v krvi.
Kardiovaskulární účinky
Riziko prodloužení QTc se zvyšuje s dávkou haloperidolu a s plasmatickými koncentracemi haloperidolu.


Extrapyramidové symptomy
Extrapyramidové symptomy se mohou objevit i v terapeutickém rozmezí, i když četnost je obvykle vyšší při
dávkách vedoucích k vyšším než terapeutickým koncentracím.