Fuzeon

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antivirotika, ACT kód: J05AX
Mechanizmus účinku: Enfuvirtid patří do skupiny léků zvaných inhibitory fúze. Inhibuje strukturální
přestavbu glykoproteinu gp-41 viru HIV a jeho účinek je založen na specifické vazbě na virový
protein, čímž extracelulárně blokuje fúzi mezi membránou viru a membránou cílových buněk a
zabrání vstupu virové RNA do těchto buněk.

Antivirová aktivita in vitro: U citlivosti na enfuvirtid testované u 612 rekombinantních kmenů HIV
obsahujících env geny ze vzorků HIV RNA odebraných od pacientů na začátku III. fáze klinických
studií byl geometrický průměr EC50 = 0,259 μg/ml stanovení průniku viru s rekombinantním fenotypem do buňky. Enfuvirtid rovněž inhiboval buněčnou
fúzi zprostředkovanou proteinovým obalem HIV-1. Klinické studie sledující účinek enfuvirtidu
v kombinaci s ostatními antiretrovirotiky prokázaly jeho zřejmý aditivní až synergický efekt, přičemž
antagonizmus mezi podávanými látkami nebyl prokázán. Vztah mezi citlivostí HIV-1 k enfuvirtidu in
vitro a inhibicí replikace HIV-1 v lidském organizmu dosud nebyl stanoven.

Rezistence na antiretrovirotika: Neúplná suprese virové replikace může mít za následek vznik lékové
rezistence na jednu nebo více složek terapeutického režimu.

Rezistence na enfuvirtid in vitro: Ve studiích in vitro byly vyselektovány izoláty HIV-1 se sníženou
citlivostí na enfuvirtid, které se vyznačovaly substitucí aminokyselin na pozicích 36 – 38 vnější
domény glykoproteinu gp-41. Tyto substituce korelovaly s různými stupni snížené citlivosti místně
cílených HIV mutant na enfuvirtid.

Rezistence na enfuvirtid in vivo: HIV rekombinanty obsahující env geny ze vzorků HIV RNA od pacientů odebraných do 24. týdne III. fáze klinického hodnocení ukázaly více než čtyřikrát nižší
citlivost na enfuvirtid ve srovnání se vzorky odebranými před zahájením léčby. U 185 byla zjištěna substituce aminokyselin v env genech v oblasti 36 – 45 glykoproteinu gp-41. Pozorované
substituce se vyskytovaly s klesající četností na těchto pozicích: 38, 43, 36, 40, 42 a 45. Specifické
jednotlivé substituce v těchto oblastech glykoproteinu gp-41 měly za následek snížení citlivosti
rekombinantních kmenů vůči enfuvirtidu v porovnání s výchozími hodnotami před zahájením léčby.
Geometrický průměr změn citlivosti se pohyboval od 15,2 násobně nižší citlivosti u substituce V38M
až do 41,6 násobně nižší citlivosti u substituce V38A. Dosud nebylo k dispozici dostatečné množství
klinických izolátů s mnohočetnými substitucemi, které by umožnily konzistentně stanovit význam
těchto substitucí a jejich vliv na citlivost viru k enfuvirtidu. Vzájemný vztah těchto substitucí a
účinnosti enfuvirtidu in vivo nebyl doposud definován. Pokles citlivosti viru koreloval se stupněm
rezistence k ostatním antiretrovirotikům před zahájením léčby enfuvirtidem
Zkřížená rezistence: Díky zcela novému místu účinku je enfuvirtid in vitro stejně účinný jak u
divokých i klinických izolátů HIV, tak i kmenů s rezistencí proti jedné, dvěma nebo dokonce všem
třem skupinám ostatních antiretrovirotik nenukleozidové inhibitory reverzní transkriptázy a inhibitory proteázymutanty se substitucí aminokyselin na pozicích 36 – 45 glykoproteinu gp-41, které jsou rezistentní na
enfuvirtid, budou vykazovat zkříženou rezistenci k ostatním skupinám antiretrovirotik.

Klinické farmakodynamické údaje

Studie u pacientů již léčených antiretrovirotiky: Klinický účinek Fuzeonu antiretrovirovými přípravkyve dvou randomizovaných, multicentrických, kontrolovaných studiích, které trvaly 48 týdnů medián výchozí hodnoty HIV-1 RNA 5,2 log10 kopií/ml a medián výchozí hodnoty počtu CD4+ buněk
88 buněk/mm3 u skupiny léčené Fuzeonem v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky resp. 5,1 logkopií/ml a 97 buněk/mm3 ve skupině léčené ostatními antiretrovirotiky mimo Fuzeonu. U pacientů
před léčbou bylo průměrně aplikováno 12 antiretrovirových přípravků v průběhu průměrně 7 let.
Všichni pacienti byli léčeni obvykle 3 – 5 antiretrovirovými přípravky, které byly zvoleny na základě
předchozí léčby a podle stanovení genotypové a fenotypové rezistence vůči viru.

Mezi pacienty s počtem virových kopií < 400 kopií/ml v průběhu 48. týdne bylo 30,4 % pacientů
léčených Fuzeonem v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky, v porovnání s 12 % pacientů léčených
pouze ostatními antiretrovirotiky pacientů léčených Fuzeonem v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky ve srovnání s pacienty léčenými
pouze ostatními antiretrovirotiky
Tabulka 5: Výsledné hodnoty randomizované léčby získané ve 48. týdnu TORO 1 a TORO 2, ITT
Výsledky Fuzeon
+ ostatní ARV
90 mg 2x denně
Ostatní
ARV
Rozdíly mezi
skupinami
95 %
konfidenční
interval
Hodnota
p
HIV-1 RNA
Logaritmus změny v porovnání
s výchozí hodnotou
-1,48 -0,63 LSM
-0,0,<.Počet CD4+ buněk  
Změna v porovnání s výchozí
hodnotou +91 +45 LSM
46,25,1, 67,8 <.HIV RNA > 1
log pod výchozí hodnotou**
247 poměr šancí 
㌬〲 
⠀ᄁⰰpoměr šancí 
ㄬ㜶Ⱐ㐬㌷Přerušení z důvodu výskytu
účinků/přidružených
onemocnění/laboratorních
nálezů†
% 11 %
Přerušení z důvodu reakce v
místě vpichu蘀 
㐀Přerušení z jiných důvodů 蘀φ꜀⨀TORO 1 a TORO 2 u ITT populace jedinců, u kterých neproběhla následná kontrola, přerušili terapii nebo u nich
došlo k virologickému selhání - záměně při jejich posledním měření # Použita poslední hodnota.
** M-H test: Přerušení nebo virologická selhání považovaná za selhání.
† Procentuální zastoupení určené u populace léčené Fuzeonem + dalšími látkami φ Dle úsudku řešitele klinické studie.
§ Zahrnuje přerušení z důvodu vynechání následné kontroly, odmítnutí léčby a z dalších důvodů.

Terapie Fuzeonem a ostatními antiretrovirotiky byla u vyššího průměrného počtu pacientů asociována
s dosažením < 400 virových kopií/ml hodnot počtu CD4+, výchozích hodnot HIV-1 RNA, počtu antiretrovirotik předchozí době, nebo počtu aktivních ARV, které byly součástí režimu léčby ostatními
antiretrovirotiky. Taktéž u jedinců s výchozími hodnotami CD4+ buněk > 100 buněk/mm3, s
výchozími hodnotami HIV-1 RNA < 5,0 log10 kopií/ml, s ≤ 10 předchozími ARV anebo jinými
aktivními ARV v režimu léčby ostatními antiretrovirotiky, byly častěji dosahovány hodnoty HIV-RNA < 400 virových kopií/ml
Tabulka 6: Procentuální zastoupení pacientů, kteří dosáhli hodnot < 400 virových kopií/ml a
< 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby podle podskupin
Podskupiny HIV-1 RNA < 400 kopií/ml HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
Fuzeon + ostatní
ARV
90 mg 2 x denně
ostatní ARV
Fuzeon + ostatní
ARV
90 mg 2 x denně
ostatní ARV
BL HIV-1 RNA < 5.log101 kopií/ml
118/269
26/144
77/269
18/144
BL HIV-1 RNA ≥⠀ᄂ一⠀㜬㐀㐴一⠀㠯⠀㐬瀀خي䌀předchozích ARV
≤㄰〯⠀㐶ⰵ⠀㘴一⠀⠀Celkový počet
předchozích ARV
> 101/446
11/214
57/446
7/214
Žádné podávané
aktivní ARV 1,9/112
0/53
4/112
0/53
Jedno aktivní
podávané ARV 1,56/194
7/95
34/194
3/95
Dvě nebo více než dvě
䅒ᆪ〯㌴㐠 
⠀㌷ⰸ㌲一⠀ᄃⰵ㜷一㌳㐠 
⠀⠀ᄁⰰ㄀Přerušení a virologická selhání = selhání
2Na základě GSS skóre