Forxiga

Souhrn bezpečnostního profilu
Diabetes 2. typu
Vklinických studiích udiabetu 2. typu bylo léčeno dapagliflozinem více než 15000pacientů.
Primární hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti bylo provedenovpředem specifikované souhrnné
analýze 13placebem kontrolovaných krátkodobých léčenýchdapagliflozinem 10mg a 2295subjektů, kterýmbylopodáváno placebo.
Ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ sdapagliflozinem upacientů sdiabetes mellitus2. typu
placebo po střední dobu expozice 48měsíců. Celkem expozice dapagliflozinu dosáhla
30623pacientoroků.
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem vklinických studiích byly infekce pohlavních orgánů.
Srdeční selhání
Ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ sdapagliflozinem upacientů se srdečním selháním se
sníženou ejekční frakcí 2368pacientů placebem po dobu18měsíců sdiabetem2. typu a pacienty bez onemocnění diabetem a pacienty seGFR≥30ml/min/1,73m2.Ve
studii kardiovaskulárních „outcomes“ sdapagliflozinem upacientů se srdečním selháním se sníženou
ejekční frakcílevé komory >40% 10mg a 3127 pacientů placebem postřední dobu 27měsícůpacienty sdiabetes mellitus 2. typu a pacienty bez onemocnění diabetem a pacienty s eGFR
≥25ml/min/1,73mCelkový bezpečnostní profil dapagliflozinu upacientů se srdečním selháním odpovídal známému
bezpečnostnímu profilu dapagliflozinu.
Chronické onemocnění ledvin
Ve studii renálních „outcomes“ sdapagliflozinem u pacientů schronickým onemocněním ledvin
27měsícůonemocnění diabetemseGFR ≥25až ≤75ml/min/1,73m2a albuminurií kreatininu vmoči [UACR] ≥200 a ≤5000 mg/gpod25ml/min/1,73mCelkový bezpečnostníprofil dapagliflozinu upacientů schronickým onemocněním ledvinodpovídal
známému bezpečnostnímu profilu dapagliflozinu.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Vplacebem kontrolovaných klinických studiích a vporegistračním sledováníbyly identifikovány
následující nežádoucí účinky. Žádný znich nebyl závislý na podávanédávce. Nežádoucí účinky
uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů jsou definoványpodle následující konvence: velmi časté časté Tabulka1Nežádoucí účinky vplacebem kontrolovaných klinických studiích a poregistračních
zkušenostecha
Třída
orgánových
systémů
Velmi častéČasté*íŽůš GÚř6Ž**l”,Infekce a
infestace
Vulvovaginitida,
balanitida a
příbuzné infekce
pohlavních
orgánů*,b,c
Infekce
močových cest*,
b, d
Plísňové
infekce**
Nekrotizující
fasciitida
perinea
gangrénaPoruchy
metabolismu a
výživy
Hypoglykemie
se SU nebo
inzulinemObjemová
depleceb,e,
Žízeň**
Diabetická
ketoacidóza
udiabetu 2.
typuPoruchy
nervového
systému
Závrať
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa**
Sucho
vústech**Poruchy kůže a
podkožní tkáně
VyrážkajAngioedém
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad*
Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie,
Polyurie*,f
Nykturie**Tubulointersti-
ciálnínefritida
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Vulvovaginální
pruritus**
Pruritus
genitálu**
VyšetřeníZvýšený
hematokritg
Sníženárenální
clearance
kreatininu
během zahájení
léčbyb,
Dyslipidémieh
Zvýšený
kreatinin vkrvi
během
zahájení
léčby**,b
Zvýšená
močovina
vkrvi**
Snížená tělesná
hmotnost**
aTabulka ukazuje 24týdenní bViz odpovídající odstavec níže uvádějící další informace.
cVulvovaginitida, balanitida a příbuzné infekce pohlavních orgánů zahrnujínapř. tyto předem definované preferenční
termíny: vulvovaginální mykotické infekce, vaginální infekce, balanitida, plísňové infekce pohlavních orgánů,
vulvovaginální kandidóza, vulvovaginitida, kandidová balanitida, genitální kandidóza, genitální infekce,infekcemužských
pohlavních orgánů, infekce penisu, vulvitida, vaginální bakteriální infekce, absces vulvy.
dInfekcemočových cest zahrnují následující preferenčnítermíny seřazenépodle frekvence hlášení: infekce močových cest,
cystitida, infekce močových cest vyvolané bakterií Escherichia, infekce močopohlavních cest, pyelonefritida, trigonitida,
uretritida,infekce ledvin a prostatitida.
eObjemová deplece zahrnuje např. následující předem definované preferenční termíny: dehydratace, hypovolémie,
hypotenze.
fPolyurie zahrnuje preferenční termíny: polakisurie, polyurie, zvýšená tvorba moče.
gPrůměrná změna hematokritu proti výchozí hodnotě byla 2,30% pro dapagliflozin 10mg vs.-0,33% pro placebo. Hodnoty
hematokritu >55% byly hlášeny u1,3% subjektů léčených dapagliflozinem 10mg vs.0,4% usubjektů, kterým bylo
podáváno placebo.
hPrůměrná procentuální změna protivýchozí hodnotě pro dapagliflozin 10mg, resp. placebo byla: celkový cholesterol 2,5%
vs.0,0%; HDL cholesterol 6,0% vs 2,7%; LDL cholesterol 2,9% vs.-1,0%; triacylglyceroly –2,7% vs.-0,7%.
iViz bod4.j Nežádoucí účinek byl zjištěnna základě poregistračního sledování. Vyrážka zahrnuje následující preferenční termíny, které
jsou uvedeny vpořadí podle frekvence výskytu vklinických studiích: vyrážka, generalizovaná vyrážka, svědivá vyrážka,
makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, pustulózní vyrážka, vezikulární vyrážka a erytematózní vyrážka. Vklinických
studiích kontrolovaných placebem a saktivní kontrolou výskytu vyrážky podobná udapagliflozinu k Hlášeno ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ upacientů sdiabetem 2. typuna základě ročního výskytu.
*Hlášené u≥2% subjektů a o≥1% častěji aalespoň u3subjektů navíc léčených dapagliflozinem 10mg ve srovnání
splacebem.
**Hlášené řešitelem jako možná související, pravděpodobně související nebo související se studijní léčbou a hlášené
u≥0,2% subjektů a o≥0,1% častěji a alespoň u3subjektů navíc léčenýchdapagliflozinem 10mg ve srovnání splacebem.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Vulvovaginitida, balanitida a příbuzná infekční onemocnění pohlavních orgánů
Vsouhrnné analýze 13bezpečnostních studií byly hlášeny vulvovaginitida, balanitida a příbuzná
infekční onemocnění pohlavních orgánů u5,5%, resp. 0,6% subjektů, kterým byl podáván
dapagliflozin 10mg, resp. placebo. Většina infekcí byla lehkýchaž středně závažných a odpovídala na
úvodní standardní léčebné opatření a vzácně došlokpřerušení léčby dapagliflozinem. Tytoinfekce
byly častěji hlášeny užen vanamnéze byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce.
Ve studii DECLAREbyl počet pacientů se závažnýminežádoucímipříhodamigenitálních infekcí
malý a vyvážený: 2pacienti vkaždé skupině sdapagliflozinem a placebem.
Ve studii DAPA-HF nehlásil žádný pacient závažné nežádoucí příhody genitálních infekcí ve skupině
sdapagliflozinem a ve skupině splacebem. Ve skupině sdapagliflozinem bylo7snežádoucímipříhodamigenitálních infekcí, které vedly kpřerušení léčby, a ve skupině splacebem
nebyl žádný takový pacient.Ve studii DELIVER hlásil jeden pacient skupině závažné nežádoucí příhody genitálních infekcí. Ve skupině sdapagliflozinem byli 3 pacienti snežádoucímipříhodami genitálních infekcí, které vedly kpřerušení léčby, ave skupině
splacebem nebyl žádný takový pacient.
Ve studii DAPA-CKD bylive skupině sdapagliflozinem 3účinky genitálních infekcía žádný veskupině splacebem. Veskupině sdapagliflozinem byli 3pacienti snežádoucími účinky vedoucími kukončení léčby vdůsledkugenitálních infekcí a žádný
veskupině splacebem. Závažnénežádoucí účinky genitálních infekcí nebo nežádoucí účinky vedoucí
kukončení léčbyvdůsledku genitálních infekcí nebyly hlášeny užádných pacientů bez diabetu.
Nekrotizující fasciitida perinea Upacientů užívajících inhibitory SGLT2, včetně dapagliflozinu, byly hlášeny případy Fournierovy
gangrény Ve studii DECLARE u17160pacientů sdiabetem 2. typu a střední dobou expozice 48měsícůbylo
hlášeno celkem 6případů Fournierovy gangrény, jeden ve skupině léčené dapagliflozinem a 5ve
skupině splacebem.
Hypoglykemie
Frekvence hypoglykemie závisí natypu základní léčby používané vklinických studiích sdiabetem.
Ve studiích sdapagliflozinem vmonoterapii, při přidání kmetforminu nebo při přidání ksitagliptinu
skupinách podobná byly vrámci všech studií méně časté a srovnatelné ve skupinách léčených dapagliflozinem nebo
placebem. Ve studiích se současným podáváním derivátu sulfonylmočoviny a/nebo inzulinu byla vyšší
frekvence hypoglykemie Ve studii, vekteré byl dapagliflozin přidán ke glimepiridu, byly menší hypoglykemické epizody
vtýdnech24 a48častěji hlášeny ve skupině léčené dapagliflozinem 10mg plus glimepirid resp. 7,9%Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán kinzulinu, byly závažné hypoglykemickéepizody hlášeny
u0,5%, resp. 1,0% subjektů léčenýchdapagliflozinem 10mg plus inzulin vtýdnu24, resp. týdnua u0,5% subjektů, kterým bylo podávánoplacebo plus inzulin vtýdnu 24, resp. 104. Menší
hypoglykemické epizody vtýdnu24, resp.104 byly hlášeny u40,3%, resp. 53,1% subjektů, kterým
bylpodáván dapagliflozin 10mg plus inzulin a u34,0%, resp. 41,6%subjektů, kterým bylo
podáváno placebo plus inzulin.
Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán kmetforminu a derivátu sulfonylmočoviny po dobu až
24týdnů, nebyly hlášeny žádné epizodyzávažné hypoglykemie. Menší hypoglykemické epizody byly
hlášeny u12,8% subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10mg plus metformin a derivát
sulfonylmočoviny, a u3,7% subjektů, kterým bylpodáváno placeboplus metformin a derivát
sulfonylmočoviny.
Ve studii DECLAREnebylo pozorováno zvýšené riziko závažné hypoglykemie při léčbě
dapagliflozinem ve srovnání splacebem. Závažné příhody hypoglykemie byly hlášeny u58 pacientů léčenýchdapagliflozinem a u83 Ve studii DAPA-HFbyly závažnější příhody hypoglykemie hlášeny u4sdapagliflozinem i veskupině pacientů splacebem.Ve studii DELIVER byly závažnějšípříhody
hypoglykemie hlášenyu6 u7diabetesmellitus 2. typu.
Ve studii DAPA-CKDbyly závažnější příhody hypoglykemie hlášeny u14skupině sdapagliflozinem a u28 pozorovány pouze upacientů sonemocněním diabetes mellitus 2. typu.
Objemová deplece
Vsouhrnné analýze13bezpečnostních studií byly nežádoucí účinky spodezřenímnaobjemovou
depleci subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10mg, resp. placebo. Závažné nežádoucí účinkyse
objevily u<0,2% subjektů a byly stejnoměrně rozdělené mezi dapagliflozin 10mg a placebo bod4.4Ve studii DECLAREbyl počet příhod spodezřením na objemovou depleci meziléčebnými skupinami
vyvážený: 213nežádoucípříhody byly hlášeny u81pacientů sdapagliflozinem, resp. placebem. Příhody byly obecně vyvážené mezi léčebnými skupinami a
vrámci podskupinvěk, užívání diuretik, krevní tlak a užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího
enzymu eGFR<60ml/min/1,73m2bylo 19závažných příhod podezřelýchzobjemové deplece veskupině
sdapagliflozinem a 13příhod ve skupině splacebem.
Ve studii DAPA-HF byla suspektní objemová deplece hlášenau170pacientůdapagliflozinu a u153pacientů méně pacientů se závažnými projevy suspektní objemové deplece skupinou naplacebu diabetem na začátku léčby a bez ohledu na výchozí hodnotu eGFR.Ve studii DELIVER byl počet
pacientů se závažnými projevysuspektníobjemové deplece35 ve skupině s placebem31 Ve studii DAPA-CKDbyla suspektní objemová deplece hlášena u120pacientů dapagliflozinu a u84pacientů závažnými projevy suspektní objemové deplece 16pacientů 15Diabetická ketoacidózaupacientůdiabetes mellitus2. typu
Ve studii DECLAREse střední dobou expozice 48měsíců,byly hlášeny příhody DKAu27pacientů
ve skupině léčené dapagliflozinem 10mg a u12pacientů ve skupině splacebem. Příhody se
vyskytovaly rovnoměrně po celou dobu studie. Z27pacientů spříhodami DKA ve skupině
sdapagliflozinem bylo včase příhody22pacientů léčeno současněinzulinem. Spouštěcífaktory pro
výskyt DKA byly očekávané pro populaci sdiabetes mellitus2. typu Ve studii DAPA-HF byly hlášeny případy DKA u3pacientů sdiabetes mellitus2. typu ve skupině na
dapagliflozinu a žádný případ ve skupině na placebu.Ve studii DELIVER byly hlášeny případyDKA
u2pacientů sdiabetes mellitus 2. typu ve skupině s dapagliflozinem a žádný případ ve skupině
splacebem.
Ve studii DAPA-CKD nebyl hlášen žádný případ DKA ve skupině pacientů na dapagliflozinu a byly
hlášeny případy DKA u 2 pacientů sdiabetes mellitus2.typu ve skupiněna placebu.
Infekce močových cest
Vsouhrnné analýze 13bezpečnostních studiíbyly infekce močových cest častěji hlášeny
udapagliflozinu 10mg ve srovnání splacebem lehkáaž středně závažná a subjekty hodnocení reagovaly na úvodní podávání standardní léčby a
vzácně došlo kpřerušeníléčbydapagliflozinem. Tyto infekce byly častější užen a usubjektů
spředchozí anamnézou byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce.
Ve studiiDECLAREbyly hlášenyzávažné příhody infekcí močových cest méně často
udapagliflozinu 10mg ve srovnání splacebem, 79Ve studii DAPA-HF byly u14pacientů cest ve skupině na dapagliflozinu a u17pacientů dapagliflozinu i veskupině na placebu bylo 5pacientů kpřerušení léčby.Ve studii DELIVER byl počet pacientůse závažnými nežádoucími příhodami
infekcí močových cest 41 splacebem. Ve skupině sdapagliflozinem bylo 13kpřerušení léčby kvůli infekcím močových cest a 9 Ve studii DAPA-CKD byly u29 pacientů močových cest ve skupině na dapagliflozinu a u18 pacientů skupině na dapagliflozinu bylo8 pacientů léčby a ve skupiněna placebu byly tyto případy hlášeny u3 pacientů diabetu, kteří hlásili závažnénežádoucí příhodyinfekcí močových cest nebo nežádoucích příhod
vedoucích kukončení léčby kvůli infekcím močových cest, byly meziléčebnými skupinami podobné
vedoucích kukončení léčby ve skupinách sdapagliflozinem, resp. splacebemZvýšený kreatinin
Nežádoucí účinky související se zvýšeným kreatininem byly seskupeny clearance kreatininu, renální insuficience, zvýšený kreatinin vkrvia snížená glomerulární filtrační
rychlostu3,2%, resp. 1,8% pacientů, kterým byl podáván dapagliflozin10mg, resp. placebo. Upacientů
snormálnífunkcí ledvinnebo lehkýmpoškozením funkce ledvin ≥60ml/min/1,73m2kteří užívali dapagliflozin 10mg, resp. placebo. Tyto nežádoucí účinky byly častější upacientů
svýchozí hodnotou eGFR ≥30a <60ml/min/1,73m2uplacebaDalší vyšetření pacientů, ukterých se projevily renální nežádoucí účinky, prokázalo, že uvětšiny
znich došlo ke změněsérového kreatininu ≤44 mikromolů/lTento vzestup kreatininu byl obvykle přechodný vprůběhu probíhající léčby nebo reverzibilní po
přerušení léčby.
Ve studii DECLARE, zahrnující starší pacienty a pacienty sporuchou funkce ledvin 60ml/min/1,73 m2průměrná hodnota eGFR mírně nižší a po 4letech bylaprůměrná hodnota eGFR mírně vyšší ve
skupině sdapagliflozinemve srovnáníseskupinousplacebem.
Ve studiíchDAPA-HF a DELIVER sevprůběhu času snižovala hodnota eGFR jak ve skupině
sdapagliflozinem, tak ve skupině splacebem. Ve studii DAPA-HF byl počáteční pokles průměrné
hodnoty eGFR -4,3ml/min/1,73m2ve skupině sdapagliflozinem a -1,1ml/min/1,73m2ve skupině
splacebem. Po 20měsících bylazměna eGFR mezi léčebnými skupinami od výchozí hodnoty
podobná: -5,3ml/min/1,73m2pro dapagliflozin a -4,5ml/min/1,73m2pro placebo.Ve studii
DELIVER byl pokles průměrnéhodnotyeGFR po jednom měsíci -3,7 ml/min/1,73 m2ve skupině
sdapagliflozinem a -0,4ml/min/1,73m2ve skupině splacebem. Po 24 měsících byla změna eGFR
mezi léčebnými skupinamiod výchozí hodnoty podobná: -4,2ml/min/1,73 m2ve skupině
sdapagliflozinem a -3,2ml/min/1,73 m2ve skupině splacebem.
Ve studii DAPA-CKD se vprůběhu času snižovala hodnota eGFRjak ve skupině sdapagliflozinem,
tak ve skupině splacebem. Počáteční pokles -4,0ml/min/1,73m2ve skupině sdapagliflozinem a -0,8ml/min/1,73m2ve skupině splacebem. Po
28měsícíchbyla změna eGFR od výchozí hodnoty -7,4ml/min/1,73m2veskupině sdapagliflozinem
a -8,6ml/min/1,73m2ve skupině splacebem.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil dapagliflozinu pozorovaný vklinické studii udětí ve věku 10let a starších
sdiabetes mellitus 2. typu udospělýchpacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášenínežádoucích
účinků uvedeného vDodatkuV.