Emtriva

emtricitabinu jsou ale omezené. Podávání emtricitabinu u pacientů s chronickou infekcí HBV indukuje v motivu
YMDD stejný typ mutace, jaký je pozorován při léčbě lamivudinem. Tato mutace YMDD způsobuje
rezistenci jak k emtricitabinu, tak k lamivudinu.

Pacienti infikovaní současně HIV a HBV mají být pozornĕ klinicky i laboratorně sledováni po dobu
alespoň několika měsíců po skončení léčby emtricitabinem, aby byla vyloučena exacerbace hepatitidy.
Takové exacerbace byly zjištěny po přerušení léčby emtricitabinem u pacientů infikovaných HBV bez
souběžné HIV infekce a primárně se projevily zvýšenou sérovou hladinou alanin aminotransferázy
spojena se závažnějším jaterním onemocněním včetně dekompenzace a selhání jater. Pro určení toho,
zda-li opakované zahájení léčby emtricitabinem změní průběh poléčebné exacerbace hepatitidy,
neexistuje dostatek důkazů. U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení
léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po přerušení léčby může vést k dekompenzaci
jater.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u
HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty
se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy hyperlipazemieporuchy s pozdním nástupem zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky
závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Relevantní příklady zahrnují cytomegalovirovou
retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu musí být vyhodnoceny a v případě potřeby má být
zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění a autoimunitní hepatitidamohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostipředevším u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Perorální roztok Emtriva obsahuje oranžovou žluť alergické reakce, methylparaben reakce 1,8 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který
činí 2g sodíku.

Starší pacienti
Přípravek Emtriva nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů přípravkem
Emtriva.

Pediatrická populace
Kromě nežádoucích účinků vyskytujících se u dospělých v klinických studiích se u pediatrických
pacientů infikovaných HIV objevovala častěji anemie a změna zabarvení kůže
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

In vitro emtricitabin nezpomaloval metabolismus zprostředkovaný žádným z následujících lidských
izoforem CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Emtricitabin nezpůsobil inhibici enzymu
zodpovídajícího za glukuronidaci. Na základě výsledků těchto pokusů in vitro a známé cesty eliminace
emtricitabinu jsou velmi málo pravděpodobné interakce emtricitabinu s jinými léčivými přípravky
zprostředkované CYP450.

Nebyly zaznamenány žádné klinicky významné interakce při podávání emtricitabinu souběžně
s indinavirem, zidovudinem, stavudinem, famciklovirem nebo tenofovir-disoproxil-fumarátem.

Emtricitabin je vylučován primárně glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. S výjimkou
famcikloviru a tenofovir-disoproxil-fumarátu nebyl hodnocen vliv souběžného podávání emtricitabinu
s dalšími léčivými přípravky, které jsou vylučovány ledvinami, nebo o nichž je známo, že ovlivňují
funkci ledvin. Souběžné podávání emtricitabinu s dalšími léčivými přípravky, které jsou vylučovány
aktivní tubulární sekrecí, může vést ke zvýšeným sérovým koncentracím emtricitabinu nebo souběžně
podávaného léčivého přípravku z důvodu kompetice o tuto cestu eliminace.

Neexistují dosud žádné klinické zkušenosti se souběžným podáváním cytidinových analog. Z toho
důvodu zatím nelze podávání emtricitabinu v kombinaci s lamivudinem pro léčbu HIV infekce
doporučit.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s emtricitabinem.
Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu. Podávání emtricitabinu v těhotenství lze zvážit,
pokud je to nezbytně nutné.

Kojení
Bylo prokázáno, že se emtricitabin vylučuje do lidského mateřského mléka. Informace o účincích
emtricitabinu na novorozence/děti jsou nedostatečné. Proto se přípravek Emtriva během kojení nemá
podávat.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby
své děti nekojily.

Fertilita
O účincích emtricitabinu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech nenaznačují
škodlivé účinky emtricitabinu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Pacienti mají být informováni o tom, že při léčbě emtricitabinem byly zaznamenány závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti
V klinických studiích u dospělých infikovaných HIV byly nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími
účinky emtricitabinu průjem a nauzea u pediatrických pacientů infikovaných HIV objevovala častěji anemie
Přerušení léčby přípravkem Emtriva může být u pacientů současně infikovaných HIV a HBV spojeno
s těžkou akutní exacerbací hepatitidy
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků z údajů klinických studií je založeno na zkušenostech získaných ze tří
studií prováděných u dospělých studií u dospělých osob dostávalo 1 039 dosud neléčených a 440 již léčených pacientů emtricitabin
v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky.

Nežádoucí účinky pocházející z údajů získaných v klinických studiích a ze zkušeností získaných po
uvedení na trh, kde vzniklo podezření uvedeny dále v tabulce 2 v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností
jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s emtricitabinem na základě
zkušeností z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh

Četnost Emtricitabin
Poruchy krve a lymfatického systému:
Časté: neutropenie
Méně časté: anemiePoruchy imunitního systému:
Časté: alergické reakce
Poruchy metabolismu a výživy:
Časté: hypertriacylglycerolemie, hyperglykemie
Psychiatrické poruchy:
Časté: nespavost, neobvyklé sny
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: bolest hlavy
Časté: závratě
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: průjem, nauzea
Časté: zvýšená hladina amylázy, včetně zvýšené hladiny pankreatické amylázy, zvýšené
hladiny sérové lipázy, zvracení, bolest břicha, dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: zvýšená hladina sérové aspartátaminotransferázy alaninaminotrasferázy Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté: vesikulobulózní vyrážka, pustulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, vyrážka,
svědění, kopřivka, změna zabarvení kůže Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: 
Velmi časté:Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: 
Časté:㄀Po podání emtricitabinu pediatrickým pacientům se často vyskytovala anemie a velmi často změna zabarvení kůže
Tento nežádoucí účinek, který byl identifikován po uvedení na trh, nebyl pozorován v randomizovaných kontrolovaných
klinických studiích u dospělých nebo v klinických studiích s emtricitabinem u pediatrických HIV pacientů. Kategorie
četnosti méně časté byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali
emtricitabin v těchto klinických studiích
Popis vybraných nežádoucích účinků
Změna zabarvení kůže zejména na dlaních a/nebo chodidlech, byla většinou mírného charakteru, asymptomatická a bez
výraznějšího klinického významu. Mechanismus není znám.

Metabolické parametry: Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů
a glukózy v krvi
Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou
imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní
infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění autoimunitní hepatitidaobjevit mnoho měsíců po zahájení léčby
Osteonekróza: Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými
rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich
frekvence není známa
Pediatrická populace
Hodnocení nežádoucích účinků u pediatrických pacientů z údajů klinických studií je založeno na
zkušenostech získaných ze tří studií prováděných u dětí neléčených a 46 již léčených pediatrických pacientů infikovaných HIV ve věku od 4 měsíců do 18 let
emtricitabin v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky.

Kromě nežádoucích účinků popsaných u dospělých účinků
Další zvláštní populace pacientů
Starší pacienti: Přípravek Emtriva nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je
u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů
přípravkem Emtriva
Pacienti s poruchou funkce ledvin: Emtricitabin je eliminován renální exkrecí a expozice emtricitabinu
byla výrazně zvýšena u pacientů s poruchou funkce ledvin. Dávku nebo interval mezi dávkami je
nutné upravit u všech pacientů, u nichž je clearance kreatininu < 30 ml/min
Pacienti současně infikovaní HIV/HBV: Nežádoucí účinky u pacientů infikovaných současně HBV
jsou podobné jako účinky pozorované u pacientů infikovaných HIV bez současné HBV infekce. Podle
očekávání se zvýšené hladiny AST a ALT objevují u těchto pacientů častěji než obecně u HIV
infikované populace.

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby: U HIV pacientů současně infikovaných HBV se po
přerušení léčby mohou objevit exacerbace hepatitidy
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Podávání emtricitabinu až do dávky 1 200 mg je spojeno s nežádoucími účinky uvedenými výše bod 4.8
Pokud dojde k předávkování, mají být u pacienta sledovány příznaky toxicity a v případě potřeby
zahájena standardní podpůrná léčba.

Až 30 % dávky emtricitabinu může být odstraněno hemodialýzou. Není známo, zda může být
emtricitabin odstraněn peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy,
ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Emtricitabin je syntetický nukleosidový analog cytidinu se specifickým účinkem na HIV-1, HIV-2 a
HBV.

Emtricitabin je fosforylován buněčnými enzymy a vzniká emtricitabin 5'-trifosfát, který kompetitivně
inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1, což vede k ukončení DNA řetězce. Emtricitabin je slabý
inhibitor savčí DNA polymerázy α, β a ε a mitochondriální DNA polymerázy γ.

In vitro emtricitabin neprojevil cytotoxické účinky na periferní krevní mononukleární buňky
makrofágů nebo progenitorní buňky kostní dřeně. In vitro ani in vivo nebyly zaznamenány žádné
toxické účinky na mitochondrie.

Antivirová aktivita in vitro: hodnota 50% inhibiční koncentrace laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla v rozmezí 0,0013 až 0,5 μmol/l. V kombinovaných
studiích emtricitabinu s inhibitory proteázy analogovými inhibitory HIV reverzní transkriptázy byl zaznamenán aditivní až synergický efekt.
Většina těchto kombinací nebyla zkoumána u lidí.

Při testování aktivity s laboratorními kmeny HBV byla hodnota IC50 emtricitabinu v rozmezí 0,01 až
0,04 μmol/l.

Rezistence: HIV-1 rezistence k emtricitabinu se vyvíjí jako důsledek změn v kodonu 184, následkem
čehož se methionin mění na valin transkriptázy. Tato HIV-1 mutace byla pozorována in vitro a u pacientů infikovaných HIV-1.

Viry rezistentní k emtricitabinu byly křížově rezistentní k lamivudinu, ale zachovaly si citlivost na
ostatní nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy NRTIsreverzní transkriptázy rezistentní k zidovudinu, didanosinu a NNRTI si zachovaly citlivost na emtricitabin

Klinická účinnost a bezpečnost
Emtricitabin v kombinaci s ostatními antiretrovirovými látkami, včetně nukleosidových analog,
nenukleosidových analog a PI, se v případě HIV infekce ukázal jako účinný při léčbě dosud
neléčených a již léčených virologicky stabilních pacientů. Neexistují žádné zkušenosti s používáním
emtricitabinu u pacientů, kde není současný režim úspěšný nebo u kterých selhalo více režimů.

Při antiretrovirové léčbě dosud neléčených dospělých byl emtricitabin výrazně účinnější než stavudin,
kdy byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s didanosinem a efavirenzem po dobu 48 týdnů.
Pokud se nevyvinula mutace M184V/I, neprokázaly fenotypové analýzy žádné výrazné změny
v citlivosti k emtricitabinu.

U již léčených virologicky stabilních dospělých pacientů se ukázalo, že emtricitabin v kombinaci
s NRTI než lamivudin vzhledem k poměru reagujících osob emtricitabin, 82 % lamivudinstabilní vysoce aktivní antiretrovirové terapie náhodně vybráni pacienti do dvou skupin. Jedna skupina dostávala jednou denně režim obsahující
emtricitabin a druhá skupina pokračovala v PI-HAART režimu. Léčba v délce 48 týdnů ukázala
v případě režimu s emtricitabinem stejný podíl pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml emtricitabin oproti 92 %87 %
Pediatrická populace
U kojenců a dětí starších 4 měsíců většina pacientů dosáhla nebo si udržela úplné potlačení
plazmatické HIV-1 RNA po dobu 48 týdnů ≤ 50 kopií/ml
Neexistují žádné klinické zkušenosti s používáním emtricitabinu u kojenců mladších 4 měsíců.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Emtricitabin se po perorálním podání rychle a rozsáhle absorbuje, přičemž nejvyšších plazmatických
koncentrací dosahuje asi za 1 až 2 hodiny po podání dávky. U 20 HIV infikovaných pacientů, kterým
byla podávána dávka 200 mg emtricitabinu ve formě tvrdých tobolek jedenkrát denně, byla ustálená
vrcholová plazmatická koncentrace emtricitabinu 0,09 ± 0,07 μg/ml a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace při 24-hodinovém intervalu mezi
dávkami hodnotami IC90 in vitro pro anti-HIV aktivitu hodnot přibližně čtyřikrát vyšších.

Absolutní biologická dostupnost emtricitabinu z tvrdých tobolek Emtriva 200 mg byla odhadována na
93 % a absolutní biologická dostupnost z perorálního roztoku Emtriva 10 mg/ml byla odhadována na
75 %.

Pilotní studie u dětí a závěrečná studie bioekvivalence u dospělých prokázala, že perorální roztok
Emtriva 10 mg/ml dosahuje přibližně 80 % biologické dostupnosti tvrdých tobolek Emtriva 200 mg.
Důvod tohoto rozdílu není znám. Z důvodu tohoto rozdílu v biologické dostupnosti by měla dávka
240 mg emtricitabinu podávaného jako perorální roztok dosahovat podobných plazmatických hodnot
jako dávka 200 mg emtricitabinu tvrdé tobolky. Proto mohou děti, jejichž hmotnost dosahuje alespoň
33 kg, dostávat jednu tvrdou tobolku 200 mg denně nebo perorální roztok do maximální dávky
240 mg
Podávání tvrdých tobolek Emtriva 200 mg společně s velmi tučným jídlem nebo podávání perorálního
roztoku Emtriva 10 mg/ml s nízkotučným nebo velmi tučným jídlem neovlivnilo systémové působení
emtricitabinu 10 mg/ml podávány s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce
In vitro byla vazba emtricitabinu na lidské plazmatické proteiny < 4 % a probíhala nezávisle na
koncentraci v rozmezí 0,02 - 200 μg/ml. Poměr střední hodnoty koncentrace plazmy a krve byl
přibližně 1,0 a poměr střední hodnoty koncentrace spermatu a plazmy přibližně 4,0.

Zjevný objem distribuce po intravenózním podání emtricitabinu dosahoval 1,4 ± 0,3 l/kg, což
naznačuje, že emtricitabin se po celém lidském organismu široce distribuuje v buněčných i
mimobuněčných tekutinách.

Biotransformace
Metabolismus emtricitabinu je omezený. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny
thiolu, přičemž vzniká 3'-sulfoxid diastereoisomer glukuronovou, přičemž vzniká 2'-O-glukuronid
In vitro emtricitabin netlumil metabolismus léků zprostředkovaný následujícími lidskými izoenzymy
CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4.

Emtricitabin rovněž netlumil uridin-5'-difosfoglukuronyl transferázu, enzym zodpovídající za
glukuronidaci.

Eliminace
Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči
v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu dosahovala 307 ml/min

Linearita/nelinearita
Farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu odpovídají velikosti dávky v rozmezí 25 - 200 mg po
jednorázovém nebo opakovaném podání.

Nitrobuněčné farmakokinetické vlastnosti: V rámci klinické studie činil nitrobuněčný poločas
emtricitabin-trifosfátu v PBMC 39 hodin. Hladiny nitrobuněčného trifosfátu se zvyšovaly
s dávkováním, ale stabilizovaného stavu dosahovaly při dávkách 200 mg a vyšších.

Dospělé osoby s poruchou funkce ledvin
Byly stanoveny farmakokinetické parametry po podání jednorázové dávky 200 mg emtricitabinu tvrdé
tobolky 30 HIV neinfikovaným osobám s různým stupněm poruchy funkce ledvin. Osoby byly
zařazeny do skupin podle výchozí clearance kreatininu 50 - 80 ml/min lehká porucha; 30 - 49 ml/min středně těžká porucha; méně než 30 ml/min těžká
porucha; méně než 15 ml/min nefunkční ledviny s nutností hemodialýzy
Systémové působení emtricitabinu osob s normální funkcí ledvin na 19,9 ± 1,1 u pacientů s lehkou poruchou, na 25,0 ± 5,7 u pacientů se
středně těžkou poruchou a na 34,0 ± 2,1 μg·h/ml u pacientů s těžkou poruchou ledvin.

U pacientů s ESRD na hemodialýze se přibližně 30 % dávky emtricitabinu objevilo v průběhu
tříhodinové dialýzy v dialyzátu, přičemž dialýza začala 1,5 hodiny po podání emtricitabinu krve 400 ml/min a průtok dialyzátu přibližně 600 ml/min
Porucha funkce jater
Farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu nebyly u HBV neinfikovaných osob s různým stupněm
poruchy funkce jater studovány. Obecně byly farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu u HBV
infikovaných osob podobné jako farmakokinetické vlastnosti u zdravých osob a u HIV infikovaných
osob.

Věk
Farmakokinetické údaje u starších pacientů
Pohlaví
Ačkoliv byly průměrné hodnoty Cmax a Cmin přibližně o 20 % vyšší a průměrné hodnoty AUC o 16 %
vyšší u žen v porovnání s muži, nebyl tento rozdíl považován za klinicky významný.

Etnikum
Žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického původu nebyl zjištěn.

Pediatrická populace
Obecně jsou farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu u kojenců, dětí a dospívajících měsíců až 18 let
Průměrná AUC u 77 kojenců, dětí a dospívajících, kterým byla podávána dávka 6 mg/kg emtricitabinu
jedenkrát denně ve formě perorálního roztoku nebo kterým byla podávána dávka 200 mg emtricitabinu
ve formě tvrdých tobolek jedenkrát denně, byla podobná průměrné AUC u 20 dospělých, kterým byla
podávána dávka 200 mg ve formě tvrdých tobolek jedenkrát denně, 10,0 μg·h/ml.

V otevřené, nesrovnávací studii byly získány farmakokinetické údaje u 20 novorozenců
HIV infikovaných matek, kteří dostávali ve dvou 4denních cyklech perorální roztok emtricitabinu od
prvního týdne života do věku 3 měsíců v dávce 3 mg/kg jednou denně. To je poloviční dávka
schválené dávky pro děti ve věku 4 měsíců a starších ustáleném stavu snížením AUC. Plazmatická expozice emtricitabinu podáváno 3 mg/kg emtricitabinu jednou denně byla podobná, jako u denních dávek 6 mg/kg
u HIV infikovaných dospělých a dětí ve věku 4 měsíců a starších.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje o emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických studií
bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu
a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.