Byfavo

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, hypnotika a sedativa, ATC kód: N05CD14.

Mechanismus účinku

Remimazolam je benzodiazepinové sedativum s ultra rychlým účinkem. Účinky remimazolamu na
centrální nervový systém závisí na dávce podané intravenózně a na přítomnosti nebo absenci jiných
léčivých přípravků. Remimazolam se váže na benzodiazepinová místa receptorů kyseliny gama-
aminomáselné typu A jasnou selektivitu mezi podtypy receptoru GABAA.

Farmakodynamické účinky

Primárním farmakodynamickým účinkem remimazolamu je sedace.
U zdravých mladých dospělých je sedace pozorována při jednorázové bolusové dávce 0,05 až
0,075 mg/kg, přičemž sedace nastoupí od 1 do 2 minut po podání dávky. Navození lehké až středně
těžké sedace souvisí s plazmatickými hladinami přibližně 0,2 μg/ml. Ztráta vědomí je pozorována při
dávkách 0,1 mg/kg s plazmatickými koncentracemi kolem 0,65 μg/ml. Hloubka, trvání a zotavení ze sedace závisí na
dávce. Doba potřebná k nabytí plné bdělosti byla při podání 0,075 mg/kg remimazolamu 10 minut.

Remimazolam může po podání způsobit anterográdní amnézii, která brání tomu, aby si pacienti
pamatovali, k čemu došlo během výkonu. Z údajů z dotazníku Brice od 743 pacientů léčených
remimazolamem 10 minut po nabytí plné bdělosti pacienta a jeden den po výkonu vyplynulo, že 76 %
pacientů si výkon nevybavilo.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost remimazolamu byla založena na dvou pivotních studiích CNS7056-006 a CNS7056-u dospělých pacientů zahrnovala zvláštní studii
CNS7056-006 a CNS7056-008 jsou dvě dvojitě zaslepené, randomizované, aktivní a placebem
kontrolované klinické studie fáze 3 u dospělých pacientů podstupujících kolonoskopii či
bronchoskopii. Všem pacientům byl před výkonem a v jeho průběhu podán fentanyl za účelem
analgezie doplňkové dávky 25 μg s odstupem nejméně 5 minut, maximálně však 200 μgrandomizováni do skupin, jimž byl podáván remimazolam, midazolam podle místního dávkování
schváleného v USA, nebo placebo s případným záchranným midazolamem podle uvážení
zkoušejícího.
Skupiny, jimž byl podáván remimazolam či placebo, byly dvojitě zaslepené, zatímco rameno
s midazolamem bylo otevřené vzhledem k odlišnému režimu dávkování midazolamu. Po předchozím
podání fentanylu k zajištění analgezie dostali pacienti po dobu 1 minuty úvodní dávku 5,0 mg remimazolamu nebo odpovídající placebo nebo po dobu 2 minut 1,75 mg midazolamu midazolamu u pacientů od 60 let nebo oslabených či chronicky nemocných pacientůs remimazolamem a placebem byly povoleny doplňkové dávky 2,5 mg minut, a to až do dosažení odpovídající sedace a podle potřeby k jejímu udržení. V případě
midazolamu bylo možné dosáhnout odpovídající sedace a udržet ji doplňkovými dávkami 1,0 mg po
dobu 2 minut s 2minutovými odstupy mezi dávkami oslabených či chronicky nemocných pacientů
Počet doplňkových dávek a celkové dávky remimazolamu, záchranného midazolamu a fentanylu jsou
uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Počet doplňkových dávek a celkové dávky remimazolamu, záchranného midazolamu
a fentanylu v klinických studiích fáze 3 s intravenózně podávaným remimazolamem

CNS7056směrodatná
odchylka5HPLPD]RODP
n = 296Midazolam 
Placebo
midazolamRemimazolam 
Midazolam 
Placebo
midazolamPočet doplňkových
dávek hodnoceného
léčiva
 “  &HONRYiKRGQRFHQpKR>PJ@
&HONRYi]iFKUDQQpKR
PLGD]RODPX&HONRYiIHQWDQ\OX““““““%H]SHþQRVWQt
Primární cílový parametr, úspěch výkonu, byl definován jako splnění všech těchto podmínek:
• dokončení kolonoskopie/bronchoskopie A
• žádný požadavek na záchrannou sedativní medikaci A
• žádný požadavek na podání více než pěti dávek hodnoceného léčiva v průběhu kteréhokoli
15minutového období kteréhokoli 12minutového období
Statisticky významně vyšší výskyt úspěšnosti byl pozorován u rozdílu mezi remimazolamem
a placebem a nebylo provedeno testování významnosti. Ve zvláštní studii bezpečnosti a účinnosti u pacientů
s ASA-PS III/IV 27/32
Tabulka 5: Výskyt úspěšnosti výkonu v klinických studiích fáze 3 s intravenózně podávaným
remimazolamem po dobu trvání výkonu < 30 minut záměru
Studie CNS7056-006 CNS7056-Rameno léčby Remimazolam
n 0LGD]RODP
Placebo
midazolamRemimazolam 
Midazolam
n 3ODFHER
]iFKUDQQê
PLGD]RODP
n ÒVS
FKSelhání výkonu [Užití záchranné sedativní
medikace [n]
Příliš mnoho dávek
v dané době [n]

Výkon nebyl dokončen
[n@


74

57

48



56

Analýza podle původního léčebného záměru zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni.

Tabulka 6: Výskyt úspěšnosti výkonu v klinických studiích fáze 3 s intravenózně podávaným
remimazolamem po dobu trvání výkonu ≥ 30 minut záměru
Studie CNS7056-006 CNS7056-Rameno léčby Remimazolam
Midazolam 
Placebo
midazolamRemimazolam 
Midazolam
n 3ODFHER
]iFKUDQQê
PLGD]RODP
n ÒVS
FK6HOKiQt8åLWtPHGLNDFHPříliš mnoho dávek v dané
době [n]
Výkon nebyl dokončen [





12



㐀 
 

Analýza podle původního léčebného záměru zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni.

Profil nástupu a odeznění remimazolamu byl charakterizován sekundárními cílovými parametry doby
do příhody hodnocenými ve dvou studiích fáze 3, CNS7056-006 a CNS7056-008. Doba do zahájení
výkonu byla kratší podáváno placebo výkonu
Tabulka 7: Čas do zahájení výkonu v klinických studiích fáze 3 s intravenózně podávaným
remimazolamem
Studie CNS7056-006 CNS7056-Rameno léčby Remimazolam Midazolam
Placebo
midazolam5HPLPD]RODP Midazolam
Placebo
midazolam3RþHW
DQDO\]RYDQêFK
SDFLHQW
$
296interval
spolehlivosti4,0  
19,0  
19,5  
4,1  
15,5  
17,0  
Min., max.
Tabulka 8: Čas do zotavení v klinických studiích fáze 3 s intravenózně podávaným
remimazolamem po dobu trvání výkonu < 30 minut záměru
StudiePlacebo
midazolamRemimazola
m Midazolam
Placebo
midazolam
ýDV3RþHW
DQDO\]RYDQêFK
SDFLHQW
$
284interval
spolehlivosti13,0  
23,0  
29,0  
10,3  
18,0  
17,5  
Min., max. 3, 51 5, 68 9, 81 1, 92 2, 78 5, Čas do připravenosti kPočet
analyzovaných
pacientů
294 98 58 260 62 Medián interval
spolehlivosti51,0  
56,5  
60,5  
62,5  
70,0  
85,0  
107,0Min., max. 19; 92 17; 98 33; 122 15; 285 27; 761 40; Čas do návratu do normálního stavu3Počet
analyzovaných
pacientů
292 95 54 230 56 Medián interval
spolehlivosti3,2  
5,7  
5,3  
5,4  
7,3  
8,8  
Min., max.poslední dávky hodnoceného nebo záchranného léčiva.
Poznámka2: Připravenost k propuštění byla určena testem chůze.
Poznámka3: Datum a čas „návratu do normálního stavu“ ze subjektivního pohledu pacienta zaznamenala na základě
telefonického rozhovoru zdravotní sestra studie čtvrtý den Analýza podle původního léčebného záměru zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni.


Tabulka 9: Čas do zotavení v klinických studiích fáze 3 s intravenózně podávaným
remimazolamem po dobu trvání výkonu ≥ 30 minut záměru
StudiePlacebo
midazolamRemimazola
m Midazolam
Placebo
midazolam
ýDV3RþHW
DQDO\]RYDQêFK
SDFLHQW
$
3interval
spolehlivosti6,0 28,022,5  
34,8  
26,1  
48,0  
123,0Min., max. 6; 6 25; 28 21; 24 4; 114 16; 42 22; Čas do připravenosti kPočet
analyzovaných
pacientů
3 2 29 4 Medián interval
spolehlivosti58,0  
66,0  
74,060,0  
83,0  
63,5  
95,0  
157,0Min., max. 58; 58 58; 74 52; 68 26; 165 38; 98 73; Čas do návratu do normálního stavu3Počet
analyzovaných
pacientů
3 2 19 4 Medián interval
spolehlivosti3,3  
8,1  
5,2  
16,7  
2,7  
9,1  
Min., max. 3; 3 7; 14 5; 6 3; 38 1; 5 4; Poznámka1: Plná bdělost je definována jako první ze tří po sobě následujících měření MOAA/S z pěti po zahájení podávání
poslední dávky hodnoceného nebo záchranného léčiva.
Poznámka2: Připravenost k propuštění byla určena testem chůze.
Poznámka3: Datum a čas „návratu do normálního stavu“ ze subjektivního pohledu pacienta zaznamenala na základě
telefonického rozhovoru zdravotní sestra studie čtvrtý den Analýza podle původního léčebného záměru zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni.
N/A: neuplatňuje se

Klinická bezpečnost
Při výkonech kratších než 30 minut byla incidence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou 80,9 %
ve skupině léčené remimazolamem, 90,8 % ve skupině léčené midazolamem a 82,3 % ve skupině,
které bylo podáváno placebo. Při výkonech trvajících 30 minut nebo déle byla incidence nežádoucích
účinků souvisejících s léčbou 87,1 % ve skupině léčené remimazolamem a 100 % ve skupině léčené
midazolamem i ve skupině, které bylo podáváno placebo.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Byfavo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při sedaci u dětí viz bod 4.2