Sp, zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bufomix Easyhaler 80 mikrogramů/4,5 mikrogramů prášek k inhalaci


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna podaná dávka (dávka, která je uvolněna přes náustek) obsahuje: budesonidum 80 mikrogramů a
formoteroli fumaras dihydricus 4,5 mikrogramu/dávka.

S dávkovačem Easyhaler obsahuje jedna podaná dávka (vdechnutá) stejné množství léčivých látek jako
dávka odměřená (v zásobníku).

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy 4 000 mikrogramů v jedné podané dávce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek k inhalaci v inhalátoru odměřujícím dávku (Easyhaler).
Bílý až nažloutlý prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bufomix Easyhaler 80 mikrogramů / 4,5 mikrogramů je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a
dětí od 6 let věku.

Bufomix Easyhaler 80 mikrogramů / 4,5 mikrogramů je indikován k pravidelné léčbě pacientů
s astmatem, u kterých je vhodné použití kombinované léčby (inhalační kortikosteroid a dlouhodobě
působící β2-sympatomimetikum):

- pacienti, kteří nejsou adekvátně kontrolováni inhalačními kortikosteroidy a „podle potřeby“
podávanými krátkodobě působícími β2-sympatomimetiky.
nebo
- pacienti již dobře kontrolovaní kombinací inhalačního kortikosteroidu a dlouhodobě
působícího β2-sympatomimetika.

Poznámka: Bufomix Easyhaler 80 mikrogramů / 4,5 mikrogramů není vhodný pro pacienty s těžkým
astmatem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Astma
Bufomix Easyhaler není určen k zahajovací léčbě astmatu. Dávkování složek přípravku Bufomix
Easyhaler je individuální a má být upraveno s ohledem na závažnost onemocnění. Toto je třeba mít na
paměti v době, kdy se léčba kombinovaným přípravkem zahajuje, ale i v době, kdy dochází k nastavení


udržovací dávky. Pokud léčba pacienta vyžaduje kombinaci dávek, kterou nelze pomocí tohoto
kombinovaného přípravku dosáhnout, je třeba předepsat vhodné dávky β2-sympatomimetika a/nebo
kortikosteroidu v jednotlivých inhalátorech.

Dávka přípravku má být titrována na nejnižší možnou dávku, při které je zachována účinná kontrola
symptomů onemocnění. Lékař má pacienta pravidelně sledovat tak, aby dávkování přípravku Bufomix
Easyhaler bylo stále optimální. Pokud je astma dlouhodobě kontrolováno i nejnižší doporučenou dávkou
přípravku, lze v dalším kroku uvažovat o podávání samotného inhalačního kortikosteroidu.

Bufomix Easyhaler lze podávat podle dvou léčebných přístupů:

A. Udržovací léčba: Bufomix Easyhaler je podáván pravidelně jako udržovací léčba se zvláštním
bronchodilatanciem s rychlým nástupem účinku jako úlevovou léčbou.

B. Udržovací a úlevová léčba: Bufomix Easyhaler je podáván pravidelně jako udržovací léčba a
dle potřeby podle symptomů.

A. Udržovací léčba
Pacienti mají být poučeni, že musí mít úlevovou medikaci, tj. bronchodilatancium s rychlým nástupem
účinku vždy k dispozici.

Doporučené dávky:
Dospělí (od 18 let věku): 1-2 inhalace dvakrát denně. Někteří pacienti mohou potřebovat až maximálně
inhalace dvakrát denně.

Dospívající (12 až 17 let věku): 1-2 inhalace dvakrát denně.

Děti (od 6 let věku): 2 inhalace dvakrát denně.

V klinické praxi, pokud je dosaženo kontroly symptomů astmatu při dávkování dvakrát denně, je při
titraci dávky na nejnižší účinnou dávku možno uvažovat i o podávání přípravku Bufomix Easyhaler
jednou denně, pokud je předepisující lékař přesvědčen, že dlouhodobě působící bronchodilatancium
v kombinaci s inhalačním kortikosteroidem je potřebné k udržení kontroly astmatu.

Zvýšená spotřeba krátkodobě působícího bronchodilatancia ukazuje na zhoršení astmatu a má být
přehodnocena léčba astmatu.

Děti do 6 let věku: Vzhledem k omezenému množství údajů se nedoporučuje podávat Bufomix
Easyhaler 80 mikrogramů / 4,5 mikrogramů dětem mladším 6 let.

B. Udržovací a úlevová léčba
Pacienti používají denně udržovací dávku přípravku Bufomix Easyhaler a dále Bufomix Easyhaler dle
potřeby podle symptomů. Pacienti mají být poučeni, že musí mít Bufomix Easyhaler k úlevovému
použití vždy k dispozici.

Udržovací a úlevová léčba má být zvažována především u pacientů:
• s neadekvátní kontrolou astmatu, kteří často potřebují úlevovou léčbu.
• u kterých vyžadovala exacerbace astmatu v minulosti lékařský zásah.

Pacienti, kteří často používají vyšší počet dávek přípravku Bufomix Easyhaler dle potřeby, mají být
pečlivě sledováni pro možnost rozvoje nežádoucích účinků závislých na dávce.

Doporučené dávky:
Dospělí a dospívající (od 12 let věku): Doporučená udržovací dávka je 2 inhalace denně, podaná buď
jako jedna inhalace ráno a jedna inhalace večer, nebo 2 inhalace ráno či večer. Pacient má inhalovat


další 1 dávku dle potřeby podle symptomů. Pokud symptomy přetrvávají i po několika minutách po
podání, je třeba inhalovat další dávku. Nemá se inhalovat více než 6 dávek najednou

Obvykle není potřeba inhalovat více než 8 dávek za den, ale po omezenou dobu lze připustit i 12 inhalací
za den. Pacientům, kteří používají více než 8 inhalací za den, má být důrazně doporučeno, aby vyhledali
lékařskou pomoc. Lékař má zhodnotit stávající léčbu astmatu a znovu nastavit udržovací léčbu.

Děti do 12 let věku: Udržovací a úlevová léčba není pro děti doporučená.

Všeobecné informace
Zvláštní skupiny pacientů:
U starších pacientů nejsou žádné zvláštní požadavky ohledně dávkování. Nejsou dostupné žádné údaje
o použití přípravku Bufomix Easyhaler u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin. Vzhledem
k tomu, že budesonid i formoterol jsou metabolizovány v játrech, lze očekávat zvýšenou expozici
u pacientů s těžkou cirhózou jater.

Způsob podání
Inhalační podání.

Doporučení pro správné použití přípravku Bufomix Easyhaler:
Inhalátor je aktivován nádechem, tj. léčivé látky se dostávají do plic spolu se vdechovaným vzduchem,
jakmile se pacient nadechne přes náustek inhalátoru.

Poznámka: Je důležité upozornit pacienta na nutnost:
- pečlivě se seznámit s návodem k použití obsaženém v příbalové informaci, která je přiložena
k inhalátoru Bufomix Easyhaler.
- před každou inhalací inhalátor protřepat a stisknout horní část inhalátoru.
- nadechovat se přes náustek zhluboka a silně tak, aby se do plic dostala optimální dávka.
- nikdy nevydechovat přes náustek, to by totiž snížilo podávanou dávku. Pokud dojde k výdechu
do inhalátoru, pacient je poučen, aby poklepal náustkem o desku stolu nebo dlaň, aby se uvolnil
přichycený prášek. Poté může pokračovat v používání přípravku.
- nikdy nestisknout inhalátor před nadechnutím více než jednou. Pokud se tak stane, pacient je
poučen, aby poklepal náustkem o desku stolu nebo dlaň, aby se uvolnil přichycený prášek. Poté může
pokračovat v používání přípravku.
- po inhalaci vždy nasadit kryt náustku (a ochranné pouzdro, pokud se používá), aby se zabránilo
nechtěnému stisknutí inhalátoru (mohlo by způsobit buď nižší, nebo vyšší dávku při dalším použití).
- vypláchnout si ústa vodou po každé inhalaci udržovací dávky, aby se minimalizovalo riziko
vzniku orofaryngeálního sooru. Pokud dojde k výskytu orofaryngeálního sooru, pacienti si mají
vypláchnout ústa vodou také po každé inhalaci dle potřeby.
- v pravidelných intervalech čistit náustek suchým hadříkem. Nikdy k čištění nepoužívat vodu,
protože prášek je citlivý na vlhkost.
- nahradit přípravek Bufomix Easyhaler, pokud počítadlo ukazuje nulu, a to i pokud je prášek
stále v inhalátoru viditelný.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (laktosa, která obsahuje
malá množství mléčných proteinů).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při přerušování léčby se doporučuje vysazovat přípravek postupně a nikoliv náhle.

Pokud pacient pokládá léčbu za neúčinnou, nebo je nutné podávat vyšší než nejvyšší doporučené dávky
přípravku Bufomix Easyhaler, musí vyhledat lékařskou pomoc (viz bod 4.2). Náhlé a progredující


zhoršování kontroly astmatu potenciálně ohrožuje život pacienta a je nutné neodkladné lékařské
vyšetření. V této situaci je třeba uvažovat o zintenzivnění léčby kortikosteroidy, např. nasazením
perorálních kortikosteroidů nebo antibiotické léčby, pokud je přítomna infekce.

Pacienti mají být poučeni, aby měli úlevovou medikaci vždy k dispozici, buď Bufomix Easyhaler
(pokud je používán k udržovací i úlevové léčbě) nebo bronchodilatancium s rychlým nástupem účinku
(u všech pacientů, kteří používají Bufomix Easyhaler pouze k udržovací léčbě).

Pacienti mají být poučeni, aby používali předepsanou udržovací dávku přípravku Bufomix Easyhaler i
v období, kdy jsou bez příznaků základního onemocnění. Profylaktické použití přípravku Bufomix
Easyhaler, např. před fyzickou zátěží, nebylo studováno. Dávky úlevové medikace přípravkem Bufomix
Easyhaler jsou určeny ke kontrole symptomů astmatu a nikoliv k profylaxi, např. před fyzickou zátěží.
K takovému použití má být zváženo bronchodilatancium s rychlým nástupem účinku.

Jakmile je dosaženo kontroly symptomů astmatu, je na místě uvažovat o postupném snižování dávky
přípravku Bufomix Easyhaler. Přitom je důležité pravidelně sledovat léčbu pacienta. Cílem je podávat
nejnižší účinnou dávku přípravku Bufomix Easyhaler (viz bod 4.2).

Léčba přípravkem Bufomix Easyhaler nemá být zahajována v průběhu exacerbace a při výrazném či
akutním zhoršení astmatu.

Závažné, s astmatem související, nežádoucí účinky a exacerbace se mohou objevit v průběhu léčby
přípravkem Bufomix Easyhaler. Pacienti mají být poučeni, že je třeba pokračovat v léčbě a současně
vyhledat lékařskou pomoc v případě, že se příznaky astmatu nedaří kontrolovat či se dokonce zhoršují
po zahájení léčby přípravkem Bufomix Easyhaler.

Inhalační léčba může někdy vyvolat paradoxní bronchospasmus s náhlým zesílením sípotu a dušnosti
po inhalaci. Pokud dojde u pacienta k projevům paradoxního bronchospasmu, je třeba léčbu přípravkem
Bufomix Easyhaler ihned ukončit, pacienta vyšetřit a pokud je to nezbytné, zahájit alternativní léčbu.
Paradoxní bronchospasmus odpovídá na bronchodilatancium s rychlým nástupem účinku a má být léčen
okamžitě (viz bod 4.8).

Inhalační kortikosteroidy mohou mít systémové účinky, zvláště pokud jsou podávány ve vysokých
dávkách po dlouhou dobu. Tyto účinky jsou daleko méně pravděpodobné při inhalačním podávání ve
srovnání s perorálním podáním kortikosteroidů. Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom,
Cushingoidními rysy, potlačení činnosti kůry nadledvin, zpomalení růstu u dětí a dospívajících, snížení
kostní minerální denzity, kataraktu a glaukom. Vzácnějí se může objevit celá řada účinků na psychiku
nebo chování zahrnujících psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, depresi nebo
agresi (zvláště u dětí) (viz bod 4.8).

U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u pacienta
objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta
k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta, glaukom nebo vzácná
onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla hlášena po systémovém i
lokálním použití kortikosteroidů.

Potenciální vliv na kostní denzitu má být brán v úvahu zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro
osteoporózu a současně léčených vysokými dávkami přípravku po delší období. Dlouhodobé studie
s inhalačním budesonidem u dětí na průměrné denní dávce 400 mikrogramů (odměřená dávka) a
u dospělých na průměrné denní dávce 800 mikrogramů (odměřená dávka) neprokázaly významný vliv
na kostní minerální denzitu. Nejsou dostupné informace pro vyšší dávky.

Pokud existuje podezření, že funkce nadledvin je po předchozí léčbě systémovými steroidy snížena, je
třeba těmto pacientům věnovat zvýšenou pozornost při převodu na Bufomix Easyhaler.



Přínosem inhalačního budesonidu by měla být minimální potřeba perorálních steroidů. Ovšem pacienti
převádění z perorálních steroidů mohou mít sníženou rezervu kůry nadledvin, někdy přetrvávající
značně dlouho. Obnovení stavu může trvat značně dlouho po ukončení léčby perorálními steroidy, a
tedy pacienti závislí na perorálních steroidech převedení na inhalační budesonid mohou mít riziko
poruchy funkce nadledvin po značně dlouhou dobu. V takovém případě je třeba pravidelně kontrolovat
funkci osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny.

Dlouhodobá léčba vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů, zvláště dávkami vyššími než
doporučenými, může vést ke klinicky významné supresi kůry nadledvin. V období zvýšeného stresu,
jako je např. těžká infekce nebo elektivní chirurgický zákrok, je třeba uvažovat o přídavné dávce
systémových kortikosteroidů. Náhlé snížení dávky steroidů může vyvolat akutní adrenální krizi.
Příznaky a známky, které lze pozorovat v průběhu této krize jsou poněkud špatně vyjádřené, ale mohou
zahrnovat anorexii, bolest břicha, ztrátu tělesné hmotnosti, únavu, bolest hlavy, nauzeu, zvracení,
sníženou úroveň vědomí, záchvaty, hypotenzi a hypoglykemii.

Léčba přídatnými systémovými steroidy nebo inhalačním budesonidem nemá být ukončena náhle.

V průběhu převodu z perorální léčby na přípravek Bufomix Easyhaler bude aktivita systémových
steroidů obecně nižší, což se může projevit alergickými či artritickými příznaky, např. rinitidou,
ekzémem a bolestí svalů a kloubů. V těchto případech je třeba zahájit specifickou léčbu. Obecně lze
uvažovat o nedostatečném účinku glukokortikoidů v těch vzácných případech, kdy se objeví příznaky
jako je únava, bolest hlavy, nauzea a zvracení. V těchto případech je někdy nezbytné dočasně zvýšit
dávku perorálních glukokortikoidů.

K minimalizaci rizika orofaryngeální kandidové infekce se doporučuje vypláchnout ústa vodou po
každé inhalaci udržovací dávky přípravku (viz bod 4.8). Pokud dojde k výskytu orofaryngeálního sooru,
pacienti si mají vypláchnout ústa vodou také po každé inhalaci dle potřeby.

Je třeba vyloučit současnou léčbu itrakonazolem, ritonavirem a jinými silnými inhibitory CYP3A (viz
bod 4.5). Pokud to není možné, je třeba maximálně prodloužit časový interval mezi podáním
interagujích léčiv. U pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A4 se nedoporučuje přístup udržovací a
úlevové léčby.

Bufomix Easyhaler je třeba podávat opatrně pacientům s thyreotoxikózou, feochromocytomem,
diabetem mellitem, neléčenou hypokalemií, hypertrofickou obstruktivní kardiomyopatií, idiopatickou
subvalvulární stenózou aorty, těžkou hypertenzí, aneurysmatem a jinými závažnými kardiovaskulárními
poruchami, např. ischemickou chorobou srdeční, tachyarytmií nebo těžkým srdečním selháním.

Opatrně je třeba přistupovat k léčbě pacientů s prodlouženým intervalem QTc. Podávání formoterolu
může vyvolat prodloužení intervalu QTc.

Potřebu podávat inhalační kortikosteroidy, resp. velikost podávané dávky, je nutné pečlivě přehodnotit
u pacientů s aktivní či latentní formou plicní tuberkulózy, mykotickými a virovými infekcemi dýchacích
cest.

Při vysokých dávkách β2-sympatomimetik se může vyvinout potenciálně závažná hypokalemie.
Současná léčba β2-sympatomimetiky s léky, které mohou vyvolat hypokalemii nebo potencovat
hypokalemický efekt, např. s xanthinovými deriváty, steroidy a diuretiky, může zvětšit možný
hypokalemický účinek β2-sympatomimetik. Zvláštní opatrnost se doporučuje u pacientů s nestabilním
astmatem s variabilní spotřebou úlevové medikace, u pacientů s akutním těžkým astmatem, neboť
současná hypoxie může riziko hypokalemie zvýšit, a u pacientů s jinými onemocněními, při kterých
dochází ke zvýšení pravděpodobnosti výskytu hypokalemie. Za těchto okolností se doporučuje
monitorovat kalemii.

Podobně jako u všech β2-sympatomimetik je u diabetiků třeba myslet na dodatečnou kontrolu glykemie.



Bufomix Easyhaler obsahuje přibližně 4 mg laktosy v jedné inhalaci. Toto množství obvykle nevede
k projevům nesnášenlivosti při intoleranci laktosy. Laktosa obsahuje malá množství mléčných proteinů,
které mohou vyvolat alergickou reakci.

Pediatrická populace
Doporučuje se, aby lékař pravidelně sledoval růst u dětí a dospívajících, kteří používají dlouhodobě
inhalační kortikosteroidy. Pokud dojde ke zpomalení růstu, léčba má být přehodnocena s cílem možného
snížení dávky inhalačního kortikosteroidu na nejnižší dávku, na které je dosaženo efektivní kontroly
astmatu, pokud je to možné. Vždy je nutné pečlivě zvážit přínos kortikosteroidní léčby a možné riziko
zpomaleného růstu. Kromě toho je třeba zvážit odeslání pacienta ke specialistovi na pediatrická
respirační onemocnění.

Omezené údaje z dlouhodobých klinických studií ukazují, že většina dětí a dospívajících léčených
inhalačním budesonidem dorůstají v dospělosti do své normální výšky. Na počátku léčby (obvykle
v průběhu prvního roku léčby) je však patrné přechodné zpomalení růstu (přibližně o 1 cm).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce
Silné inhibitory CYP3A (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin,
telithromycin, nefazodon, kobicistat a inhibitory HIV proteázy) pravděpodobně značně zvyšují
plazmatické hladiny budesonidu a souběžného podávání je třeba se vyvarovat. Pokud to není možné,
má být časový interval mezi podáním inhibitoru a budesonidu co možná nejdelší (viz bod 4.4). U
pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A se nedoporučuje udržovací a úlevová léčba.

Silný inhibitor CYP3A4 ketokonazol, 200 mg jednou denně, zvýšil plazmatické hladiny souběžně
podaného perorálního budesonidu (jednorázová dávka 3 mg) v průměru 6násobně. Když byl
ketokonazol podán 12 hodin po podání budesonidu, byla koncentrace zvýšena v průměru pouze
3násobně, což ukazuje, že oddělené doby podání mohou snížit zvýšené plazmatické hladiny. Omezené
údaje týkající se této interakce s vysokými dávkami inhalačního budesonidu ukazují, že může dojít ke
značnému zvýšení plazmatických hladin (v průměru 4násobnému), pokud je itrakonazol, 200 mg jednou
denně, podán souběžně s inhalačním budesonidem (jednorázová dávka 1000 μg).

Očekává se, že souběžná léčba s přípravky obsahujícími kobicistat, zvyšuje riziko systémových
nežádoucích účinků. Je nutné vyvarovat se používání této kombinace, pokud přínos nepřeváží zvýšené
riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů. V takovém případě je třeba pacienty
sledovat z hlediska systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů.

Farmakodynamické interakce
Beta-blokátory mohou oslabit nebo inhibovat účinek formoterolu. Přípravek Bufomix Easyhaler tedy
nemá být podáván současně s beta-blokátory (včetně očních kapek), pokud k tomu nejsou vážné
důvody.

Současná léčba s chinidinem, disopyramidem, prokainamidem, fenothiaziny, antihistaminiky
(terfenadin) a tricyklickými antidepresivy může prodlužovat interval QTc, a tak zvyšovat riziko
komorových arytmií.

Levodopa, L-thyroxin, oxytocin a alkohol navíc mohou mít negativní vliv na toleranci srdce k βsympatomimetikům.

Současná léčba inhibitory monoaminooxidázy včetně látek s podobnými vlastnostmi, jako je
furazolidon a prokarbazin, může vyvolat hypertenzní reakce.



Existuje zvýšené riziko arytmií u pacientů, kterým je současně podávána anestezie halogenovanými
uhlovodíky.

Současná léčba jinými beta-sympatomimetiky nebo anticholinergiky může mít potenciálně aditivní
bronchodilatační účinek.

Hypokalemie může zvyšovat dispozici k arytmiím u pacientů, kteří jsou léčeni digitalisovými
glykosidy.

Hypokalemie může být výsledkem podávání β2-sympatomimetik a může být potencována souběžným
podáváním xanthinových derivátů, kortikosteroidů a diuretik (viz bod 4.4).

U budesonidu a formoterolu nebyly pozorovány interakce s jinými léky používanými k léčbě astmatu.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Klinické údaje o použití přípravku Bufomix Easyhaler nebo současném použití formoterolu a
budesonidu v průběhu těhotenství nejsou k dispozici. Údaje získané ze studie zaměřené na
embryofetální vývoj u potkanů neukázaly žádný dodatečný účinek této kombinace.

Neexistují odpovídající klinické údaje hodnotící podávání formoterolu v průběhu těhotenství. Ve
studiích na zvířatech měl formoterol při velmi vysokých systémových koncentracích nežádoucí účinky
na reprodukci (viz bod 5.3).

Podávání inhalačního budesonidu přibližně u 2000 žen v průběhu těhotenství nevedlo ke zvýšení rizika
teratogenity. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že podávání glukokortikoidů vede k vývoji
malformací (viz bod 5.3). Při doporučeném dávkování je riziko u člověka nepravděpodobné.

Studie na zvířatech též prokázaly, že nadbytek glukokortikoidů prenatálně se podílí na zvýšení rizika
zpomalení intrauterinního růstu, kardiovaskulárních onemocnění v dospělosti, trvalých změn hustoty
receptorů pro glukokortikoidy, životního cyklu neurotransmiterů a chování, pokud došlo k expozici
nižší než dávky, které mají teratogenní účinky.

Bufomix Easyhaler se má podat v průběhu těhotenství pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převáží
potenciální rizika. Podávána má být nejnižší účinná dávka budesonidu potřebná k udržení adekvátní
kontroly astmatu.

Kojení
Budesonid je vylučován do mateřského mléka. V rozmezí terapeutických dávek se nepředpokládá, že
by došlo k ovlivnění kojence. Není známo, zda formoterol přechází do lidského mateřského mléka.
V mateřském mléce potkanů bylo zjištěno malé množství formoterolu. O podávání přípravku Bufomix
Easyhaler kojícím ženám lze uvažovat pouze tehdy, když očekávaný přínos pro matku převáží nad
jakýmkoliv možným rizikem pro kojence.

Fertilita
Nejsou dostupné údaje o potenciálním vlivu budesonidu na fertilitu. Reprodukční studie u zvířat s
formoterolem prokázaly při vysokých systémových expozicích poněkud sníženou fertilitu u samců
potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje



Bufomix Easyhaler nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Protože Bufomix Easyhaler obsahuje budesonid i formoterol, může dojít ke stejnému typu nežádoucích
účinků, jaké byly hlášeny pro tyto látky. Nebyl pozorován zvýšený výskyt nežádoucích účinků při
současném podávání obou léčivých látek. Nejčastější nežádoucí účinky mající vztah k obsaženým
léčivým látkám jsou předvídatelné farmakologické účinky β2-sympatomimetik, jako je třes a palpitace.
Tyto nežádoucí účinky jsou mírné ve své intenzitě a obvykle odezní v průběhu několika dnů léčby.
Nežádoucí účinky, které byly spojovány s budesonidem nebo formoterolem jsou uvedeny níže, seřazeny
podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 10 000 až < 1/1 000)
a velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka Třídy orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Kandidové infekce orofaryngu.
Poruchy imunitního
systému
Vzácné Okamžité a pozdní hypersenzitivní reakce, např.
exantém, kopřivka, svědění, dermatitida,
angioedém a anafylaktická reakce.
Endokrinní poruchy Velmi vzácné Cushingův syndrom, suprese kůry nadledvin,
zpomalení růstu, snížení kostní minerální denzity.
Poruchy metabolismu a
výživy
Vzácné Hypokalemie.
Velmi vzácné Hyperglykemie.
Psychiatrické poruchy Méně časté Agrese, psychomotorická hyperaktivita, úzkost,
poruchy spánku.
Velmi vzácné Deprese, změny chování (zejména u dětí).
Poruchy nervového
systému
Časté Bolest hlavy, třes.
Méně časté Závratě.
Velmi vzácné Poruchy chuti.
Poruchy oka Méně časté Rozmazané vidění (viz také bod 4.4).
Velmi vzácné Katarakta a glaukom.
Srdeční poruchy Časté Palpitace.
Méně časté Tachykardie.
Vzácné Srdeční arytmie, např. fibrilace síní,
supraventrikulární tachykardie, extrasystoly.
Velmi vzácné Angina pectoris, prodloužení intervalu QTc.
Cévní poruchy Velmi vzácné Kolísání krevního tlaku.
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Mírné podráždění v krku, kašel, dysfonie včetně
chrapotu.
Vzácné Bronchospasmus.
Gastrointestinální poruchy Méně časté Nauzea.
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Méně časté Modřiny.
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Svalové křeče.

Kandidové infekce v orofaryngu jsou důsledkem depozice léčiva. Pokud si bude pacient vyplachovat
ústa vodou po každé inhalaci, dojde k minimalizaci rizika. Kandidové infekce orofaryngu obvykle
reagují na lokální antimykotickou léčbu bez nutnosti přerušit léčbu inhalačními kortikosteroidy. Pokud
dojde k výskytu orofaryngeálního sooru, pacienti si mají vypláchnout ústa vodou také po každé inhalaci
dle potřeby.



Podobně jako při jiné inhalační léčbě se může velmi vzácně objevit paradoxní bronchospasmus, který
postihuje méně než 1 z 10 000 pacientů. Projevuje se okamžitým zesílením sípotu a dušností
bezprostředně po inhalaci. Paradoxní bronchospasmus reaguje na podání rychle působících inhalačních
bronchodilatancií a má být léčen okamžitě. Léčba přípravkem Bufomix Easyhaler má být okamžitě
přerušena, pacient má být vyšetřen a má být zahájena alternativní léčba, pokud je to nezbytné (viz bod
4.4).

Mohou se vyskytnout systémové účinky inhalačních kortikosteroidů, zvláště při podávání vysokých
dávek po dlouhou dobu. Tyto nežádoucí účinky jsou daleko méně pravděpodobné než u perorálních
kortikosteroidů. Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, Cushingoidní rysy, supresi
kůry nadledvin, zpomalení růstu u dětí a dospívajících, snížení kostní minerální denzity, kataraktu a
glaukom. Může se vyskytnout také zvýšená citlivost k infekcím a snížená schopnost adaptace na stres.
Tyto účinky jsou pravděpodobně závislé na dávce, době expozice, souběžné a dřívější expozici
steroidům a individuální vnímavosti.

Léčba β2-sympatomimetiky může vést ke zvýšení hladin insulinu, volných mastných kyselin, glycerolu
a ketolátek v krvi.

Pediatrická populace
Doporučuje se sledovat pravidelně výšku dětí, které jsou dlouhodobě léčeny inhalačními kortikosteroidy
(viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování formoterolem by pravděpodobně vedlo k projevům typickým pro β2-sympatomimetika:
třes, bolest hlavy a palpitace. Příznaky z izolovaných hlášení jsou tachykardie, hyperglykemie,
hypokalemie, prodloužení intervalu QTc, arytmie, nauzea a zvracení. Může být indikována podpůrná
a symptomatická léčba. Dávka 90 mikrogramů formoterolu podaná v průběhu 3 hodin pacientům
s akutní bronchiální obstrukcí nevedla ke zvýšení obav ohledně bezpečnosti.

Akutní předávkování budesonidem, dokonce i v nadměrných dávkách, se neočekává být klinickým
problémem. Při chronickém používání nadměrných dávek se mohou vyskytnout systémové účinky
glukokortikoidů, jako je hyperkorticismus a suprese kůry nadledvin.

Pokud musí být léčba přípravkem Bufomix Easyhaler vysazena kvůli předávkování formoterolem, je
nutné zvážit poskytnutí vhodného inhalačního kortikosteroidu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest:
Sympatomimetika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými léky, s výjimkou anticholinergik.



ATC kód: R03AK
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Bufomix Easyhaler obsahuje formoterol a budesonid, které mají různý mechanismus účinku a vykazují
aditivní účinky, pokud jde o snížení četnosti exacerbací astmatu. Specifické vlastnosti budesonidu a
formoterolu umožňují buď použití k udržovací i úlevové léčbě, nebo k samotné udržovací léčbě astmatu.

Budesonid
Budesonid je glukokortikoid a pokud je podáván inhalační cestou má na dávce závislý protizánětlivý
účinek v dýchacích cestách, který se projevuje zmírněním symptomů a snížením frekvence exacerbací
astmatu. Inhalační budesonid má méně závažných nežádoucích účinků ve srovnání se systémovým
podáním kortikosteroidů. Přesný mechanismus protizánětlivého účinku glukokortikoidů není znám.

Formoterol
Formoterol je selektivní β2-sympatomimetikum. Po inhalaci vyvolává rychlou a dlouhodobou relaxaci
hladkého svalstva bronchů u pacientů s reverzibilní obstrukcí dýchacích cest. Bronchodilatační účinek
je závislý na podané dávce, nastupuje 1-3 minuty po inhalaci. Přetrvává alespoň 12 hodin po podání
jednorázové dávky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost budesonidu/formoterolu v udržovací léčbě
V klinických studiích u dospělých bylo prokázáno, že přidání formoterolu k budesonidu zlepšuje
kontrolu příznaků astmatu i hodnoty plicních funkcí a snižuje počet exacerbací. Ve dvou 12týdenních
studiích byl účinek budesonidu/formoterolu na plicní funkce stejný jako účinek prosté kombinace
budesonid a formoterol a lepší než účinek samotného budesonidu. Ve všech léčebných ramenech byla
používána krátkodobě působící β2-sympatomimetika dle potřeby. V průběhu sledování nedošlo ke
snižování antiastmatického účinku.

Byly provedeny dvě 12týdenní klinické studie u dětí, ve kterých bylo celkem 265 dětí ve věku 6-11 let
léčeno udržovací dávkou budesonidu/formoterolu (2 inhalace 80 mikrogramů/4,5 mikrogramů v jedné
inhalaci dvakrát denně) a krátkodobě působícím β2-sympatomimetikem podle potřeby. V obou studiích
došlo ve srovnání s odpovídající dávkou samotného budesonidu ke zlepšení plicních funkcí a léčba byla
dobře tolerována.

Klinická účinnost budesonidu/formoterolu v udržovací a úlevové léčbě
V 5 dvojitě zaslepených klinických studiích v trvání 6 nebo 12 měsíců zaměřených na sledování
účinnosti a bezpečnosti bylo zařazeno celkem 12 076 astmatických pacientů (z toho bylo 4 447 pacientů
randomizováno k léčbě budesonidem/formoterolem v udržovací a úlevové léčbě). Zařazeni byli
symptomatičtí pacienti bez ohledu na prováděnou léčbu inhalačními glukokortikoidy.

Podávání budesonidu/formoterolu v udržovací a úlevové léčbě vedlo ve všech pěti studiích ke statisticky
i klinicky významnému poklesu počtu těžkých exacerbací. Toto srovnání zahrnovalo
budesonid/formoterol ve vyšší udržovací dávce s terbutalinem jako úlevovou medikací (studie 735) a
budesonid/formoterol ve stejné udržovací dávce buď s formoterolem, nebo terbutalinem jako úlevovou
medikací (studie 734) (Tabulka 2). Ve studii 735 byly plicní funkce, kontrola symptomů a použití
úlevové medikace podobné ve všech sledovaných skupinách. Ve studii 734 byly symptomy a použití
úlevové medikace méně časté a plicní funkce zlepšené ve srovnání s oběma komparátory. Hodnocení
všech pěti studií prokázalo, že pacienti léčení kombinací budesonid/formoterol v udržovací a úlevové
léčbě nepotřebovali žádnou úlevovou medikaci průměrně v 57 % z celkového počtu dnů léčby.
V průběhu sledování se neprokázal vývoj tolerance k prováděné léčbě.

Tabulka 2 Přehled těžkých exacerbací v klinických studiích



Studie č.
Trvání
Léčebná skupina n Těžké exacerbacea

Počet Počet/pacient
orok
Studie 6 měsíců
budesonid/formoterol 160/4,5 g
2x denně + dle potřeby 1103 125 0,23b
budesonid/formoterol 320/9 g 2x
denně + terbutalin 0,4 mg dle
potřeby
1099 173 0,salmeterol/flutikason 2x25/125 g
2x denně + terbutalin 0,4 mg dle
potřeby
1119 208 0,Studie 12 měsíců
budesonid/formoterol 160/4,5 g
2x denně + dle potřeby 1107 194 0,19b
budesonid/formoterol 160/4,5 g
2x denně + formoterol 4,5 g dle
potřeby
1137 296 0,budesonid/formoterol 160/4,5 g
2x denně + terbutalin 0,4 mg dle
potřeby
1138 377 0,
a Definováno jako hospitalizace/léčba na jednotce intenzivní péče či léčba perorálními steroidy.
b Snížení frekvence exacerbací je statisticky významné (P-hodnota  0,01) pro obě srovnání.

Srovnatelná účinnost a bezpečnost u dospívajících a dospělých byla prokázána v 6 dvojitě zaslepených
studiích, včetně 5 studií zmíněných výše a v další studii s vyšší udržovací dávkou 160/4,5 mikrogramu,
dvě inhalace dvakrát denně. Tato hodnocení byla provedena na celkem 14 385 pacientech s astmatem,
z toho bylo 1 847 dospívajících. Počet dospívajících, kteří používali více než 8 inhalací alespoň jeden
den v průběhu udržovací a úlevové léčby budesonidem/formoterolem byl omezený. Takové použití bylo
málo časté.

V jiných 2 klinických studiích s pacienty, kteří vyhledali lékařskou péči v důsledku akutních symptomů
astmatu, mělo podání budesonidu/formoterolu za následek rychlou a účinnou bronchodilataci podobně
jako podání salbutamolu a formoterolu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Bylo prokázáno, že fixní kombinace budesonid a formoterol přípravku Bufomix Easyhaler a přípravku
Symbicort Turbuhaler jsou bioekvivalentní, pokud jde o celkovou systémovou expozici a expozici
plícemi.
Bylo prokázáno, že fixní kombinace budesonid a formoterol přípravku Symbicort Turbuhaler a
odpovídající monokomponentní přípravky jsou bioekvivalentní, pokud jde o systémovou expozici
budesonidu a formoterolu. Nehledě na tuto skutečnost bylo po podání fixní kombinace pozorováno malé
zvýšení suprese kortisolu ve srovnání s monokomponentními přípravky. Rozdíl není považován za
klinicky významný z hlediska bezpečnosti přípravku.

Není důkaz o tom, že by docházelo k farmakokinetické interakci mezi budesonidem a formoterolem.

Farmakokinetické ukazatele léčivých látek byly srovnatelné po podání budesonidu a formoterolu jako
monokomponentních přípravků a po podání fixní kombinace. U budesonidu ve fixní kombinaci byla
zjištěna mírně vyšší hodnota AUC, vyšší rychlost absorpce a maximální plazmatická koncentrace.
U formoterolu byla hodnota maximální plazmatické koncentrace podobná po podání ve fixní kombinaci.


Inhalační budesonid se rychle absorbuje a maximální plazmatické koncentrace je dosaženo v průběhu
30 minut po inhalaci. Průměrná plicní depozice budesonidu po inhalaci z práškového inhalátoru byla ve
studiích 32-44 % podané dávky. Biologická dostupnost je přibližně 49 % z podané dávky. U dětí ve
věku 6-16 let je plicní depozice při podání stejné dávky ve stejném rozmezí jako u dospělých. Výsledné
plazmatické koncentrace nebyly stanoveny.

Inhalační formoterol se rychle absorbuje a maximální plazmatické koncentrace je dosaženo v průběhu
10 minut po inhalaci. Průměrná plicní depozice formoterolu po inhalaci z práškového inhalátoru byla
ve studiích 28-49 % podané dávky. Biologická dostupnost formoterolu je asi 61 % z podané dávky.

Distribuce a biotransformace

Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 50 % pro formoterol a 90 % pro budesonid. Distribuční
objem je asi 4 l/kg pro formoterol a 3 l/kg pro budesonid. Formoterol je inaktivován konjugací (aktivní
O-demethylovaný a deformylovaný metabolit vytvářejí farmakologicky neúčinné konjugáty).
Budesonid podléhá extenzivní biotransformaci (přibližně 90 %) při prvním průchodu játry na metabolity
s nízkou glukokortikoidní aktivitou. Glukokortikoidní aktivita hlavních metabolitů, 6-
hydroxybudesonidu a 16-hydroxyprednisolonu, je menší než 1 % aktivity budesonidu. Nic
nenasvědčuje tomu, že by mezi budesonidem a formoterolem docházelo k metabolické nebo jiné
interakci.

Eliminace

Převážná část podané dávky formoterolu je přeměňována v játrech a poté se eliminuje ledvinami. Po
inhalaci se 8 % až 13 % podané dávky formoterolu vylučuje močí v nezměněné formě. Formoterol má
vysokou hodnotu systémové clearance (asi 1,4 l/min) a terminální eliminační poločas průměrně
17 hodin.

Budesonid je vylučován ve formě metabolitů tvořených převážně enzymovým systémem CYP3A4.
Metabolity budesonidu jsou vylučovány močí jako takové nebo konjugované. V moči byla nalezena
pouze nepatrná množství nezměněného budesonidu. Budesonid má vysokou hodnotu systémové
clearance (asi 1,2 l/min) a plazmatický eliminační poločas po i.v. podání je v průměru 4 hodiny.

Není známa farmakokinetika budesonidu a formoterolu u dětí a pacientů s renálním selháním.
U pacientů s onemocněním jater může být expozice budesonidu a formoterolu zvýšena.

Linearita/nelinearita

Systémová expozice budesonidu a formoterolu koreluje podle lineární závislosti s podanou dávkou.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita pozorovaná ve studiích na zvířatech s budesonidem, formoterolem nebo oběma látkami
v kombinaci je výsledkem jejich zesíleného farmakologického účinku.

Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat byly po podání kortikosteroidů jako je budesonid zjištěny
malformace (rozštěp patra a malformace skeletu). Tyto experimentální výsledky u zvířat se však nezdají
být relevantní pro člověka v rozmezí doporučovaných dávek. Studie reprodukční toxicity formoterolu
odhalily poněkud sníženou fertilitu u samců potkanů při vysoké systémové expozici formoterolu,
implantační ztráty, sníženou schopnost přežívání v časném postnatálním stádiu a nižší porodní hmotnost
při značně vyšší systémové expozici ve srovnání s klinickou praxí. Tyto experimentální výsledky u
zvířat se však nezdají být relevantní pro člověka.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE



6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy (obsahuje mléčné proteiny).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Po prvním otevření fóliového sáčku: 4 měsíce. Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před vlhkostí.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Vícedávkový inhalátor se skládá ze 7 plastových částí a z pružiny z nerezavějící oceli. Plastové části
jsou z materiálů: polybutylentereftalát, polyethylen o nízké hustotě, polykarbonát, styren butadien,
polypropylen. Inhalátor je uzavřený ve fóliovém sáčku a zabalený s ochranným pouzdrem nebo bez
pouzdra (PP a termoplastový elastomer) v papírové krabičce.

Balení:
Bufomix Easyhaler 80 mikrogramů / 4,5 mikrogramů
60 dávek
60 dávek + ochranné pouzdro
120 dávek
120 dávek + ochranné pouzdro
180 dávek (3 x 60 dávek)
360 dávek (3 x 120 dávek)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation
Orionintie FI-02200 Espoo
Finsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

14/166/16-C




9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13.4.Datum posledního prodloužení registrace: 25. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 7.