Blitzima

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Všem pacientům léčeným přípravkem rituximab z důvodu revmatoidní artritidy, GPA, MPA nebo
pemphigus vulgaris musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta. Karta pro pacienta obsahuje
důležité bezpečnostní informace pro pacienty týkající se možného zvýšení rizika infekcí, včetně
progresivní multifokální leukoencefalopatie
Ve velmi vzácných případech byla po užití rituximabu hlášena PML končící úmrtím. Pacienti musí být
v pravidelných intervalech sledováni pro jakékoli nové nebo zhoršující se neurologické symptomy
nebo známky, které by mohly naznačovat PML. V případě podezření na PML musí být další podávání
přípravku pozastaveno, dokud není diagnóza PML vyloučena. Lékař by měl vyhodnotit stav pacienta,
aby bylo možno určit, zda příznaky ukazují na neurologickou dysfunkci, a v kladném případě, zda
příznaky ukazují na PML. Dle klinické indikace by má být zvážena konzultace s neurologem.

Při jakýchkoli pochybnostech mají být zvážena další vyšetření včetně magnetické rezonance,
přednostně s kontrastem, vyšetření mozkomíšního moku na JC virovou DNA a opakované
neurologické vyšetření.

Lékař má věnovat zvláštní pozornost symptomům, které naznačují PML, ale kterých si pacient nemusí
všimnout doporučeno, aby o léčbě informoval svého partnera nebo osobu, která o něho pečuje, protože ti si
mohou všimnout příznaků, které sám nemocný nezaznamená.

Pokud dojde ke vzniku PML, podávání rituximabu musí být trvale ukončeno.

Po rekonstituci imunitního sytému u imunosuprimovaných pacientů s PML bylo možno pozorovat
stabilizaci nebo zlepšení. Nadále není známo, zda časná detekce PML a ukončení léčby rituximabem
může vést k podobné stabilizaci či zlepšení.

Nehodgkinské lymfomy a chronická lymfocytární leukemie

Reakce související s infuzí
Podání rituximabu je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí, které mohou souviset s uvolněním
cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů. Syndrom z uvolnění cytokinů může být klinicky
nerozeznatelný od akutních hypersenzitivních reakcí.

Tento soubor reakcí, které zahrnují syndrom z uvolnění cytokinů, syndrom nádorového rozpadu a
anafylaktické či hypersenzitivní reakce, je popsán níže.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které byly fatální, při
použití rituximabu pro intravenózní podání s nástupem během 30 minut až 2 hodin po zahájení první
intravenózní infuze rituximabu. Ty byly charakterizovány plicními příhodami a v některých případech
zahrnovaly rychlý rozpad nádoru s rysy syndromu nádorového rozpadu, navíc horečku, zimnici,
ztuhlost, hypotenzi, kopřivku, angioedém a další symptomy
Těžký syndrom z uvolnění cytokinů je charakterizován těžkou dušností, často doprovázenou
bronchospazmem a hypoxií, dále horečkou, zimnicí, ztuhlostí, kopřivkou a angioedémem. Tento
syndrom může být spojen s některými příznaky syndromu nádorového rozpadu, jako jsou
hyperurikemie, hyperkalemie, hypokalcemie, hyperfosfatemie, akutní renální selhání, zvýšení
laktátdehydrogenázy Akutní respirační selhání může být provázeno plicní intersticiální infiltrací nebo edémem plic,
viditelným na rentgenovém vyšetření hrudníku. Tento syndrom se často objevuje v průběhu jedné až
dvou hodin po zahájení první infuze. U pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo u pacientů
s nádorovou infiltrací plic je větší nebezpečí nepříznivého průběhu, a proto by tito pacienti měli být
léčeni se zvýšenou opatrností.

U pacientů, u kterých dojde k rozvoji těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, musí být infuze
okamžitě zastavena Vzhledem k tomu, že počáteční zlepšení klinických příznaků může být následováno opětovným
zhoršením celkového stavu, mají být pacienti pečlivě monitorováni až do doby, kdy projevy syndromu
nádorového rozpadu a plicní infiltrace vymizí nebo tento syndrom je vyloučen. Další pokračování
léčby po úplném vymizení příznaků vedlo vzácně k opakování těžkého syndromu z uvolnění cytokinů.

Pacienti s velkou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem buněk, jako jsou pacienti s CLL, u kterých může být zvýšené riziko zejména těžkého syndromu
z uvolnění cytokinů, mají být léčeni s nejvyšší opatrností. Tito pacienti mají být velmi pečlivě
monitorováni v průběhu první infuze. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení rychlosti při podávání
první infuze nebo rozdělení dávky v prvním a jakémkoli následujícím cyklu léčby do dvou dnů, pokud
je počet lymfocytů stále > 25 x 109 /l.

Nežádoucí reakce všech typů vznikající v souvislosti s podáním infuze byly pozorovány u 77 %
pacientů léčených rituximabem bronchospasmem u 10 % pacientůpřerušení infuze přípravku a po podání antipyretik, antihistaminik, a podle potřeby po podání kyslíku,
infuze roztok chloridu sodného 9 mg/ml reakce při syndromu z uvolnění cytokinů - viz výše.

Po intravenózním podání bílkovin pacientům byly hlášeny anafylaktické nebo jiné hypersenzitivní
reakce. Na rozdíl od syndromu z uvolnění cytokinů se skutečná hypersenzitivní reakce objevuje
typicky během několika minut po zahájení infuze. Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu
podávání rituximabu, musí být léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin
reakce mohou být podobné klinickým příznakům syndromu z uvolnění cytokinů z přecitlivělosti byly hlášeny méně často než reakce vznikající v souvislosti s uvolněním cytokinů.

Dalšími reakcemi hlášenými v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a
akutní reverzibilní trombocytopenie.

Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání rituximabu může objevit hypotenze, mělo by být zváženo
přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí rituximabu.

Srdeční poruchy
U pacientů léčených rituximabem se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či flutter
síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění a/nebo
kardiotoxickou chemoterapií mají proto být pečlivě monitorováni.

Hematologická toxicita
Přestože rituximab v monoterapii nepůsobí myelosupresivně, je u nemocných s počtem
neutrofilů < ,5 x 109 /l a/nebo trombocytů < 75 x 109 /l potřeba opatrnosti vzhledem k tomu, že u této
skupiny pacientů jsou jen malé zkušenosti. Rituximab byl podán 21 nemocným, kteří podstoupili
autologní transplantaci kostní dřeně nebo jinak rizikovým nemocným s předpokládanou redukovanou
funkcí kostní dřeně, aniž by byla vyvolána myelotoxicita.

Během léčby rituximabem je třeba pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz, včetně počtu
neutrofilů a trombocytů.

Infekce
Během léčby rituximabem se mohou objevit závažná infekční onemocnění, včetně onemocnění
vedoucích k úmrtí infekčním onemocněním Lékaři mají pečlivě zvážit použití rituximab u pacientů s anamnézou opakovaných či chronických
infekčních onemocnění či u pacientů s průvodními chorobami, které by mohly u pacientů dále přispět
k náchylnosti k závažným infekčním chorobám
U pacientů léčených rituximabem byly popsány případy reaktivace hepatitidy B, včetně hlášení
fulminantní hepatitidy s následným úmrtím. Většina těchto pacientů byla rovněž léčena cytotoxickou
chemoterapií. Omezené množství informací z jedné studie s pacienty trpícími relabující/refrakterní
CLL naznačuje, že léčba rituximabem by mohla také zhoršit primární infekci hepatitidou B. U všech
pacientů má být před zahájením léčby rituximabem proveden screening na virus hepatitidy B Screening má minimálně zahrnovat vyšetření stavu HBsAg a HBcAb. Tato vyšetření mohou být
doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy. Pacienti s aktivním
onemocněním hepatitidy B nemají být léčeni rituximabem. Pacienti se sérologicky pozitivní
hepatitidou B vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě
sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

U pacientů s NHL a CLL byly po uvedení rituximabu na trh velmi vzácně hlášeny případy progresivní
multifokální leukoencefalopatie v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Očkování
Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě rituximabem nebyla u pacientů s NHL a
CLL studována a očkování živými virovými vakcínami se nedoporučuje. Pacienti léčení rituximabem
mohou podstoupit očkování neživými vakcínami. Účinnost očkování neživými vakcínami však může
být nižší. V nerandomizované studii měli dospělí pacienti s relapsem nízce maligního NHL léčení
monoterapií rituximabem ve srovnání se zdravými kontrolami nižší odpověď na přeočkování tetanem
více než dvojnásobného vzestupu titru protilátekobou chorob očekávat podobné výsledky, ale nebylo to dosud ověřeno v klinických studiích.

Průměrné předterapeutické hodnoty titrů protilátek proti panelu antigenů chřipka A, příušnice, zarděnky, plané neštovicerituximabem.

Kožní reakce
Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza syndromtakovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním rituximabu, má být léčba trvale přerušena.

Pediatrická populace
U pacientů mladších než 3 roky jsou dostupné pouze omezené údaje. Další informace viz bod 5.1.

Revmatoidní artritida, granulomatóza s polyangiitidou, mikroskopická polyangiitida a pemphigus
vulgaris

Populace pacientů s revmatoidní artritidou, která dosud nebyla léčena metotrexátem Užití rituximabu není doporučeno u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni MTX, protože u nich nebylo
potvrzeno, zda prospěch z léčby převáží její rizika.

Reakce související s infuzí
Podání rituximabu je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí mohou souviset s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů.

U pacientů s revmatoidní artritidou byly po uvedení přípravku na trh hlášeny závažné reakce
související s infuzí, které končily fatálně. Většina příhod souvisejících s infuzí u pacientů
s revmatoidní artritidou, které byly hlášeny v klinických studiích, byla mírné až středně těžké
závažnosti. Nejčastějšími příznaky byly alergické reakce jako bolest hlavy, svědění, podráždění
v krku, návaly horka, vyrážka, kopřivka, hypertenze a pyrexie. Obecně byl podíl pacientů, u kterých se
objevila jakákoli infuzní reakce, vyšší po první infuzi než po druhé infuzi jakéhokoli cyklu léčby.
Incidence IRR klesala s následujícími cykly léčby reverzibilní po snížení rychlosti infuze nebo po přerušení infuze rituximabu a po podání antipyretik a
antihistaminik, podle potřeby po podání kyslíku, infuze roztok chloridu sodného nebo
bronchodilatancií a glukokortikoidů. Pacienty s preexistujícím kardiálním onemocněním a pacienty
s anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků, je nutné pečlivě sledovat. V závislosti na
závažnosti reakce související s infuzí a požadovaném zásahu, je nutné dočasně nebo trvale ukončit
léčbu rituximabem. V mnoha případech mohla být infuze obnovena při 50% snížení rychlosti 100 mg/h na 50 mg/h
Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání rituximabu musí být ihned k dispozici léčiva
užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin
O bezpečnosti rituximabu u pacientů se středně těžkým srdečním selháním s těžkým nekontrolovaným onemocněním srdce nejsou k dispozici žádné údaje. U pacientů léčených
rituximabem, u nichž se současně vyskytovalo preexistující ischemické onemocnění srdce jako angina
pectoris, fibrilace či flutter síní, došlo k symptomatickému výskytu tohoto onemocnění. U pacientů
s anamnézou srdečního onemocnění a pacientů s anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků
má proto být před podáním rituximabu zváženo riziko kardiovaskulárních komplikací způsobených
infuzní reakcí a pacienti mají být během podávání infuze pečlivě monitorováni. Vzhledem k tomu, že
se v průběhu podání infuze rituximabu může objevit hypotenze, má být zváženo přechodné vysazení
antihypertenziv 12 hodin před infuzí rituximabu.

Reakce související s infuzí byly u pacientů s GPA, MPA a pemphigus vulgaris konzistentní s reakcemi
pozorovanými v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh u pacientů s revmatoidní artritidou

Srdeční poruchy
U pacientů léčených rituximabem se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či flutter
síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění mají proto
být pečlivě monitorováni
Infekce
Na základě mechanismu účinku rituximabu a znalosti, že B-buňky hrají důležitou roli v udržování
normální imunitní odpovědi, může u pacientů po léčbě rituximabem dojít ke zvýšení rizika infekce
případů tuberkulóza, sepse a oportunní infekce, viz bod 4.3systému pacientů s anamnézou chronických infekcí nebo s průvodními chorobami, které mohou dále zvýšit
náchylnost pacientů k vážným infekcím, např. hypogamaglobulinemie léčby rituximabem se doporučuje stanovit hladiny imunoglobulinů.

Pacienti vykazující známky a symptomy infekce po léčbě rituximabu mají být okamžitě vyšetřeni a
vhodně léčeni. Před podáním dalšího cyklu léčby rituximabem má být u pacientů mělo být znovu
posouzeno potenciální riziko infekce.

Po podávání rituximabu k léčbě revmatoidní artritidy a autoimunitních onemocnění, včetně
systémového lupus erytematodes progresivní multifokální leukoencefalopatie
Infekce hepatitidy B
U pacientů s revmatoidní artritidou, GPA a MPA léčených rituximabem byly hlášeny případy
reaktivace hepatitidy B, včetně těch, které končily fatálně.

U všech pacientů má být před zahájením léčby rituximabem proveden screening na virus hepatitidy B
být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy.
Pacienti s aktivním onemocněním hepatitidy B nemají být rituximabem léčeni. Pacienti se sérologicky
pozitivní hepatitidou B vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění a musí být pečlivě sledováni a léčeni v souladu
s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

Pozdní neutropenie
Je třeba posoudit počet neutrofilů v krvi před každým cyklem léčby rituximabem dále pravidelně až po
dobu 6 měsíců po ukončení léčby a při známkách nebo příznacích infekce
Kožní reakce
Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza syndromtakovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním rituximabu, má být léčba trvale přerušena.

Očkování
Lékaři mají před zahájením léčby rituximabem posoudit stav očkování pacienta, a je-li to možné,
pacienti by si měli doplnit všechna chybějící očkování podle stávajících očkovacích doporučení.
Očkování má být dokončeno nejméně 4 týdny před prvním podáním rituximabu.

Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě rituximabem nebyla studována. Proto není
doporučeno očkování živými virovými vakcínami během léčby rituximabem a po dobu deplece
B-lymfocytů v periferní krvi.

Pacienti léčení rituximabem mohou podstoupit očkování inaktivovanými vakcínami; účinnost
očkování inaktivovanými vakcínami však může být nižší. V randomizované studii měli pacienti
s revmatoidní artritidou léčení rituximabem a methotrexátem ve srovnání s pacienty léčenými pouze
methotrexátem srovnatelnou odpověď na přeočkování tetanem na pneumokokovou polysacharidovou vakcínu pneumokokových protilátekměsíců po léčbě rituximabem. Pokud je potřeba během léčby rituximabem provést očkování
inaktivovanou vakcínou, toto očkování by mábýt dokončeno alespoň 4 týdny před dalším cyklem
léčby rituximabem.

Celkově byl u revmatoidní artritidy po opakované léčbě rituximabem po dobu delší než 1 rok podíl
pacientů s pozitivními titry protilátek proti S. pneumoniae, chřipce, spalničkám, zarděnkám, planým
neštovicím a tetanovému anatoxinu v zásadě podobný podílům při zahájení léčby.

Současné/následné užívání jiných DMARD u pacientů s revmatoidní artritidou
Současné užívání rituximabu a protirevmatických terapií jiných, než jsou ty uvedené pod indikací
revmatoidní artritida a dávkováním při revmatoidní artritidě, se nedoporučuje.

Jsou pouze omezené údaje z klinických studií, které by umožnily plně zhodnotit bezpečnost
následného použití DMARDs rituximabem léčbě u pacientů dříve léčených rituximabem nemění, pokud jsou však pacienti po léčbě rituximabem
léčeni biologickými léky a/nebo DMARDs, mají být pečlivě sledováni kvůli příznakům infekce.

Maligní onemocnění
Imunomodulační léčivé přípravky mohou zvyšovat riziko vzniku malignit. Dostupné údaje ale
nenasvědčují zvýšení rizika vzniku malignit u rituximabu používaného v autoimunitních indikacích
kromě rizika vzniku malignit, které již souvisí se základním autoimunitním stavem.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,3 mmol a 11,5 mmol maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.