MABTHERA - folder

Generisk:
Aktivt stof:
ATC gruppe: -
Indhold af aktivt stof: 100MG, 1400MG, 1600MG, 500MG
pakning: Vial


PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MabThera 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
MabThera 500 mg koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

MabThera 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
Jeden ml obsahuje rituximabum 10 mg.
Jedna injekční lahvička o objemu 10 ml obsahuje rituximabum 100 mg.

MabThera 500 mg koncentrát pro infuzní roztok
Jeden ml obsahuje rituximabum 10 mg.
Jedna injekční lahvička o objemu 50 ml obsahuje rituximabum 500 mg.

Rituximab je genetickým inženýrstvím získaná chimérická myší/lidská monoklonální protilátka. Jde o
glykosylovaný imunoglobulin s lidskou IgG1 konstantní částí, zatímco variabilní části lehkých a těžkých
řetězců jsou myšího původu. Protilátka je produkována suspenzí uměle kultivovaných savčích buněk
přítomné viry jsou v průběhu výroby odstraněny a inaktivovány.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna injekční lahvička o objemu 10 ml obsahuje 2,3 mmol Jedna injekční lahvička o objemu 50 ml obsahuje 11,5 mmol
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirý, bezbarvý roztok s pH 6,2 – 6,8 a osmolalitou 324 – 396 mOsmol/kg.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek MabThera se používá k léčbě dospělých pacientů v následujících indikacích:

Nehodgkinské lymfomy
Přípravek MabThera je indikován k léčbě dosud neléčených dospělých pacientů s folikulárním lymfomem
III. a IV. klinického stádia v kombinaci s chemoterapií.

Udržovací léčba přípravkem MabThera je indikována k léčbě dospělých pacientů s folikulárním
lymfomem, kteří odpovídají na indukční léčbu.

Přípravek MabThera v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s folikulárním lymfomem III.-
IV. klinického stádia, kteří se nacházejí ve druhém či dalším relapsu po chemoterapii nebo jejichž nádor je
chemorezistentní.


Přípravek MabThera je v kombinaci s chemoterapií CHOP prednisolonnehodgkinským maligním lymfomem z B buněk.

Přípravek MabThera je v kombinaci s chemoterapií indikován k léčbě pediatrických pacientů ≥ 6 měsíců do < 18 letlymfomem B lymfocytů
Chronická lymfocytární leukemie
Přípravek MabThera je indikován v kombinaci s chemoterapií k léčbě pacientů s dříve neléčenou a
relabující/refrakterní CLL. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti u
pacientů dříve léčených monoklonálními protilátkami včetně přípravku MabThera nebo u pacientů
nereagujících na předchozí léčbu přípravkem MabThera a chemoterapií.

Viz bod 5.1 pro další informace.

Revmatoidní artritida

Přípravek MabThera je v kombinaci s methotrexátem indikován k léčbě dospělých pacientů s těžkou
aktivní revmatoidní artritidou, kteří na léčbu dalšími nemoc modifikujícími protirevmatickými léčivými
přípravky tumor nekrotizujícího faktoru netolerovali.

Bylo prokázáno, že přípravek MabThera, pokud se podává v kombinaci s methotrexátem, snižuje rychlost
progrese kloubního poškození, měřeného pomocí RTG vyšetření, a zlepšuje fyzické funkce.

Granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida

Přípravek MabThera je v kombinaci s glukokortikoidy indikován k léčbě dospělých pacientů se závažnou
aktivní granulomatózou s polyangiitidou polyangiitidou
Přípravek MabThera je v kombinaci s glukokortikoidy indikován k indukci remise u pediatrických
pacientů
Pemphigus vulgaris

Přípravek MabThera je indikován k léčbě pacientů se středně těžkým až těžkým pemphigus vulgaris.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek MabThera má být podáván pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka a
v prostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaci
Premedikace a profylaktické medikace

Před každým podáním přípravku MabThera je vždy třeba podat premedikaci, kterou tvoří antipyretikum a
antihistaminikum, např. paracetamol a difenhydramin.

U dospělých pacientů s nehodgkinským lymfomem a chronickou lymfocytární leukemií má být zvážena
premedikace glukokortikoidy, pokud není přípravek MabThera podáván v kombinaci
s chemoterapeutickým režimem obsahujícím glukokortikoidy.


Pediatrickým pacientům s nehodgkinským lymfomem má být 30 až 60 minut před zahájením infuze
přípravku MabThera podána premedikace paracetamolem a H1 antihistaminikem ekvivalent
K omezení rizika syndromu nádorového rozpadu je u pacientů s CLL doporučována profylaxe dostatečnou
hydratací a podáním urikostatik, zahájená 48 hodin před začátkem léčby. U pacientů s CLL s počtem
lymfocytů vyšším než 25 x 109/l je doporučováno intravenózní podání prednisonu / prednisolonu v dávce
100 mg krátce před infuzí přípravku MabThera, aby se snížil výskyt a závažnost akutní reakce na infuzi
a/nebo syndromu z uvolnění cytokinů.

U pacientů s revmatoidní artritidou, GPA nebo MPA nebo pemphigus vulgaris je třeba ke snížení
incidence a závažnosti reakcí souvisejících s infuzí podat premedikaci 100 mg methylprednisolonu
intravenózně 30 minut před podáním každé infuze přípravku MabThera.

U dospělých pacientů s GPA nebo MPA se doporučuje intravenózní podání methylprednisolonu po dobu až 3 dnů v dávce 1000 mg denně před podáním první infuze přípravku MabThera methylprednisolonu lze podat ve stejný den jako první infuzi přípravku MabTheramá navazovat perorální léčba prednisonem v dávce 1 mg/kg/den 80 mg a snižuje se tak rychle, jak je to na základě klinického stavu možnéindukční léčby přípravkem MabThera i po jejím ukončení.

U dospělých pacientů s GPA/MPA nebo pemphigus vulgaris se během léčby přípravkem MabThera a po
ní doporučuje profylaxe pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii doporučení.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů s GPA nebo MPA se mají před první intravenózní infuzí přípravku MabThera
intravenózně podat tří denní dávky methylprednisolonu 30 mg/kg/den příznaků těžké vaskulitidy. Před první intravenózní infuzí přípravku MabThera lze podat intravenózně až
tři další denní dávky methylprednisolonu 30 mg/kg.

Na intravenózní léčbu methylprednisolonem má navazovat perorální léčba prednisonem v dávce
mg/kg/den stavu možné
U pediatrických pacientů s GPA nebo MPA se během léčby přípravkem MabThera a po ní, podle potřeby,
doporučuje profylaxe pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii
Dávkování

Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je podáván správný přípravek nebo subkutánní podání
Nehodgkinské lymfomy

Folikulární lymfom

Kombinovaná léčba
Doporučená dávka přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií v rámci indukční léčby pacientů s
dosud neléčeným nebo relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem je: 375 mg/m2 tělesného povrchu
v každém cyklu, až do celkového počtu 8 cyklů.

Přípravek MabThera má být podáván v den 1 každého cyklu chemoterapie, po nitrožilním podání
glukokortikoidu, pokud je součástí chemoterapeutického režimu.


Udržovací léčba
• Dosud neléčený folikulární lymfom
Doporučená dávka přípravku MabThera v udržovací léčbě pacientů s dosud neléčeným folikulárním
lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 375 mg/m2 tělesného povrchu jednou za 2 měsíce
dobu dvou let
• Relabující/refrakterní folikulární lymfom
Doporučená dávka přípravku MabThera v udržovací léčbě pacientů s relabujícím/refrakterním
folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 375 mg/m2 tělesného povrchu jednou za měsíce nejdéle po dobu dvou let
Monoterapie
• Relabující/refrakterní folikulární lymfom
Doporučená dávka přípravku MabThera v monoterapii při indukční léčbě dospělých pacientů
s folikulárním lymfomem stádia III-IV, jejichž nádor je chemorezistentní, či kteří se nacházejí v druhém či
dalším relapsu po předchozí chemoterapii, je: 375 mg/m2 tělesného povrchu, podávaná jako nitrožilní
infuze jednou týdně po dobu čtyř týdnů.

Pro opakovanou léčbu přípravkem MabThera v monoterapii u pacientů, kteří odpověděli na předchozí
léčbu relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu monoterapií přípravkem MabThera, je doporučená
dávka: 375 mg/m2 tělesného povrchu, podávaná jako nitrožilní infuze jednou týdně po dobu čtyř týdnů

Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk u dospělých pacientů

Přípravek MabThera má být použit v kombinaci s chemoterapií CHOP. Doporučená dávka přípravku,
375 mg/m2 tělesného povrchu, se podává 1. den každého z 8 chemoterapeutických cyklů po intravenózní
aplikaci glukokortikoidu, který je součástí režimu CHOP. Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera
v kombinaci s jinými chemoterapeutickými režimy v léčbě difúzního B-velkobuněčného lymfomu nebyly
dosud stanoveny.

Úprava dávkování v průběhu léčby

Redukce dávkování přípravku MabThera není doporučena. Při kombinaci přípravku MabThera s
chemoterapií CHOP mohou být chemoterapeutika redukována podle standardních pravidel.

Chronická lymfocytární leukemie

Doporučená dávka přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií u dříve neléčených a
relabujících/refrakterních pacientů je 375 mg/m2 tělesného povrchu v den 0 prvního cyklu léčby
následovaná dávkou 500 mg/m2 tělesného povrchu podávanou v den 1 každého z následujících celkem cyklů léčby. Chemoterapie by měla být podávána po infuzi přípravku MabThera.

Revmatoidní artritida

Pacientům léčeným přípravkem MabThera musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta.

Cyklus léčby spočívá v podání dvou intravenózních infuzí 1000 mg přípravku MabThera. Doporučená
dávka 1000 mg přípravku MabThera podaná intravenózní infuzí je následována druhou intravenózní infuzí
1000 mg o dva týdny později.


Nutnost dalších cyklů léčby je třeba zhodnotit za 24 týdnů po předchozím cyklu. Opakovanou léčbu je
třeba zahájit tehdy, pokud reziduální aktivita onemocnění přetrvává, v opačném případě je třeba
opakování léčby odložit až do návratu aktivity onemocnění.

Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 16 - 24 týdnů úvodního
léčebného cyklu. U pacientů, kteří v průběhu tohoto období nevykazují žádné známky prospěchu z léčby,
je třeba pokračování v léčbě pečlivě zvážit.

Granulomatóza s polyangiitidou
Pacientům léčeným přípravkem MabThera musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta.

Indukce remise u dospělých
Doporučené dávkování přípravku MabThera při indukci remise v léčbě u dospělých pacientů s GPA a
MPA je 375 mg/m2 plochy tělesného povrchu podávané ve formě intravenózní infuze jednou týdně po
dobu 4 týdnů
Udržovací léčba dospělých
Po indukci remise přípravkem MabThera má být udržovací léčba u dospělých pacientů s GPA a MPA
zahájena nejdříve 16 týdnů po poslední infuzi přípravku MabThera.

Po indukci remise jinými standardními imunosupresivy má být udržovací léčba přípravkem MabThera
zahájena během 4týdenního období, které následuje po remisi onemocnění.

Přípravek MabThera má být podáván jako dvě intravenózní infuze 500 mg s odstupem dvou týdnů, a poté
jedna intravenózní infuze 500 mg každých 6 měsíců. Pacienti mají dostávat přípravek MabThera nejméně
24 měsíců po dosažení remise riziko relapsu, má být zvážena delší udržovací léčba přípravkem MabThera, a to až po dobu 5 let.

Pemphigus vulgaris

Pacienti léčení přípravkem MabThera musí při každé infuzi dostat Kartu pro pacienta.

Doporučené dávkování přípravku MabThera v léčbě pemphigus vulgaris je 1 000 mg podaných
intravenózní infuzí, následovaných s odstupem 2 týdnů druhou intravenózní infuzí v dávce 1 000 mg
v kombinaci s postupným vysazováním glukokortikoidů.

Udržovací léčba
Udržovací intravenózní infuze 500 mg má být podána ve 12. a 18. měsíci, a pak v případě potřeby
každých 6 měsíců, na základě klinického zhodnocení.

Léčba relapsu
V případě relapsu mohou pacienti dostat intravenózně 1 000 mg. Lékař má zároveň na základě klinického
zhodnocení zvážit opětovné nasazení nebo zvýšení dávky glukokortikoidu.

Další infuzi lze podat nejdříve 16 týdnů po předchozí infuzi.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Nehodgkinský lymfom

U pediatrických pacientů ve věku od ≥ 6 měsíců do < 18 let s dosud neléčeným pokročilým CDpozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL má být přípravek MabThera použit v kombinaci se systémovou

chemoterapií v režimu LMB podává intravenózní infuzí v doporučené dávce 375 mg/m2 plochy povrchu těla. Kromě úprav dávkování
podle plochy povrchu těla se nevyžadují žádné úpravy dávkování.

Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem MabThera u pediatrických pacientů ve věku od ≥ 6 měsíců do
< 18 let v jiných indikacích než u dosud neléčeného pokročilého CD20 pozitivního DLBCL/BL/BAL/BLL
nebyla dosud stanovena. U pacientů mladších než 3 roky jsou dostupné pouze omezené údaje. Další
informace viz bod 5.1.

Přípravek MabThera nemá být používán u pediatrických pacientů od narození do < 6 měsíců s CDpozitivním difúzním velkobuněčným B-lymfomem
Tabulka 1 Dávkování přípravku MabThera při podání pediatrickým pacientům
s nehodgkinským lymfomem

Cyklus Den léčbyPrefáze Indukční cyklus Den -1. infuze přípravku MabThera
Během 1.prednison podává jako součást
chemoterapeutického režimu a má
být podán před přípravkem
MabThera.
Den 2. infuze přípravku MabThera
Přípravek MabThera se podává
㐸MabThera.
,QGXNþQtDen -3. infuze přípravku MabThera
Ve 2. indukčním cyklu se při podání
přípravku MabThera nepodává
prednison.
Den 4. infuze přípravku MabThera
Přípravek MabThera se podává
㐸MabThera.
KonsoOLGDþQtDen 5. LQIX]H3
Lnepodává prednison.
.RQVROLGDþQtDen 6. LQIX]H3
Lnepodává prednison.
Udržovací cyklus Den 25 až 28 konsolidačního
Bez podání přípravku MabThera
Začíná po normalizaci periferního
krevního obrazu po konsolidačním
cyklu 2 ANC > 1,0 x 109/l a počtu krevních
destiček > 100 x 109/l.
Udržovací cyklus Den 28 udržovacího cyklu Bez podání přípravku MabThera 
䅎䌀灲䅲

Tabulka 2 Plán léčby pediatrických pacientů s nehodgkinským lymfomem: Souběžná
chemoterapie s přípravkem MabThera

Plán léčbySkupina B Stadium III s vysokou hladinou LDH
stadium IV s negativním nálezem v CNS
Prefáze plus 4 cykly:
indukční cykly s HDMTX 3 g/m2 a 2 konsolidační
cykly Skupina C Skupina C1:
BAL s negativním nálezem v CNS,
stadium IV a BAL s pozitivním nálezem
v CNS a s negativním nálezem
v mozkomíšním moku
Prefáze plus 6 cyklů㨠 
s HDMTX 8 g/m2, 2 konsolidační
cykly Skupina C3:
BAL s pozitivním nálezem v mozkomíšním
moku, stadium IV s pozitivním nálezem
v mozkomíšním moku
Po sobě jdoucí cykly mají být podány okamžitě po normalizaci krevního obrazu a zotavení
pacienta; výjimku tvoří udržovací cykly, které se podávají s䈀䅌
Granulomatóza s polyangiitidou
Indukce remise

Doporučené dávkování přípravku MabThera při indukci remise v léčbě u pediatrických pacientů s těžkou,
aktivní GPA nebo MPA je 375 mg/m2 plochy tělesného povrchu podávané ve formě intravenózní infuze
jednou týdně po dobu 4 týdnů.

Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera u pediatrických pacientů indikacích než těžké, aktivní GPA nebo MPA nebyla dosud stanovena.

Přípravek MabThera nemá být používán u pediatrických pacientů do 2 let s těžkou, aktivní GPA nebo
MPA kvůli možné neadekvátní imunitní odpovědi na dětská očkování vůči běžným očkovatelným
dětským chorobám
Starší pacienti
U starších pacientů
Způsob podání

Připravený roztok MabThera má být podáván ve formě nitrožilní infuze samostatnou infuzní hadičkou.
Neaplikujte připravený infuzní roztok jako nitrožilní injekci nebo bolus.

Pacienti by měli být pečlivě monitorováni s ohledem na možnost rozvoje syndromu z uvolnění cytokinů
bronchospazmu nebo hypoxie, musí být infuze okamžitě zastavena. U pacientů s nehodgkinským
lymfomem by měla být posouzena možnost vzniku syndromu z rozpadu tumoru, měly by být provedeny
příslušné laboratorní testy a rentgenové vyšetření plic k průkazu možné plicní infiltrace. Podání infuzní
terapie by u žádného pacienta nemělo být obnoveno dříve, než dojde k úplnému vymizení nežádoucích
příznaků a k normalizaci laboratorních hodnot a RTG nálezu. Rychlost podání infuze přitom musí být

poloviční nebo nižší než původní rychlost infuze. Pokud se znovu objeví stejné těžké nežádoucí účinky,
mělo by být individuálně zváženo ukončení léčby.

Mírné až středně závažné nežádoucí účinky vznikající v důsledku podávání infuze odpovídají na snížení rychlosti infuze. Rychlost infuze může být po úpravě symptomů opět zvýšena.

První infuze
Doporučená úvodní rychlost infuze je 50 mg/hod; po prvních 30 minutách může být postupně zvyšována o
50 mg/hod, a takto lze postupně pokračovat vždy po 30 minutách až do maximální rychlosti 400 mg/hod.

Následné infuze

Všechny indikace

Následné dávky přípravku MabThera mohou být podávány úvodní rychlostí 100 mg/hod, a
v 30minutových intervalech zvyšovány o 100 mg/hod až k nejvyšší rychlosti 400 mg/hod.

Pediatričtí pacienti s nehodgkinským lymfomem

První infuze

Doporučovaná počáteční rychlost infuze je 0,5 mg/kg/h k hypersenzitivním reakcím ani k reakcím souvisejících s infuzí, lze rychlost každých 30 minut zvýšit
o 0,5 mg/kg/h až na maximální rychlost 400 mg/h.

Následující infuze

Následující infuze přípravku MabThera lze podávat s počáteční rychlostí 1 mg/kg/h rychlost lze každých 30 minut zvýšit o 1 mg/kg/h až na maximální rychlost 400 mg/h.

Informace týkající se pouze revmatoidní artritidy

Další možnost následného, zrychleného režimu infuze

Pacientům, u kterých se nevyskytly závažné nežádoucí účinky související s infuzí při podání první nebo
následné infuze v dávce 1000 mg přípravku MabThera v rámci stanoveného plánu podávání, mohou být
druhá a další následné infuze podány ve zrychleném režimu při použití stejné koncentrace jako u
předchozích infuzí a pak 600 mg/hod následujících 90 minut. Pokud je zrychlený režim infuze dobře snášen, tento režim
infuze může být použit při podání následujících infuzí.

Pacientům, kteří mají klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně arytmie, nebo kteří
prodělali závažné reakce na infuzi jakékoli dřívější biologické léčby nebo na rituximab, nesmí být
zrychlený režim infuze podán.

4.3 Kontraindikace

Kontraindikace použití u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na myší bílkoviny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.

Aktivní, závažné infekce
Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.


Kontraindikace použití u revmatoidní artritidy, granulomatózy s polyangiitidou, mikroskopické
polyangiitidy a pemphigus vulgaris

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na myší bílkoviny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.

Aktivní, závažné infekce
Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.

Těžké selhání srdce onemocnění srdce
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Všem pacientům léčeným přípravkem MabThera z důvodu revmatoidní artritidy, GPA, MPA nebo
pemphigus vulgaris musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta. Karta pro pacienta obsahuje
důležité bezpečnostní informace pro pacienty týkající se možného zvýšení rizika infekcí, včetně
progresivní multifokální leukoencefalopatie
Ve velmi vzácných případech byla po užití přípravku MabThera hlášena PML končící úmrtím. Pacienti
musí být v pravidelných intervalech sledováni pro jakékoli nové nebo zhoršující se neurologické
symptomy nebo příznaky, které by mohly naznačovat PML. V případě podezření na PML musí být další
podávání přípravku pozastaveno, dokud není diagnóza PML vyloučena. Lékař by měl vyhodnotit stav
pacienta, aby bylo možno určit, zda příznaky ukazují na neurologickou dysfunkci, a v kladném případě,
zda příznaky ukazují na PML. Dle klinické indikace by měla být zvážena konzultace s neurologem.

Při jakýchkoli pochybnostech by měla být zvážena další vyšetření včetně magnetické rezonance,
přednostně s kontrastem, vyšetření mozkomíšního moku na JC virovou DNA a opakované neurologické
vyšetření.

Lékař by měl věnovat zvláštní pozornost symptomům, které naznačují PML, ale kterých si pacient nemusí
všimnout doporučeno, aby o léčbě informoval svého partnera nebo osobu, která o něho pečuje, protože ti si mohou
všimnout příznaků, které sám nemocný nezaznamená.

Pokud dojde ke vniku PML, podávání přípravku MabThera musí být trvale ukončeno.

Po rekonstituci imunitního sytému u imunosuprimovaných nemocných s PML bylo možno pozorovat
stabilizaci nebo zlepšení. Nadále není známo, zda časná detekce PML a ukončení léčby přípravkem
MabThera může vést k podobné stabilizaci či zlepšení.


Nehodgkinské lymfomy a chronická lymfocytární leukemie

Reakce související s infuzí
Podání přípravku MabThera je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí, které mohou souviset
s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů. Syndrom z uvolnění cytokinů může být
klinicky nerozeznatelný od akutních hypersenzitivních reakcí.

Tento soubor reakcí, které zahrnují syndrom z uvolnění cytokinů, syndrom nádorového rozpadu a
anafylaktické či hypersenzitivní reakce, je popsán níže. Reakce nejsou specificky spojené s cestou podání
přípravku MabThera a lze je pozorovat u obou forem.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím, při
použití přípravku MabThera pro intravenózní podání s nástupem během 30 minut až 2 hodin po zahájení
první intravenózní infuze přípravkem MabThera. Ty byly charakterizovány plicními příhodami a
v některých případech zahrnovaly rychlý rozpad nádoru s rysy syndromu nádorového rozpadu, navíc
horečku, zimnici, třesavku, hypotenzi, kopřivku, angioedém a další symptomy
Těžký syndrom z uvolnění cytokinů je charakterizován těžkou dušností, často doprovázenou
bronchospazmem a hypoxií, dále horečkou, zimnicí, třesavkou, urtikou a angioedémem. Tento syndrom
může být spojen s některými příznaky syndromu z rozpadu tumoru, jako jsou hyperurikémie,
hyperkalémie, hypokalcémie, hyperfosfatémie, akutní renální selhání, zvýšení laktát dehydrogenázy
může být provázeno plicní intersticiální infiltrací nebo edémem plic, viditelným na rentgenovém
vyšetření. Tento syndrom se často objevuje v průběhu jedné až dvou hodin po zahájení první infuze. U
pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo u pacientů s nádorovou infiltrací plic je větší nebezpečí
nepříznivého průběhu, a proto by tito pacienti měli být léčeni se zvýšenou opatrností. U pacientů, u
kterých dojde k rozvoji těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, musí být infuze okamžitě zastavena bod 4.2zlepšení klinických příznaků může být následováno opětovným zhoršením celkového stavu, měli by být
pacienti pečlivě monitorováni až do doby, kdy projevy syndromu z rozpadu tumoru a plicní infiltrace
vymizí nebo tento syndrom je vyloučen. Další pokračování léčby po úplném vymizení příznaků vedlo
vzácně k opakování těžkého syndromu z uvolnění cytokinů.

Pacienti s velkou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem jako jsou pacienti s CLL, u kterých může být zvýšené riziko zejména těžkého syndromu z uvolnění
cytokinů, mají být léčeni s nejvyšší opatrností. Tito pacienti mají být velmi pečlivě monitorováni
v průběhu první infuze. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení rychlosti při podávání první infuze nebo
rozdělení dávky v prvním a jakémkoli následujícím cyklu léčby do dvou dnů, pokud je počet lymfocytů
stále >25 x 109/l.

Nežádoucí reakce všech typů vznikající v souvislosti s podáním infuze byly pozorovány u 77 % pacientů
léčených přípravkem MabThera bronchospazmem u 10 % pacientůinfuze přípravku a po podání antipyretik, antihistaminik, a podle potřeby po podání kyslíku, infuze
fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a glukokortikoidů. Těžké reakce při syndromu z uvolnění
cytokinů - viz výše.

Po intravenózním podání bílkovin pacientům byly hlášeny anafylaktické nebo jiné hypersenzitivní reakce.
Na rozdíl od syndromu z uvolnění cytokinů se skutečná hypersenzitivní reakce objevuje typicky během
několika minut po zahájení infuze. Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku
MabThera, musí být léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin antihistaminika a glukokortikoidy, ihned k dispozici. Klinické příznaky anafylaktické reakce mohou být
podobné klinickým příznakům syndromu z uvolnění cytokinů hlášeny méně často než reakce vznikající v souvislosti s uvolněním cytokinů.


Dalšími reakcemi hlášenými v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a
akutní reverzibilní trombocytopenie.

Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání přípravku MabThera může objevit hypotenze, mělo by být
zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí přípravku MabThera.

Srdeční poruchy
U pacientů léčených přípravkem MabThera se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či
flutter síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění a/nebo
kardiotoxickou chemoterapií mají proto být pečlivě monitorováni.

Hematologická toxicita
Přestože MabThera v monoterapii nepůsobí myelosupresivně, je u nemocných s počtem neutrofilů < 1,5 x
109/l a/nebo trombocytů < 75 x 109/l potřeba opatrnosti, vzhledem k tomu, že u této skupiny nemocných
jsou jen malé zkušenosti s podáním přípravku MabThera. Přípravek MabThera byl podán 21 nemocným,
kteří podstoupili autologní transplantaci kostní dřeně nebo jinak rizikovým nemocným s předpokládanou
redukovanou funkcí kostní dřeně, aniž by byla vyvolána myelotoxicita.

Během léčby přípravkem MabThera je třeba pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz, včetně počtu
neutrofilů a trombocytů.

Infekce
Během léčby přípravkem MabThera se mohou objevit závažná infekční onemocnění, včetně onemocnění
vedoucích k úmrtí závažným infekčním onemocněním
Lékaři by měli pečlivě zvážit použití přípravku MabThera u pacientů s anamnézou opakovaných či
chronických infekčních onemocnění či u pacientů s průvodními chorobami, které by mohly u pacientů
dále přispět k náchylnosti k závažným infekčním chorobám
U pacientů léčených přípravkem MabThera byly popsány případy reaktivace hepatitidy B, včetně hlášení
fulminantní hepatitidy s následným úmrtím. Většina těchto pacientů byla rovněž léčena cytotoxickou
chemoterapií. Omezené množství informací z jedné studie s pacienty trpícími relabující/refrakterní CLL
naznačuje, že léčba přípravkem MabThera by mohla také zhoršit primární infekci hepatitidou B. U všech
pacientů má být před zahájením léčby přípravkem MabThera proveden screening na virus hepatitidy B
mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy. Pacienti s aktivním
onemocněním hepatitidy B nemají být léčeni přípravkem MabThera. Pacienti se sérologicky pozitivní
hepatitidou B specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě sledováni a léčeni
v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

U pacientů s NHL a CLL byly po uvedení přípravku MabThera na trh velmi vzácně hlášeny případy
progresivní multifokální leukoencefalopatie MabThera v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace krvetvorných kmenových buněk.

Očkování
Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla u pacientů
s NHL a CLL studována a očkování živými virovými vakcínami není doporučeno. Pacienti léčení
přípravkem MabThera mohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost očkování neživými
vakcínami však může být nižší. V nerandomizované studii měli dospělí pacienti s relapsem nízce
maligního NHL léčení monoterapií přípravkem MabThera ve srovnání se zdravými kontrolami nižší
odpověď na přeočkování tetanem
vzhledem k podobnosti obou chorob očekávat podobné výsledky, ale nebylo to dosud ověřeno
v klinických studiích.

Průměrné hodnoty titrů protilátek proti panelu antigenů zarděnky, plané neštovice
Kožní reakce
Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím příhody, s podezřením na souvislost s podáním přípravku MabThera, má být léčba trvale přerušena.

Pediatrická populace
U pacientů mladších než 3 roky jsou dostupné pouze omezené údaje. Další informace viz bod 5.1.

Revmatoidní artritida, granulomatóza s polyangiitidou pemphigus vulgaris

Populace pacientů s revmatoidní artritidou, která dosud nebyla léčena methotrexátem Užití přípravku MabThera není doporučeno u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni MTX, protože u nich
nebylo potvrzeno, zda prospěch z léčby převáží její rizika.

Reakce související s infuzí
Podání přípravku MabThera je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí které mohou souviset s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů.

U pacientů s revmatoidní artritidou byly po uvedení přípravku na trh hlášeny závažné reakce související
s infuzí, které končily úmrtím. Většina příhod souvisejících s infuzí u pacientů s revmatoidní artritidou,
které byly hlášeny v klinických studiích, byla mírné až střední závažnosti. Nejčastějšími příznaky byly
alergické reakce jako bolest hlavy, svědění, podráždění v krku, návaly horka, vyrážka, kopřivka,
hypertenze a pyrexie. Obecně byl podíl pacientů, u kterých se objevila jakákoli infuzní reakce, vyšší po
první infuzi než po druhé infuzi jakéhokoli cyklu léčby. Incidence IRR klesala s následujícími cykly léčby
infuze přípravku MabThera a po podání antipyretik a antihistaminik, podle potřeby po podání kyslíku,
infuze fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a glukokortikoidů. Pacienty s preexistujícím
kardiálním onemocněním a pacienty s anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků je nutné
pečlivě sledovat. V závislosti na závažnosti reakce související s infuzí a požadovaném zásahu, je nutné
dočasně nebo trvale ukončit léčbu přípravkem MabThera. V mnoha případech mohla být infuze obnovena
při 50 % snížení rychlosti
Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku MabThera musí být ihned k dispozici
léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin glukokortikoidy.

O bezpečnosti přípravku MabThera u pacientů se středně závažným srdečním selháním NYHApacientů léčených přípravkem MabThera, u nichž se současně vyskytovalo preexistující ischemické
onemocnění srdce jako angina pectoris, infarkt myokardu a fibrilace či flutter síní, došlo k
symptomatickému výskytu tohoto onemocnění. U pacientů s anamnézou srdečního onemocnění a pacientů
s anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků má proto být před podáním přípravku MabThera
zváženo riziko kardiovaskulárních komplikací způsobených infuzní reakcí a pacienti mají být během
podávání infuze pečlivě monitorováni. Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání infuze přípravku
MabThera může objevit hypotenze, mělo by být zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin
před infuzí přípravku MabThera.


Reakce související s infuzí byly u pacientů s GPA, MPA a pemphigus vulgaris konzistentní s reakcemi
pozorovanými v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh u pacientů s revmatoidní artritidou bod 4.8
Srdeční poruchy
U pacientů léčených přípravkem MabThera se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či
flutter síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění mají
proto být pečlivě monitorováni
Infekce
Na základě mechanismu účinku přípravku MabThera a znalosti, že B-buňky hrají důležitou roli
v udržování normální imunitní odpovědi, může u pacientů po léčbě přípravkem MabThera dojít ke zvýšení
rizika infekce včetně případů s fatálním průběhem s akutní závažnou infekcí sníženou funkcí imunitního systému zvážit použití přípravku MabThera u pacientů s anamnézou chronických infekcí nebo v podmínkách, které
mohou zvýšit náchylnost pacientů k vážným infekcím, např. hypogamaglobulinémii zahájením léčby přípravkem MabThera se doporučuje stanovit hladiny imunoglobulinů.

Pacienti vykazující známky a symptomy infekce po léčbě přípravkem MabThera by měli být okamžitě
vyšetřeni a vhodně léčeni. Před podáním dalšího cyklu léčby přípravkem MabThera by u pacientů mělo
být znovu posouzeno potenciální riziko infekce.

Po podávání přípravku MabThera k léčbě revmatoidní artritidy a autoimunitních onemocnění, včetně
systémového lupus erytematodes progresivní multifokální leukoencefalopatie
Infekce hepatitidy B
U pacientů s revmatoidní artritidou, GPA a MPA léčených přípravkem MabThera byly hlášeny případy
reaktivace hepatitidy B, včetně těch, které končily úmrtím.

U všech pacientů má být před zahájením léčby přípravkem MabThera proveden screening na virus
hepatitidy B vyšetření mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy. Pacienti
s aktivním onemocněním hepatitidy B nemají být léčeni přípravkem MabThera. Pacienti se sérologicky
pozitivní hepatitidou B vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě sledováni a
léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

Pozdní neutropenie
Je třeba měření neutrofilů v krvi před každým cyklem léčby přípravkem MabThera a pravidelně až po
dobu 6 měsíců po ukončení léčby a při známkách nebo příznacích infekce
Kožní reakce
Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím příhody, s podezřením na souvislost s podáním přípravku MabThera, má být léčba trvale přerušena.

Očkování
Lékaři by před zahájením léčby přípravkem MabThera měli posoudit stav očkování pacienta, a je-li to
možné, pacienti by si měli doplnit všechna chybějící očkování podle stávajících očkovacích doporučení.
Očkování by měla být dokončena nejméně 4 týdny před prvním podáním přípravku MabThera.


Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla studována. Proto
není doporučeno očkování živými virovými vakcínami během léčby přípravkem MabThera a po dobu
deplece B-lymfocytů v periferní krvi.

Pacienti léčení přípravkem MabThera mohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost očkování
neživými vakcínami však může být nižší. V randomizované studii měli pacienti s revmatoidní artritidou
léčení přípravkem MabThera a methotrexátem ve srovnání s pacienty léčenými pouze methotrexátem
srovnatelnou odpověď na přeočkování tetanem pneumokokovou polysacharidovou vakcínu protilátekpřípravkem MabThera. Pokud je potřeba během léčby přípravkem MabThera provést očkování neživou
vakcínou, toto očkování by mělo být dokončeno alespoň 4 týdny před dalším cyklem léčby přípravkem
MabThera.

Celkově byl u revmatoidní artritidy po opakované léčbě přípravkem MabThera po dobu delší než 1 rok
podíl pacientů s pozitivními titry protilátek proti S. pneumoniae, chřipce, spalničkám, zarděnkám, planým
neštovicím a tetanovému anatoxinu v zásadě podobný s podíly při zahájení léčby.

Současné/následné užívání jiných DMARD u pacientů s revmatoidní artritidou
Současné užívání přípravku MabThera a protirevmatických terapií jiných, než jsou ty uvedené pod
indikací revmatoidní artritida, se nedoporučuje.

Jsou pouze omezené údaje z klinických studií, které by umožnily plně zhodnotit bezpečnost následného
použití DMARDs dříve léčených přípravkem MabThera nemění, pokud jsou však pacienti po léčbě přípravkem MabThera
léčeni biologickými léky a/nebo DMARDs, měli by být pečlivě sledováni kvůli příznakům infekce.

Maligní onemocnění
Imunomodulační látky mohou zvyšovat riziko vzniku malignit. Dostupné údaje ale nenasvědčují zvýšení
rizika vzniku malignit u rituximabu používaného v autoimunitních indikacích kromě rizika vzniku
malignit, které již souvisí se základním autoimunitním stavem.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 2,3 mmol 11,5 mmol lahvička o objemu 10 mldenního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o možných lékových interakcích s přípravkem
MabThera.

U pacientů s CLL, kterým byl spolu s přípravkem MabThera podáván fludarabin nebo cyklofosfamid,
nebyl pozorován žádný účinek na jejich farmakokinetiku. Kromě toho nebyl pozorován žádný zjevný
účinek fludarabinu a cyklofosfamidu na farmakokinetiku přípravku MabThera.

U pacientů s revmatoidní artritidou nemělo současné podávání methotrexátu žádný vliv na
farmakokinetiku přípravku MabThera.

Nemocní s protilátkami proti myším bílkovinám mít hypersenzitivní nebo alergické reakce při podání jiných diagnostických nebo léčebných
monoklonálních protilátek.


283 pacientů s revmatoidní artritidou dostávalo po léčbě přípravkem MabThera následnou léčbu DMARD.
U těchto pacientů byl výskyt klinicky významných infekcí během léčby přípravkem MabThera 6,01 na
100 pacientoroků ve srovnání s 4,97 na 100 pacientoroků během léčby biologickým DMARD.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Vzhledem k tomu, že rituximab zůstává v těle pacientů s deplecí B buněk po delší dobu, musí ženy ve
fertilním věku během léčby přípravkem MabThera a 12 měsíců po jejím ukončení používat efektivní
antikoncepční metody.

Těhotenství

Je známo, že imunoglobuliny IgG přecházejí přes placentární bariéru.

Počet B lymfocytů u lidských novorozenců po podání přípravku MabThera matce nebylo v klinických
hodnoceních studováno. Neexistují žádné dostatečné a dobře kontrolované údaje ze studií u těhotných žen,
avšak u některých dětí narozených matkám vystaveným v průběhu těhotenství přípravku MabThera byly
hlášeny přechodná deplece B buněk a lymfocytopenie. Podobné účinky byly pozorovány ve studiích na
zvířatech situace, kdy možný prospěch převáží potencionální riziko.

Kojení

Omezené údaje o vylučování rituximabu do mateřského mléka nasvědčují velmi nízkým koncentracím
rituximabu v mléce kojených dětí popisují normální růst a vývoj až do 2 let. Protože ale tyto údaje jsou omezené a dlouhodobé
výsledky kojených dětí zůstávají neznámé, kojení se během léčby rituximabem a optimálně po dobu měsíců po léčbě rituximabem nedoporučuje.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky rituximabu na reprodukční orgány.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie hodnotící účinky přípravku MabThera na schopnost řídit a obsluhovat
stroje, nicméně farmakologická aktivita a dosud hlášené nežádoucí účinky ukazují, že přípravek
MabThera nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie u dospělých pacientů

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečností profil přípravku MabThera je u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární
leukemie založen na údajích pacientů z klinických studií a postmarketingového pozorování. Tito pacienti
byli léčeni buď přípravkem MabThera v monoterapii indukční léčbě
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera, byly reakce
související s podáním infuze, které se u většiny pacientů objevily v průběhu první infuze. Incidence

příznaků souvisejících s podáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách
přípravku MabThera je nižší než 1 %.

K infekčním příhodám klinických studií u pacientů s nehodgkinskými lymfomy a u 30-50 % pacientů v klinických studiích u
pacientů s CLL.

Nejčastěji hlášenými nebo pozorovanými závažnými nežádoucími účinky byly:
• Reakce související s podáním infuze tumoru• Infekce, viz bod 4.4.
• Kardiovaskulární události, viz bod 4.4.

Dalšími závažnými hlášenými nežádoucími účinky byly reaktivace hepatitidy B a PML
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Četnosti nežádoucích účinků léčivého přípravku samotného přípravku MabThera nebo v kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v tabulce 3. Četnost je
definována jako velmi častá skupinách četností jsou NÚ prezentovány v pořadí podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze v postmarketingových pozorováních a u nichž nelze určit
četnost, jsou uvedeny jako „není známo“.

Tabulka 3 Nežádoucí reakce na léky zaznamenané v klinických studiích nebo
v postmarketingovém pozorování u pacientů s nehodgkinským lymfomem léčených
přípravkem MabThera monoterapií/udržovací léčbou nebo v kombinaci
s chemoterapií

Tříd栀systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté 
 
Časté 
 
Méně časté 
 
bakteriální infekce,
virové infekce,
+bronchitida

sepse, +pneumonie,
+febrilní infekce,
+herpes zoster,
+infekce
dechových cest,
plísňové infekce,
infekce neznámého
původu, +akutní
bronchitida,
+sinusitida,
hepatitida B1
závažné virové
infekcePmeumocystis
jirovecii
PML
Poruchy krve
a lymfatického
systému
neutropenie,
leukopenie,
+febrilní
neutropenie
+trombocytopenie

anémie,
+pancytopenie,
+granulocytopenie
poruchy srážlivosti,
přechodná aplastická
anémie, hemolytická
anémie,
lymfadenopatie
přechodný
Poruchy
imunitního
systému
reakce spojené s
infuzí, angioedém
hypersenzitivita anafylaxe syndrom
rozpadu
nádoru,
syndrom z
uvolnění
cytokinů4,
sérová nemoc
akutní
reverzibilní
trombocyto-
penie
související
s podáním
infuze4

Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté 
 
Časté 
 
Méně časté 
 
浥 hyperglykémie,
pokles hmotnosti,
periferní edém,
otok obličeje,
vzestup LDH,
hypokalcémie



Psychiatrické
poruchy
deprese, nervozita
Poruchy
nervového
systému
parestézie,
hypestézie,
agitovanost,
nespavost,
vasodilatace,
závraťⰀ⃺瀀慲敳橩Poruchy oka poruchy slzení,
konjunktivitida
závažná
porucha zraku
Poruchy ucha
a labyrintu
tinnitus, bolest uší porucha
sluchuSrdeční
poruchy
+infarkt myokardua 6, arytmie,
+fibrilace síní,
tachykardie,
+srdeční porucha
+levostranné srdeční
⬀⬀歯瀀散扲竡瀀潲畣桹㐀⁡srdeční
 
 
Cévní poruchy hypertenze,
ortostatická
hypotenze,
hypotenze
vaskulitida
kožnícytoklastická
vaskulitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
bronchospasmus4,
dechové choroby,
bolest na hrudi,
dušnost, zhoršení
kašle, rýma
astma, obliterující
bronchiolitida, plicní
poruchy, hypoxie
intersticiální
plicní
onemocněnírespirační
瀀汩楮Gastrointesti-
nální poruchy
nauzea zvracení, průjem,
bolesti břicha,
dysfágie,
stomatitida, zácpa,
dyspepsie,
nechutenství,
podráždění hltanu  
zduření břicha瀀敲 
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
svědění, vyrážka,
+alopecie
kopřivka, pocení,
noční poty, +kožní
onemocnění
závažné
bulózní kožní
reakce,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
toxická
epidermální
nekrolýza
syndromPoruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně 
hypertonie,
myalgie, bolesti
kloubů, bolesti
zad, bolesti krku,
bolest


Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté 
 
Časté 
 
Méně časté 
 
močových cest 
renální
selhání
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
horečka, zimnice,
slabost, bolest
hlavy
bolest nádoru,
zrudnutí, únava,
příznaky
nachlazení, +únava,
+třesavka,
+multiorgánové
selhání4
bolest v místě infuzeVyšetření pokles hladin IgG
Pro každý příznak byla četnost stanovena na základě výskytu reakcí všech stupňů u kterých byla četnost stanovena na základě závažných reakcí nejvyšší četnosti ve studiích.
zahrnuje reaktivaci a primární infekce; frekvence je založena na R-FC režimu u relabující/refrakterní CLL
viz též níže uvedený odstavec infekce
viz též níže uvedený odstavec hematologické nežádoucí reakce
viz též níže uvedený odstavec účinky spojené s podáním infuze. Vzácně byly hlášeny fatální případy
příznaky kraniální neuropatie. Objevily se v různou dobu nejvýše za několik měsíců po ukončení léčby přípravkem MabThera
pozorováno zejména u pacientů s předchozím kardiálním onemocněním a/nebo kardiotoxickou chemoterapií a byly většinou spjaty s
účinky spojenými s podáním infuze
včetně fatálních případů 
 
Následující pojmy byly uváděny jako nežádoucí příhody v průběhu klinických studií, jejich četnost však
byla ve skupinách pacientů s přípravkem MabThera podobná nebo nižší než v kontrolních skupinách:
hematotoxicita, neutropenické infekce, infekce močových cest, poruchy čití, horečka.

U více než 50 % pacientů v klinických studiích byly hlášeny příznaky, které byly suspektní jako účinky
spojené s podáním infuze a byly zejména pozorovány v průběhu první infuze, většinou v první nebo v
prvých dvou hodinách. Tyto příznaky byly většinou horečka, zimnice a ztuhlost. Mezi další příznaky patří
zrudnutí, angioedém, bronchospasmus, zvracení, nauzea, kopřivka/vyrážka, únava, bolest hlavy,
podráždění hltanu, rýma, svědění, bolest, tachykardie, hypertenze, hypotenze, dušnost, dyspepsie, slabost
a známky syndrome rozpadu nádoru. Závažné účinky spojené s podáním infuze bronchospasmus, hypotense
Další reakce, které byly v několika případech hlášeny, byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a
akutní reverzibilní trombocytopenie. S nižší nebo neznámou četností byly hlášeny exacerbace již
existujících kardiálních onemocnění, jako jsou angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání nebo
závažné kardiální poruchy selhání, příznak rozpadu tumoru, příznak uvolnění cytokinů, renální selhání a respirační selhání. Incidence
účinků spojených s podáním infuze se významně snížila u následujících infuzí a je <1 % pacientů při
osmém cyklu léčby obsahující přípravek MabThera.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
I když přípravek MabThera způsobuje depleci B-lymfocytů u 70 % až 80 % pacientů, snížení sérových
koncentrací imunoglobulinů se vyskytuje jen u malého počtu pacientů.

V randomizovaných studiích byly v ramenech obsahujících přípravek MabThera s vyšší četností hlášeny
lokalizované infekce kandidou a herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny u asi 4 % pacientů léčených
přípravkem MabThera v monoterapii. V průběhu udržovací léčby přípravkem MabThera až po dobu dvou
let byly pozorovány vyšší četnosti infekcí celkové, včetně infekcí stupně 3 a 4 ve srovnání s obdobím
observace. Po dobu dvouletého léčebného období nebyla hlášena žádná kumulativní toxicita z hlediska
infekce. Dále byly hlášeny při léčbě přípravkem MabThera jiné závažné virové infekce buď nové,

reaktivované nebo exacerbované, z nichž některé byly fatální. Většina pacientů dostávala přípravek
MabThera v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových
buněk. Příklady těchto závažných virových infekcí jsou infekce způsobené herpetickými viry
leukoencefalopatie fatální PML, které se objevily po progresi onemocnění a jeho opakované léčbě. Byly hlášeny případy
reaktivace hepatitidy B, z nichž většina byla u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s
cytotoxickou chemoterapií. U pacientů s relabující/refrakterní CLL byla incidence infekce 3/4. stupně
hepatitidy B Kaposiho sarkomu u pacientů vystavených přípravku MabThera, kteří již dříve trpěli Kaposiho sarkomem.
Tyto případy se vyskytly u neschválených indikací a většina pacientů byla HIV pozitivní.

Hematologické nežádoucí účinky
V klinických studiích s monoterapií přípravkem MabThera podávaným po dobu 4 týdnů se u malého
počtu pacientů vyskytly hematologické abnormality a byly většinou mírné a reverzibilní. Závažné 3/4udržovací léčby přípravkem MabThera po dobu až dvou let byly hlášeny leukopenie stupně 3/4Incidence trombocytopenie byla nízká rameny. V průběhu léčebného cyklu ve studiích s přípravkem MabThera v kombinaci s chemoterapií byly
hlášeny leukopenie stupně 3/4 neutropenie vyšší četností v porovnání se samotnou chemoterapií. Vyšší incidence neutropenie u pacientů léčených
přípravkem MabThera a chemoterapií však nebyla spojena s vyšší incidencí infekcí a infestací v porovnání
s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Studie u dosud neléčené a relabující/refrakterní CLL ukázaly,
že až u 25 % pacientů léčených s R-FC byla neutropenie po léčbě přípravkem MabThera plus FC
prolongovaná poslední dávcepozději než 42 dnů po poslední dávce u pacientů, u kterých se dříve prolongovaná neutropenie neprojevila
nebo u těch, u kterých došlo ke znovuobjevení před dnem 42anémie. Některé případy pozdní neutropenie se objevily více než 4 týdny po poslední infuzi přípravku
MabThera. Ve studii u pacientů s CLL ve stádiu C podle Bineta, kterým byl přípravek podáván jako lék
první linie léčby, bylo zaznamenáno více nežádoucích účinků ve skupině R-FC v porovnání se
skupinou FC stupně 3/4 zaznamenána u 11 % pacientů v R-FC skupině v porovnání s 9 % pacientů v FC skupině.

Ve studiích s přípravkem MabThera u pacientů s Waldenstromovou makroglobulinemií byly pozorovány
přechodné vzestupy hladin sérových IgM po zahájení léčby, které mohou být spojeny s hyperviskozitou a
souvisejícími příznaky. Přechodný vzestup IgM se většinou vrátil minimálně k hladině při zahájení v
rozmezí 4 měsíců.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
V průběhu klinických studií s monoterapií přípravkem MabThera byly hlášeny kardiovaskulární příhody u
18,8 % pacientů, přičemž nejčastěji hlášenými událostmi byly hypotenze a hypertenze. V průběhu infuze
byly hlášeny případy arytmie stupně 3 nebo 4 V průběhu udržovací léčby byla incidence kardiálních onemocnění stupně 3/4 srovnatelná u pacientů
léčených přípravkem MabThera a u pacientů pouze sledovaných. Jako závažné nežádoucí události fibrilace síní, infarktu myokardu, levostranného komorového selhání a myokardiální ischémiehlášeny kardiální události u 3 % pacientů léčených přípravkem MabThera ve srovnání s <1 % u sledování.
Ve studiích hodnotících přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií byla incidence kardiálních
arytmií stupně 3 a 4, především supraventrikulárních arytmií jako je tachykardie a síňový flutter/fibrilace
vyšší ve skupině R-CHOP Všechny tyto arytmie se buď vyskytly v souvislosti s infuzí přípravku MabThera nebo souvisely s
predisponujícími podmínkami, jako byly horečka, infekce, akutní infarkt myokardu nebo již existujících

respiračních a kardiovaskulárních onemocnění. Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi skupinami
R-CHOP a CHOP v incidenci jiných kardiálních událostí stupně 3 a 4 včetně srdečního selhání, infarktu
myokardu a manifestace onemocnění koronárních tepen. U CLL byl celkový výskyt srdečních chorob
stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii s první linií léčby s relabující/refrakterní CLL
Respirační systém
Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé s fatálním zakončením.

Neurologické poruchy
V průběhu léčebného období pacienti během prvního léčebného cyklu tromboembolickou cerebrovaskulární příhodu. Ve výskytu dalších
tromboembolických příhod nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Naopak, tři pacienti CHOP měli cerebrovaskulární příhodu, u všech se objevila v období následného pozorování. U CLL byl
celkový výskyt poruch nervového systému stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii s první linií léčby R-FC, 4 % FC
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie posteriorní leukoencefalopatie křeče a psychické poruchy, s nebo bez průvodní hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení
zobrazovacím vyšetřením mozku. U hlášených případů byly zaznamenány rizikové faktory PRES/RPLS,
které zahrnují průvodní onemocnění pacienta, hypertenzi, imunosupresivní léčbu a/nebo chemoterapii.

Gastrointestinální onemocnění
Gastrointestinální perforace v některých případech vedoucí k úmrtí byly pozorovány u pacientů, kteří
dostávali přípravek MabThera v léčbě nehodgkinského lymfomu. Ve většině těchto případů byla
MabThera podávána s chemoterapií.

Hladiny IgG
V klinických studiích hodnotících udržovací léčbu přípravkem MabThera u relabujícího/refrakterního
folikulárního lymfomu byly po indukční léčbě střední hladiny IgG pod dolní hranicí normy došlo následně k vzestupu střední hladiny IgG nad LLN, ale v rameni s přípravkem MabThera zůstaly
nezměněny. Podíl pacientů se střední hladinou IgG pod LNN byl v rameni s přípravkem MabThera
přibližně 60 % po celou dobu 2letého léčebného období, zatímco v rameni se sledováním tento podíl
poklesl
Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u
pediatrických pacientů léčených přípravkem MabThera, v některých případech závažných a vyžadujících
dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk u pediatrických
pacientů nejsou známy.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.

Vybrané skupiny pacientů - Monoterapie přípravkem MabThera
Starší pacienti Incidence nežádoucích reakcí na lék všech stupňů a stupně 3/ 4 byla obdobná ve skupině starších
v porovnání s mladšími pacienty

Pacienti s objemným U pacientů s objemným onemocněním byla zjištěna vyšší incidence nežádoucích reakcí na lék stupně ve srovnání s pacienty bez rozsáhlého nádorového postižení stupně nežádoucích reakcí na lék byla mezi oběma skupinami obdobná.

Opakovaná léčba
Procento pacientů hlásících nežádoucí reakci na lék po opětovném zahájení léčby dalšími cykly přípravku
MabThera bylo podobné jako procento pacientů uvádějící nežádoucí reakci na lék po prvním podání
přípravku
Vybrané skupiny pacientů – kombinovaná terapie přípravkem MabThera
Starší pacienti Incidence 3/4. stupně nežádoucích účinků týkajících se krve a lymfatického systému byla u starších
pacientů vyšší v porovnání s mladšími pacienty CLL.

Zkušenosti u pediatrických pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL

Shrnutí bezpečnostního profilu

Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie v režimu LMB malin de Burkitt“do < 18 let
Celkem 309 pediatrických pacientů dostávalo přípravek MabThera a bylo zařazeno do populace pro
bezpečnostní analýzu. Pediatričtí pacienti randomizovaní do ramene s chemoterapií LMB a přípravkem
MabThera nebo zařazení do jednoramenné části studie dostali přípravek MabThera v dávce 375 mg/mplochy povrchu těla formou celkem šesti intravenózních infuzí cyklů a po jedné v každém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie v režimu LMB
Bezpečnostní profil přípravku MabThera u pediatrických pacientů s dosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL obecně odpovídal z hlediska
typu, povahy a závažnosti známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů s NHL a CLL. Přidání
přípravku MabThera k chemoterapii vyústilo ve zvýšené riziko některých příhod včetně infekcí sepse
Zkušenosti u revmatoidní artritidy

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku MabThera u revmatoidní artritidy je založen na údajích od pacientů
zařazených do klinických studií a na údajích ze sledování přípravku po uvedení na trh.

Bezpečnostní profil přípravku MabThera u pacientů s těžkou revmatoidní artritidou v bodech níže. V klinických studiích podstoupilo více než 3100 pacientů nejméně jeden léčebný cyklus a
bylo sledováno po dobu v rozsahu 6 měsíců až více než 5 let; přibližně 2400 pacientů podstoupilo dva
nebo více cyklů léčby, z nichž přes 1000 pacientů podstoupilo více než 5 cyklů léčby. Informace o
bezpečnosti shromážděné z údajů po uvedení přípravku na trh odrážejí očekávaný profil nežádoucích
účinků, jak byl pozorován v klinických studiích s přípravkem MabThera
Pacientům bylo podáno 2 x 1000 mg přípravku MabThera v odstupu dvou týdnů a dále methotrexát
metylprednisolonu; pacientům byl prednison podáván také perorálně po dobu 15 dní.


Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky jsou shrnuty v tabulce 4. Četnosti jsou uvedeny jako velmi časté není známo podle klesající závažnosti.

Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl považován za účinek související s podáním přípravku
MabThera, byly reakce související s infuzí. Celková incidence IRR v klinických studiích byla 23 % po
první infuzi a klesala s dalšími infuzemi. Závažné IRR byly méně časté pozorovány převážně v průběhu úvodního cyklu léčby. Kromě nežádoucích reakcí zaznamenaných v
klinických studiích s přípravkem MabThera při RA, byly v průběhu postmarketingového sledování
hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie nemoci.


Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků, které byly hlášeny u pacientů s revmatoidní artritidou
léčených přípravkem MabThera v klinických studiích a po uvedení přípravku na
trh

Třídsystémů䴀Velmi častéhorních cest
dýchacích,
močové
infekce
bronchitida,
sinusitida,
gastroenteritida, tinea
pedis
PML, reaktivace viru
hepatitidy B
závažná virová
infekcePoruchy krve a
lymfatického
systému
neutropenie
pozdní
neutropeniereakce podobná
sérové nemoci

Poruchy
imunitního
systému
4reakce
související s
infuzí
nauzea,
vyrážka,
pyrexie,
pruritus,
kopřivka,
podráždění
栀桹切潲潦扯灥 
潴扲摵敤Ⰰ 
灲畲慮慦Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace

Poruchy
metabolismu a
výživy
hypercholesterolémie
Psychiatrické
poruchy
deprese, úzkost
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy parestézie
migréna, závrať,
ischias

Srdeční poruchypectoris,
fibrilace
síní, srdeční
selhání,
infarkt
myokardu
flutter síní
Gastrointestinální
poruchy
dyspepsie, průjem,
gastroezofageální
reflux, ulcerace
v ústech, bolest
v epigastriu

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
alopecie toxická epidermální
nekrolýza syndromStevensův-Johnsonův
syndrom
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
bolesti kloubů /
muskuloskeletální
bolest, artróza,
bursitida


Třídy orgánových
systémů databáze
MedDRA
Velmi častéVyšetřeníhladinsnížení IgG hladin5
Viz také bod infekce níže.
Kategorie četnosti odvozeny z laboratorních hodnot shromážděných z běžných laboratorních měření v
klinických studiích.
Kategorie četnosti odvozeny z údajů po uvedení přípravku na trh.
Reakce, které se objeví do 24 hodin po infuzi. Viz též reakce související s infuzí uvedené níže. Reakce
související s infuzí mohou být následkem hypersenzitivity a/nebo mechanismu účinku.
Včetně pozorování shromážděných z běžných laboratorních měření.
Včetně případů končících úmrtím. 
 

Opakované léčebné cykly
Aplikace opakovaných léčebných cyklů je spojena s podobným profilem NÚ, jaké byly pozorovány po
první expozici. Četnost všech NÚ, které následovaly po první expozici přípravku MabThera, byla vyšší
v průběhu prvních 6 měsíců a poté klesala. Toto je z větší části přičítáno reakcím souvisejícím s infuzí
nejčastější právě v průběhu prvních 6 měsíců léčby.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí
Nejčastějšími NÚ, které následovaly po podání přípravku MabThera v klinických studiích, byly reakce
související s infuzí 1135 infuzi při první expozici přípravku MabThera. Incidence IRR klesala u všech následujících infuzí.
V klinických studiích prodělalo těžkou IRR méně než 1 % pacientů nebyly v klinických studiích zaznamenány žádné CTC stupně 4 ani úmrtí. Procento příhod CTC stupně 3 a procento IRR, které vedlo k ukončení léčby, klesalo
v průběhu následujících cyklů a od 3. cyklu byly tyto příhody vzácné. Premedikace intravenózními
glukokortikoidy významně snížila incidenci a závažnost IRR trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím.

Ve studii zaměřené na vyhodnocení bezpečnosti zrychlené infuze přípravku MabThera u pacientů
s revmatoidní artritidou bylo pacientům se středně těžkou až závažnou aktivní RA, u kterých se
nevyskytly závažné reakce související s infuzí v průběhu nebo do 24 h od jejich první infuze, umožněno
přijímat 2hodinovou infuzi přípravku MabThera intravenózně. Pacienti s anamnézou závažné reakce na
infuzi biologickou léčbou RA nesměli být zařazeni. Počet případů, typy a závažnost reakcí souvisejících
s infuzí jsou v souladu s dříve pozorovanými údaji. Nebyly pozorovány žádné závažné reakce související
s infuzí.

Infekce
U pacientů léčených přípravkem MabThera byla celková četnost výskytu infekcí hlášených z klinických
studií přibližně 94 na 100 pacientoroků. Většinou se jednalo o mírné a středně těžké infekce horních
dýchacích cest a infekce močových cest. Incidence těžkých infekcí, nebo infekcí, které vyžadovaly i.v.
podání antibiotik, byla přibližně 4 na 100 pacientoroků. Během opakovaných cyklů léčby přípravkem
MabThera nedocházelo k žádnému významnému zvýšení četností těžkých infekcí. V průběhu klinických
studií byly zaznamenány infekce dolních cest dýchacích incidenci v rameni s léčbou přípravkem MabThera ve srovnání s ramenem kontrolním.

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s RA léčených rituximabem hlášeny závažné virové infekce.

Po podávání přípravku MabThera k léčbě autoimunitních onemocnění byly zaznamenány případy
progresivní multifokální leukoencefalopatie s fatálním zakončením. Autoimunitní onemocnění zahrnovala

revmatoidní artritidu a další nespecifikovaná autoimunitní onemocnění, včetně systémového lupus
erytematodes U pacientů s nehodgkinskými lymfomy, kteří jsou léčeni přípravkem MabThera v kombinaci
s cytotoxickou chemoterapií, byly hlášeny případy reaktivace viru hepatitidy B lymfomyPřípad reaktivace infekce virem hepatitidy B byl také velmi vzácně hlášen u pacientů s RA léčených
přípravkem MabThera
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
U pacientů léčených přípravkem MabThera byly těžké kardiální účinky zaznamenány s četností 1,3 na pacientoroků ve srovnání s 1,3 na 100 pacientoroků ve skupině pacientů dostávajících placebo. Procento
pacientů, kteří prodělali srdeční nežádoucí účinky léčby nezvyšovalo.

Neurologické příhody
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie encephalopathy syndromeposterior leukoencephalopathya poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje
potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny rizikové faktory
PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze, imunosupresivní léčba a/nebo
chemoterapie.

Neutropenie
Výskyt příhod neutropenie byl pozorován při léčbě přípravkem MabThera, z nichž většina byla
přechodná a mírné nebo střední závažnosti. Neutropenie se může objevit několik měsíců po podání
přípravku MabThera
V placebem kontrolovaných obdobích klinických studií se u 0,94 % přípravkem MabThera a u 0,27 %
Neutropenické příhody, včetně závažného pozdějšího nástupu a přetrvávající neutropenie, byly vzácně
hlášeny po uvedení přípravku na trh, některé z nich byly spojeny s infekcemi končícími úmrtím.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.

Laboratorní odchylky

Hypogamaglobulinemie léčených přípravkem MabThera. Po rozvoji nízkých IgG nebo IgM nebyla míra celkových infekcí
nebo závažných infekcí zvýšena
Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován
u pediatrických pacientů léčených přípravkem MabThera, v některých případech závažných a
vyžadujících dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk
u pediatrických pacientů nejsou známy.

Zkušenosti s granulomatózou s polyangiitidou
Indukce remise u dospělých Ve studii 1 GPA/MPA bylo 99 dospělých pacientů léčeno za účelem indukce remise GPA a MPA
přípravkem MabThera

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 5 byly všechny nežádoucí účinky, které se objevily s incidencí ≥ 5 %
ve skupině léčené přípravkem MabThera a s vyšší četností než ve srovnávací skupině.

Tabulka 5 Nežádoucí účinky, které se v 6 měsících vyskytly u ≥ 5 % dospělých pacientů léčených
přípravkem MabThera ve studii 1 GPA/MPA než u srovnávací skupiny
Třídy orgánových systémů databáze MedDRA
Nežádoucí účinek
Četnost
Infekce a infestace
Infekce močových cest䈀一嫡Poruchy krve a lymfatického systému
Trombocytopenie 7 %
Poruchy imunitního systému
Syndrom uvolňování cytokinůPoruchy metabolismu a výživy
Hyperkalemie 5 %
Psychiatrické poruchy
Insomnie 14 %
Poruchy nervového systému
Závrať吀Cévní poruchy
Hypertenze 12 %
Návaly horka 5 %
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy 
䔀灩一慺Gastrointestinální poruchy
PrůjemPoruchy kůže a podkožní tkáně 
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 
䈀䵵獫Bolest končetinCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Periferní edém 16 %
Vyšetření 
㄀

Udržovací léčba dospělých Ve studii 2 GPA/MPA bylo celkem 57 dospělých pacientů s těžkou, aktivní GPA a MPA léčeno
přípravkem MabThera k udržení remise
Tabulka 6 Nežádoucí účinky, které se vyskytly u ≥ 5 % dospělých pacientů léčených přípravkem
MabThera ve studii 2 GPA/MPA srovnávací skupiny nebo se vyskytly po uvedení přípravku na trh

TřídNežádoucí účinek Četnost
Infekce a infestace
Bronchitida 14 %
Rýma 5 %
Závažná virová infekce1 není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchyGastrointestinální poruchy
PrůjemCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaChřipkovité onemocněníPoranění, otravy a procedurální komplikace
Reakce související s infuzí2 12 %
Pozorovaná po uvedení přípravku na trh. Viz také bod infekce níže. 

Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu přípravku MabThera
v registrovaných autoimunitních indikacích včetně GPA/MPA. Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení
léčby se vyskytly celkem u 4 % pacientů v ramenu s přípravkem MabThera. Nežádoucí příhody v ramenu
s přípravkem MabThera byly většinou mírně nebo středně závažné. U žádného pacienta v ramenu
s přípravkem MabThera nedošlo ke smrtelné nežádoucí příhodě.

Nejčastějšími hlášenými příhodami považovanými za nežádoucí účinky byly reakce související s infuzí a
infekce.

Dlouhodobé sledování V dlouhodobé observační studii bezpečnosti bylo 97 pacientů s GPA/MPA léčeno přípravkem MabThera
Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu přípravku MabThera
v indikacích RA a GPA/MPA a nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky.

Pediatrická populace
Byla provedena otevřená studie s jedním ramenem s 25 pediatrickými pacienty s těžkou, aktivní GPA
nebo MPA. Celkové studijní období zahrnovalo 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním
následným sledováním až do celkem 4,5 let. Během fáze následného sledování byl přípravek MabThera
podáván podle úsudku zkoušejícího lékaře 17 z 25 pacientů
Za nežádoucí účinky byly považovány nežádoucí příhody s incidencí ≥ 10 %. Patřily k nim: infekce infuzi nauzea

Bezpečnostní profil přípravku MabThera byl během celkového studijního období konzistentní s profilem
hlášeným během fáze indukce remise.

Bezpečnostní profil přípravku MabThera u pediatrických pacientů s GPA nebo MPA odpovídal typem,
povahou a závažností známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů ve schválených
autoimunitních indikacích včetně GPA nebo MPA u dospělých.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí
Ve studii 1 GPA/MPA definovány jako jakýkoli nežádoucí účinek, který se objevil v průběhu 24 hodin po podání infuze a který
byl zkoušejícím považován za nežádoucí účinek související s infuzí u populace hodnocené z důvodu
bezpečnosti. Přípravkem MabThera bylo léčeno 99 pacientů a 12 jeden nežádoucí účinek související s infuzí. Všechny nežádoucí účinky související s infuzí byly stupně nebo 2 podle CTC. Nejčastější nežádoucí účinky související s infuzí zahrnovaly syndrom uvolňování
cytokinů, návaly horka, podráždění v krku a tremor. Přípravek MabThera byl podáván v kombinaci
s intravenózními glukokortikoidy, které mohou incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků snižovat.

Ve studii 2 GPA/MPA s přípravkem MabThera vyskytla nejméně jedna reakce související s infuzí. Incidence příznaků reakce
související s infuzí byla nejvyšší během první infuze nebo po ní systémových orgánů „Respirační, hrudní a mediastinální poruchy“ a „Poruchy kůže a podkožní tkáně“.

V klinickém hodnocení pediatrických pacientů s GPA nebo MPA se hlášené reakce na infuzi vyskytly
převážně při první infuzi snižovala reakce na infuzi hlášenými během fáze indukce remise byly: bolest hlavy, vyrážka, rýma a horečka každý z příznakůpacientů s GPA nebo MPA léčených přípravkem MabThera. Většina reakcí na infuzi byla stupně 1 a
stupně 2, dvě reakce na infuze byly nezávažné reakce stupně 3 a nebyly hlášeny žádné reakce na infuzi
stupně 4 ani 5. U jednoho pacienta byla hlášena jedna závažná reakce na infuzi stupně 2 edém, který odezněl s léčbou
Infekce
Ve studii 1 GPA/MPA byl celkový výskyt infekce přibližně 237 na 100 pacientoroků spolehlivosti 197 - 285středně závažné a byly zastoupeny většinou infekcemi horních cest dýchacích, herpes zoster a infekcemi
močových cest. Výskyt závažných infekcí byl přibližně 25 na 100 pacientoroků. Nejčastěji hlášenou
závažnou infekcí ve skupině léčené přípravkem MabThera byla pneumonie s četností 4 %.

Ve studii 2 GPA/MPA se u 30 z 57 Incidence infekcí všech stupňů byla u obou ramen podobná. Infekce byly většinou mírné až středně
závažné. Nejčastějšími infekcemi v ramenu s přípravkem MabThera byly infekce horních cest dýchacích,
gastroenteritida, infekce močových cest a herpes zoster. Incidence závažných infekcí byla u obou ramen
podobná nebo středně těžká bronchitida.

V klinickém hodnocení u pediatrických pacientů s těžkou, aktivní GPA a MPA bylo 91 % hlášených
infekcí nezávažných a 90 % bylo mírných až středně těžkých.

Nejčastějšími infekcemi v celkové studijní fázi byly: infekce horních cest dýchacích
faryngitida kterým patřily: chřipka nejčastěji hlášené příhody.

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s GPA/MPA léčených rituximabem hlášeny závažné virové
infekce.

Malignity
Ve studii 1 GPA/MPA byla incidence malignit u pacientů léčených přípravkem MabThera v klinické
studii s GPA a MPA 2,00 na 100 pacientoroků při běžném uzavření dat ze studie dokončil období následného sledovánímaligních onemocnění podobná incidenci, která byla dříve zaznamenaná u pacientů s ANCA-asociovanou
vaskulitidou.

V pediatrickém klinickém hodnocení s následným obdobím až 54 měsíců nebyly hlášeny žádné malignity.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve studii 1 GPA/MPA se kardiální příhody vyskytovaly s četností přibližně 273 na 100 pacientoroků
kardiálních příhod byl 2,1 na 100 pacientoroků příhodami byly tachykardie
Neurologické příhody
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie encephalopathy syndromeposterior leukoencephalopathya poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje
potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny rizikové faktory
PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze, imunosupresivní léčba a/nebo
chemoterapie.

Reaktivace hepatitidy B
Po uvedení přípravku na trh byl u pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou
polyangiitidou léčených přípravkem MabThera hlášen malý počet případů reaktivace hepatitidy B, z nichž
některé končily úmrtím.

Hypogamaglobulinemie
U dospělých i pediatrických pacientů s GPA a MPA, kteří byli léčeni přípravkem MabThera, byla
pozorována hypogamaglobulinemie
Ve studii 1 GPA/MPA mělo ve skupině léčené přípravkem MabThera v 6. měsíci 27 %, 58 % resp. 51 %
pacientů s původně normálními hladinami imunoglobulinů nízké hladiny IgA, IgG resp. IgM ve srovnání
s 25 %, 50 % resp. 46 % pacientů ve skupině s cyklofosfamidem. Celkový výskyt infekcí nebo závažných
infekcí u pacientů s nízkou hladinou IgA, IgG nebo IgM nebyl zvýšen.

Ve studii 2 GPA/MPA nebyly během klinického hodnocení zjištěny žádné klinicky významné rozdíly
mezi oběma léčebnými rameny ani pokles hladin celkového imunoglobulinu, IgG, IgM nebo IgA.

Během celkového studijního období pediatrického klinického hodnocení byla u 3/25 hlášena hypogamaglobulinemie, 18 než dolní hranice normálních hodnot po dobu alespoň 4 měsícůmělo zároveň delší dobu nízké hladiny IgMpacientů dlouhodobě nízké hladiny IgG a IgM vedly ke zvýšenému riziku závažné infekce. Následky
dlouhodobé deplece B buněk u pediatrických pacientů nejsou známy.


Neutropenie
Ve studii 1 GPA/MPA se u 24 % pacientů ve skupině léčené přípravkem MabThera pacientů ve skupině s cyklofosfamidem objevila neutropenie stupně 3 nebo vyšší dle CTC. Neutropenie
nebyla spojena s pozorovaným zvýšením závažných infekcí u pacientů léčených přípravkem MabThera.

Ve studii 2 GPA/MPA byla incidence neutropenie všech stupňů 0 % u pacientů léčených přípravkem
MabThera vs. 5 % u pacientů léčených azathioprinem.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.

Zkušenost s léčbou pemphigus vulgaris
Shrnutí bezpečnostního profilu ve studii 1 PV Bezpečnostní profil přípravku MabThera v kombinaci s krátkodobými, nízkodávkovanými
glukokortikoidy v léčbě pacientů s pemphigus vulgaris hodnotila randomizovaná, kontrolovaná,
multicentrická, otevřená studie fáze 3 u pacientů s pemphigem, která zahrnovala 38 pacientů s pemphigus
vulgaris randomizovaní do skupiny s přípravkem MabThera dostali úvodní intravenózní infuzi 1 000 mg v den 1 a
druhou intravenózní infuzi 1 000 mg v den 15. Ve 12. a 18. měsíci byly podány udržovací intravenózní
infuze 500 mg. Při relapsu mohli pacienti dostat intravenózní infuzi 1 000 mg
Ve studii 2 PV, randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické studii s aktivním
komparátorem hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku MabThera ve srovnání s mykofenolát mofetilem
67 pacientů s PV přípravek MabThera dávka 1 000 mg podaná intravenózně v den 15 s opakováním v týdnu 24 a 26bod 5.1
Bezpečnostní profil přípravku MabThera v indikaci PV byl konzistentní se zavedeným bezpečnostním
profilem v jiných schválených autoimunitních indikacích.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce pro studie 1 a 2 PV

Nežádoucí účinky ze studií 1 a 2 PV jsou uvedené v tabulce 7. Ve studii 1 PV byly nežádoucí účinky
definovány jako nežádoucí příhody, které se vyskytly s četností ≥ 5 % u pacientů s PV léčených
přípravkem MabThera, s absolutním rozdílem ≥ 2 % v incidenci mezi skupinou s přípravkem MabThera a
skupinou se standardní dávkou prednisonu do 24. měsíce. Ve studii 1 žádní pacienti neukončili léčbu kvůli
nežádoucím účinkům. Ve studii 2 PV byly nežádoucí účinky definovány jako nežádoucí příhody, které se
vyskytly s četností ≥ 5 % u pacientů s PV v ramenu s přípravkem MabThera a byly vyhodnoceny jako
související.


Tabulka 7 Nežádoucí účinky u pacientů s pemphigus vulgaris léčených přípravkem MabThera ve
studii 1 PV uvedení přípravku na trh

Třídy orgánových systémů
搀慴Není známo
Infekce a infestace Infekce horních cest
dýchacích
Herpetická infekce
Herpes zoster
Orální herpes
Konjunktivitida
Nazofaringitida
Orální kandidóza
Infekce močových cest 
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené a polypy Kožní papilom
Psychiatrické poruchy Perzistentní depresivní
porucha
Deprese
Podrážděnost

Poruchy nervového systému Bolest hlavy

Závrať
Srdeční poruchyGastrointestinální poruchy Bolest v epigastriu
Poruchy kůže a podkožní tkáněKopřivka
Porucha kůže 
 
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Muskoloskeletální bolest
Bolest kloubů
Bolest zad

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Únava
Astenie
Horečka 
 
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Reakce související
s infuzí
Pozorovaná po uvedení přípravku na trh. Viz také bod infekce níže. 
návštěvě po každé infuzi a nežádoucí příhody, které se vyskytly v den infuze nebo do jednoho
dne od infuze. Nejčastější příznaky reakce související s infuzí/preferované termíny ve studii 1 PV
zahrnovaly bolesti hlavy, zimnici, vysoký krevní tlak, nauzeu, astenii a bolest.

Nejčastějšími příznaky reakce související s infuzí/preferovanými termíny ve studii 2 PV byly
dyspnoe, erytém, hyperhidróza, návaly horka, hypotenze/nízký krevní tlak a vyrážka/pruritická
vyrážka.


Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí
Reakce související s infuzí byly ve studii 1 PV časté byly mírné až středně závažné. Zastoupení pacientů s reakcí související s infuzí bylo 29 % po první infuzi, 40 % po čtvrté infuzi. Žádní pacienti neukončili léčbu kvůli reakcím souvisejícím s infuzí. Druhy a závažnost
příznaků reakcí související s infuzí byly podobné druhům a závažnosti příznaků zjištěných u pacientů
s RA a GPA/MPA.

Ve studii 2 PV se reakce související s infuzí vyskytovaly především při první infuzi a s následujícími
infuzemi četnost reakcí souvisejících s infuzí klesala: při první infuzi se reakce související s infuzí
vyskytly u 17,9 % pacientů, při druhé u 4,5 %, při třetí u 3 % a při čtvrté u 3 %. Reakce související
s infuzí stupně 1 nebo 2 se vyskytly u 11/15 pacientů s nejméně jednou reakcí. Reakce související s infuzí
stupně ≥ 3 byly hlášeny u 4/15 pacientů a vedly k ukončení léčby přípravkem MabThera; u tří z těchto čtyř
pacientů se jednalo o závažné první

Infekce
Ve studii 1 PV se infekce v souvislosti s léčbou vyskytly u 14 pacientů MabThera ve srovnání s 15 pacienty infekcemi ve skupině s přípravkem MabThera byly infekce způsobené herpes simplex a zoster,
bronchitida, infekce močových cest, mykóza a konjunktivitida. U 3 pacientů s přípravkem MabThera se vyskytlo celkem 5 závažných infekcí jirovecii, trombóza vyvolaná infekcí, zánět meziobratlové ploténky, plicní infekce, stafylokoková sepseu 1 pacienta
Ve studii 2 PV se infekce vyskytly u 42 pacientů Nejčastějšími infekcemi ve skupině s přípravkem MabThera byly infekce horních cest dýchacích, zánět
nosohltanu, orální kandidóza a infekce močových cest. Závažné infekce se vyskytly u 6 pacientů v ramenu s přípravkem MabThera.

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s PV léčených rituximabem hlášeny závažné virové infekce.

Laboratorní odchylky
Ve studii 2 PV docházelo v ramenu s přípravkem MabThera po infuzi velmi často k přechodnému poklesu
počtu lymfocytů vyvolanému úbytkem populací periferních T lymfocytů a k přechodnému poklesu
hladiny fosforu. Mělo se za to, že se jednalo o reakci na premedikaci intravenózní infuzí
methylprednisolonu.

Ve studii 2 PV byly často zjištěny nízké hladiny IgG a velmi často nízké hladiny IgM; nebylo ale
prokázáno zvýšené riziko závažných infekcí po snížení hladin IgG nebo IgM.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Z klinických studií u lidí jsou dostupné omezené zkušenosti s podáním dávek vyšších než je schválená
dávka intravenózního přípravku MabThera. Dosud nejvyšší intravenózní dávka přípravku MabThera
testovaná u lidí je 5000 mg s chronickou lymfocytární leukemií. Nebyly zjištěny žádné další bezpečnostní signály.

U pacientů, u kterých se vyskytne předávkování, má být okamžitě přerušena infuze a mají být pečlivě
sledováni.

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno pět případů předávkování přípravkem MabThera. Ve třech
případech nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Dva nežádoucí účinky, které byly hlášeny, byly
chřipkovité rituximabu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC
Rituximab se specificky váže na transmembránový antigen CD20, což je neglykosylovaný fosfoprotein

vyskytující se na pre-B a zralých B-lymfocytech. Tento antigen je exprimován > 95 % všech
nehodgkinských lymfomů původem z B buněk.

CD20 se nachází na normálních i maligních B-lymfocytech, není přítomen na hematopoetických
kmenových buňkách, pro-B-buňkách, normálních plazmatických buňkách ani na jiných normálních
tkáních. Antigen se po navázání protilátky neinternalizuje a není také uvolňován z povrchu buňky. CDnecirkuluje v plazmě jako volný antigen a tedy nevzniká kompetice o navázání protilátek.

Rituximab se svým Fab fragmentem naváže na CD20 antigen na povrchu B-lymfocytů a prostřednictvím
Fc domény může být zahájena efektorová imunitní reakce, která vede k lýze B-lymfocytů. Možné
mechanizmy, kterými je lýza B-lymfocytů zprostředkována, zahrnují jednak cytotoxickou reakci
vyvolanou účinkem komplementu zprostředkovanou buněčnou cytotoxicitu na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk. Rovněž bylo prokázáno, že vazba rituximabu na antigen
CD 20 přítomný na B lymfocytech vyvolává buněčnou smrt navozením apoptózy.

Počet B-lymfocytů v periferní krvi se snižuje pod normu po podání první dávky přípravku MabThera. U
pacientů léčených z důvodu hematologických malignit se objevila nová populace B buněk během měsíců po léčbě a obvykle byl jejich normální počet obnoven během 12 měsíců po ukončení terapie,
ačkoli u některých pacientů to může trvat déle přípravku MabThera v odstupu 14 dní pozorována bezprostřední deplece B lymfocytů v periferní krvi.
Počet B lymfocytů v periferní krvi začal stoupat od 24. týdne a u většiny pacientů bylo pozorováno
obnovení populace do 40. týdne, ať byl přípravek MabThera podáván jako monoterapie nebo v kombinaci
s methotrexátem. U malého procenta pacientů došlo po poslední dávce přípravku MabThera
k prolongované depleci periferních B-buněk trvající 2 roky nebo déle. U pacientů s GPA nebo MPA se
počet periferních B-buněk snížil na <10 buněk/μl po dvoutýdenním podávání infuzí rituximabu mg/m2 a na této úrovni zůstal u většiny pacientů po dobu dalších 6 měsíců. U většiny pacientů po 12 měsících prokázaly známky návratu B-buněk s počtem >10 buněk/μl, po 18 měsících se počet zvýšil
u 87 % pacientů.

Klinické zkušenosti v léčbě nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie

Folikulární lymfomy

Monoterapie

Úvodní terapie 4 dávky jednou týdně
V klíčové studii bylo léčeno 166 pacientů s relabujícím nebo chemorezistentním nízce maligním nebo
folikulárním B nehodgkinským lymfomem. Nemocní dostávali dávku 375 mg/m2 přípravku MabThera
podávaného ve formě intravenózní infuze jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Celkový
výskyt odpovědí na léčbu 56 %bylo řazeno dle IWF v porovnání se skupinou A ve svém nejdelším rozměru měřila < 5 cm v porovnání s těmi, u kterých byl průměr tumoru > 7 cm vs. 38 %prodělali autologní transplantaci kostní dřeně ABMT. Odpověď na léčbu neovlivňovaly následující faktory: věk, pohlaví, histologický grading, iniciální
diagnóza, bulky onemocnění, normální nebo vyšší hodnota LDH či extranodální onemocnění hodnoceno Fisherovým exaktním testemzjištěna u nemocných s infiltrací kostní dřeně
zaznamenána ve 40 %, u nemocných bez infiltrace v 59 %. Tato korelace ale nebyla potvrzena v regresní
analýze, ze které jako prognosticky významné vycházejí tyto faktory: histologický typ, bcl-2 pozitivita při
zahájení léčby, rezistence na poslední chemoterapii a bulky onemocnění.

Úvodní terapie 8 dávek jednou týdně
V multicentrické jednoramenné studii bylo celkem 37 pacientů s relabujícím nebo resistentním lymfomem
nízkého stupně malignity nebo s folikulárním B buněčným NHL léčeno přípravkem MabThera v dávce
375 mg/m2 povrchu těla, podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu osmi po sobě jdoucích
týdnů. ORR byla 57 % střední doba do progrese u pacientů odpovídajících na léčbu byla 19,4 měsíce
Úvodní terapie, bulky onemocnění, 4 dávky jednou týdně
Byla hodnocena souhrnná data ze tří různých studií, kde bylo léčeno 39 pacientů s relabujícím nebo
chemorezistentním bulky onemocněním lymfomy nebo s folikulárními B-NHL. Pacienti byli léčeni přípravkem MabThera v dávce 375 mg/mpovrchu těla, podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. ORR byla
36 % odpovídajících na léčbu byla 9,6 měsíce
Opakovaná léčba 4 dávky jednou týdně
V multicentrické jednoramenné studii bylo zařazeno 58 pacientů s relabujícím nebo chemorezistentním
nízkomaligním lymfomem nebo folikulárním B-buněčným NHL s prokazatelnou odpovědí na první terapii
přípravkem MabThera. Dávkování při léčbě relapsu bylo 375 mg/m2 povrchu těla, podávané
v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Tři pacienti byli zařazeni po
aplikaci dvou cyklů přípravku MabThera, byli tedy ve třetím cyklu. Dva pacienti byli zařazeni do studie
dvakrát. Celkem tedy bylo hodnoceno 60 opakovaných léčebných cyklů, ORR byla 38 % 26 %-51 %; 10 % CR, 28 % PR17,8 měsíce 12,4 měsíce
Iniciální léčba v kombinaci s chemoterapií

V otevřené randomizované studii bylo randomizováno celkem 322 nemocných s dříve neléčeným
folikulárním lymfomem do skupiny léčené chemoterapií CVP 1,4 mg/m2 do celkové dávky maximálně 2 mg v den 1, prednisolon 40 mg/m2/den ve dnech 1-5se každé 3 týdny do celkového počtu 8 dávek nebo do skupiny léčené přípravkem MabThera v kombinaci s CVP léčeno a z pohledu účinnosti analyzováno 321 nemocných 53 měsíce. Léčba R-CVP vedla proti CVP k signifikantnímu zlepšení primárního cíle studie - doby do
selhání léčby zaznamenána signifikantně proti skupině CVP prodloužila dobu do progrese choroby či úmrtí, 33,6 měsíce oproti 14,7 měsíce Medián trvání odpovědi byl ve skupině R-CVP 37,7 měsíce, ve skupině CVP byl 13,5 měsíce log rank test
Srovnání celkového přežití mezi léčebnými skupinami ukázalo významný klinický rozdíl: log-rank test stratifikovaný dle center80,9 %, zatímco u pacientů v rameni CVP to bylo 71,1 %.

Výsledky tří dalších randomizovaných studií, které použily přípravek MabThera/Rituxan v kombinací s
jiným chemoterapeutickým režimem než CVP zlepšení četnosti odpovědí, na čase závislých parametrů, včetně celkového přežití. Klíčové výsledky všech
studií jsou shrnuty v tabulce 8.


Tabulka 8 Shrnutí klíčových výsledků 4 randomizovaných studií fáze III hodnotících přínos
přípravku MabThera s různými chemoterapeutickými režimy u folikulárního
lymfomu.

Studie
Léčba,
Počet
pacientů
Střední
摯扡 
měsíce
ORR,
%
CR,
%
Střední doba
TTF/PFS/ EFS,
měsíce
OS,
%
M39021 CVP, 159 R-CVP, 162 53 57 81 10 Medián TTP:
14,33,P<0,53 měsíce 
㠰Ⰰ瀽〬〲GLSG’CHOP, R-CHOP,
18 90 96 17 Medián TTF:
2,6 roků
Nedosažen
p < 0,18 měsíců 
㤰 
瀠㴀‰Ⰰ　ᆭ 
OSHO-39 MCP, 96 R-MCP, 105 47 75 92 25 Medián PFS:
28,Nedosažen
p < 0,48 měsíců 
㜴㠷瀠㴀‰Ⰰ　卄㘀 
FLCHVP-IFN,
R-CHVP-
IFN, 42 85 94 49 Medián EFS:
36
Nedosažen
p < 0,42 měsíce 
㠴㤱 
瀠㴀‰Ⰰ　䔀䙓TTP – Doba do progrese či úmrtí
PFS – Přežití bez progrese
TTF – Doba do selhání léčby
OS – Přežití v době analýzy

Udržovací terapie

Dosud neléčený folikulární lymfom

V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III 1193 pacientů s dosud neléčeným
pokročilým folikulárním lymfomem podstoupilo indukční léčbu R-CHOP R-FCM bylo randomizováno k udržovací léčbě přípravkem MabThera dvě léčebné skupiny byly dobře vyváženy vzhledem k výchozím charakteristikám a rozsahu onemocnění.
Udržovací léčba přípravkem MabThera spočívala v jedné infuzi přípravku MabThera v dávce 375 mg/mtělesného povrchu, která byla podávána každé 2 měsíce do progrese onemocnění či nejdéle po dobu 2 let.

Byla provedena předem specifikovaná primární analýza se střední dobou sledování 25 měsíců od
randomizace, udržovací léčba přípravkem MabThera vedla ve srovnání se samotným sledováním u dosud
neléčených pacientů s folikulárním lymfomem ke klinicky důležitému a statisticky významnému zlepšení
v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým bylo přežití bez progrese
Významný přínos udržovací léčby přípravkem MabThera byl zaznamenán také u sekundárních cílových
parametrů studie, kterými byly přežití bez příhody
doba do další chemoterapie 9
Data z prodloužené doby sledování pacientů ve studii přínos udržovací léčby přípravkem MabThera z hlediska PFS, EFS, TNLT a TNCT
Tabulka 9 Přehled účinnosti přípravku MabThera vs. sledování v době primární analýzy dle
protokolu a po uplynutí mediánu sledování 9 let
Primární analýza
Závěrečná analýza 
⡭䵡䵡Primární parametr účinnostiPřežití bez progrese log-rank p hodnota <0,0001 <0,poměr rizik snížení rizika
0,50 50 %
0,61 39 %
Sekundární parametr účinnostiCelkové přežití log-rank p hodnota 0,7246 0.poměr rizik snížení rizika
0,89 11 %
1,04 -6%
Přežití bez příhody log-rank p hodnota <0,0001 <0,poměr rizik snížení rizika
0,54 46 %
0,64 36 %
TNLT log-rank p hodnota 0,0003 <0,poměr rizik snížení rizika
0,61 39 %
0,66 34 %
TNCT log-rank p hodnota 0,0011 poměr rizik snížení rizika
0,60 40 %
0,71 39 %
Celkový výskyt odpovědí * 55 % 74 % 61 % 79 %
p hodnota chi-kvadrát testu <0,0001 <0,poměr šancí Četnost kompletních remisí
48 % 67 % 53 % 67 %
p hodnota chi-kvadrát testu <0,0001 <0,poměr šancí *Na konci udržovací léčby/sledování; výsledky konečné analýzy s mediánem doby sledování 73 měsíců
NR: nebylo možno dosáhnout v době klinické uzávěrky; TNCT: doba do další chemoterapie; TNLT: doba do další
protilymfomové léčby.

Udržovací léčba přípravkem MabThera poskytla konzistentní přínos pro všechny předdefinované
hodnocené podskupiny: pohlaví indukční léčbu výrazný účinek u starších pacientů

Relabující/refrakterní folikulární lymfom
V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III bylo v prvním kroku
indukční terapie randomizováno 465 pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem do
skupiny podstupující CHOP skupiny léčené přípravkem MabThera plus CHOP vyvážené z hlediska vstupních charakteristik a stavu onemocnění. Celkem 334 pacientů, kteří po indukční
terapii dosáhli kompletní nebo částečné remise, bylo randomizováno v druhém kroku do skupiny s
udržovací terapií přípravkem MabThera 167dávce 375 mg/m2 plochy povrchu těla, která byla podávána jedenkrát za 3 měsíce až do doby progrese
choroby nebo nejvýše po dobu dvou let.

Závěrečná analýza účinnosti zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni v obou částech studie.
Po době observace, která byla u pacientů randomizovaných do indukční fáze průměrně 31 měsíců, se stav
pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří podstoupili terapii R-CHOP v
porovnání s CHOP, signifikantně zlepšil
Tabulka 10 Indukční fáze: přehled výsledků účinnosti CHOP vs. R-CHOP sledování 31 měsíců
CHOP R-CHOP Hodnota p Snížení rizika1Primární účinnost ORR2CR2PR212testu CR versus PR versus nulová odpověď Vysvětlivky: NA: nedostupná data; ORR: celkový výskyt odpovědí; CR: kompletní odpověď; PR: částečná odpověď

U pacientů randomizovaných do udržovací fáze klinické studie byl medián doby observace 28 měsíců od
randomizace. Udržovací léčba přípravkem MabThera vedla ke klinicky relevantnímu a statisticky
významnému zlepšení z hlediska primárního cíle, PFS relapsu, progrese choroby nebo úmrtítestporovnání s 14,3 měsíce ve skupině bez léčby. Použití regresní analýzy důsledku udržovací léčby přípravkem MabThera je riziko progrese nebo úmrtí sníženo o 61 % ve srovnání
se skupinou bez léčby z Kaplan-Meierových křivek po 12 měsících léčby byl 78 % ve skupině s udržovací léčbou přípravkem
MabThera oproti 57 % ve skupině bez léčby. Analýza celkového přežití potvrdila signifikantní výhodnost
udržovací léčby přípravkem MabThera oproti observační skupině udržovací léčby přípravkem MabThera bylo riziko úmrtí sníženo o 56 %

Tabulka 11 Udržovací fáze: přehled výsledků účinnosti ve skupině léčené přípravkem MabThera
oproti observační skupině
Parametr účinnosti卮鸀佢⠀䵡⠀䱯Doba přežití bez progrese
Celkové přežití NR NR 0,0039 56 %

Doba do nové léčby lymfomu 20,1 38,8 <0,0001 50 %

Doba přežití bez známek
onemocnění a

16,5 53,7 0,0003 67 %
Analýza podskupin
PFS
CHOP
R-CHOP
CR
PR


OS
CHOP
R-CHOP


11,22,14,14,


NR
NR

37,51,52,37,


NR
NR

<0,0,0,<0,


0,0,
71 %
46 %
64 %
54 %



55 %
56 %
NR: nedosaženo; a: relevantní pouze u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi

Výhodnost udržovací léčby přípravkem MabThera byla potvrzena ve všech analyzovaných podskupinách
bez ohledu na indukční režim nebo PRmedián PFS u pacientů odpovídajících na indukční terapii CHOP přípravkem MabThera signifikantně výhodnou i z hlediska celkového přežití, a to jak u pacientů
odpovídajících na CHOP, tak u pacientů odpovídajících na R-CHOP, ačkoli pro potvrzení tohoto zjištění
je zapotřebí delší doba sledování po léčbě.

Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk u dospělých pacientů

399 dosud neléčených starších pacientů B-nehodgkinským lymfomem bylo v rámci randomizované, otevřené studie léčeno osmi cykly standardní
chemoterapie CHOP týdnů po osm cyklů nebo přípravkem MabThera s chemoterapií CHOP byl podáván první den každého léčebného cyklu.

Závěrečná analýza účinnosti byla provedena u všech randomizovaných pacientů vyrovnané s ohledem na charakteristiku a pokročilost onemocnění na počátku léčby. Závěrečná analýza
potvrdila, že léčebný režim R-CHOP byl spojen s klinicky relevantním a statisticky významným
prodloužením přežití bez výskytu nežádoucích příhod
bylo úmrtí, relaps nebo progrese lymfomu, nebo zahájení nové léčby lymfomuhodnota trvání bezpříznakového období stanovená metodou Kaplan-Meier byla 35 měsíců ve skupině
léčené režimem R-CHOP, ve srovnání s 13 měsíci ve skupině léčené režimem CHOP, což představuje
snížení rizika o 41 %. Celkové přežití ve 24. měsíci bylo 68,2 % ve skupině léčené R-CHOP ve srovnání
s 57,4 % ve skupině léčené režimem CHOP. Následná analýza celkového přežití, provedená po měsících následného sledování, potvrdila větší prospěšnost R-CHOP než CHOP představuje snížení rizika o 32 %.

Analýza všech sekundárních parametrů známek nemoci, trvání odpovědiodezvy na léčbu po 8 cyklech byla 76,2 % ve skupině léčené R-CHOP a 62,4 % ve skupině léčené CHOP
pacientů LDH, albumin, B-symptomy, bulky disease, mimouzlinová manifestace, postižení kostní dřeněpoměry rizik pro asymptomatické přežití a celkové přežití Režim R-CHOP byl spojen se zlepšeným výsledkem léčby u vysoce a nízkorizikových pacientů podle IPI
korigovaného na věk.

Klinické laboratorní nálezy

U 67 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost HAMA zaznamenána žádná odpověď. Z 356 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost protilátek proti léku

Chronická lymfocytární leukemie

Ve dvou otevřených, randomizovaných studiích bylo celkem 817 dosud neléčených pacientů a pacientů s relabující/refrakterní CLL randomizováno k léčbě buď chemoterapií FC cyklofosfamid 250 mg/m2, dny 1-3MabThera v kombinaci s chemoterapií FC cyklů. Ze studie s relabující/refrakterní CLL byli vyloučeni pacienti, kteří byli dříve léčeni
monoklonálními protilátkami nebo kteří nereagovali dobu alespoň 6 měsícůúčinnosti byla provedena u 810 pacientů a tabulka 12b
Ve studii s první linií léčby při střední době sledování 48,1 měsíce byla střední hodnota přežití bez
progrese ve skupině R-FC 55 měsíců a ve skupině FC 33 měsíce celkového přežití nadále prokazuje významný přínos léčby R-FC oproti samotné chemoterapii FC
ve většině podskupin pacientů analyzovaných na základě vstupního rizika choroby dle Bineta A-C

Tabulka 12a Léčba chronické lymfocytární leukemie v první linii
Přehled výsledků účinnosti pro kombinaci MabThera plus FC vs. samotné FC -
střední doba sledování 48,1 měsíce

Parametr účinnosti卮鸀䙃 
⠀刀⠀䱯瀠Přežití bez progrese Celkové přežití NR NR 0,0319 27 %
Přežití bez události 31,3 51,8 <0,0001 44 %
Léčebná odpověď PR72,6 % 85,8 % <0,0001 n.a.
Četnost CR Trvání odpovědi*Přežití bez známek choroby
⠀㐸ⰹAnalýza léčebné odpovědi a četnosti CR pomocí Chí-kvadrátového testu. NR: nedosaženo; n.a.: není použitelné
*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR
**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR

Tabulka 12b První linie léčby chronické lymfocytární leukemie
Poměry rizik pro přežití bez progrese podle stádia dle Bineta sledování 48,1 měsíce

Přežití bez progrese  
Počet pacientů瀀⠀坡Stádium A dle Bineta



0,39
259 263 0,52
126 126 0,68
Ve studii s relabující/refrakterní CLL bylo přežití bez progrese skupině R-FC a 20,6 měsíců ve skupině FC téměř všech pacientů analyzovaných subskupin podle rizika onemocnění na začátku studie. Mírné, ale ne
významné zlepšení v celkovém přežití bylo zaznamenáno v rameni R-FC v porovnání s FC.


Tabulka 13 Léčba relabující/refrakterní chronické lymfocytární leukemie - shrnutí výsledků
účinnosti přípravku MabThera s FC v porovnání s FC samotným sledování 25,3 měsíců
Parametr účinnosti卮鸀䙃 
⠀刀⠀䱯瀠Přežití bez progrese
Celkové přežití 51,9 NR 0,2874 17 %

Přežití bez události 19,3 28,7 0,0002 36 %
Léčebná odpověď PR58,0% 69,9% 0,0034 n.a.
Četnost CRPřežití bez známek choroby
⠀㐲ⰲAnalýza léčebné odpovědi a četnosti CR pomocí Chí-kvadrátového testu.
*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR; NR: nedosaženo n.a. není použitelné
**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR;

Výsledky z dalších podpůrných studií, které využívaly v léčbě CLL přípravek MabThera v kombinaci s
jinými chemoterapeutickými režimy u dříve neléčených a/nebo relabujících/refrakterních pacientů s CLL
léčebných odpovědí s prospěchem v PFS, i když s mírně vyšší toxicitou studie podporují užití přípravku MabThera s jakoukoli chemoterapií.
Údaje od přibližně 180 pacientů již v minulosti léčených přípravkem MabThera prokázaly klinický přínos

Pediatrická populace

Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie v režimu LMB malin de Burkitt“doxorubicin, etoposid a intrathekální trojkombinace [methotrexát/cytarabin/kortikosteroid]nebo v kombinaci s přípravkem MabThera u pediatrických pacientů s dosud neléčeným pokročilým CDpozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL. Pokročilý je definován jako stadium III se zvýšenou hladinou LDH
nebo BAL. Pacienti byli randomizováni do skupiny s chemoterapií LMB nebo šesti intravenózními
infuzemi přípravku MabThera v dávce 375 mg/m2 povrchu těla v kombinaci s chemoterapií LMB dvou v každém ze dvou indukčních cyklů a po jedné v každém ze dvou konsolidačních cyklů
chemoterapie v režimu LMBz nichž jeden pacient mladší 3 let dostal přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií v režimu LMB.

Výchozí charakteristiky v obou léčebných ramenech - LMB v ramenu LMB a 8 let v ramenu R-LMB. Přibližně polovina pacientů byla ve skupině B LMB a 49,4 % v ramenu R-LMB9,8 % pacientů z ramene LMB a 11,0 % z ramene R-LMB. Většina pacientů měla na základě Murphyho

klasifikace BL stadia III nálezem v CNS 73,2 % v ramenu R-LMBbez příhod úmrtí z jakékoliv příčiny nebo absence odpovědi s průkazem životaschopných buněk v reziduu po druhém
cyklu CYVE podle toho, co nastane dříve. Sekundárními cílovými parametry účinnosti bylo celkové
přežití
Při předem specifikované interim analýze s mediánem následného sledování přibližně 1 rok bylo zjištěno
klinicky relevantní zlepšení primárního cílového parametru EFS s odhadovaným ročním výskytem 94,2 %
na doporučení nezávislé komise pro kontrolu studijních dat mohli být převedeni do ramene s přípravkem MabThera.

Primární analýzy účinnosti byly provedeny s 328 randomizovanými pacienty s mediánem následného
sledování 3,1 roku. Přehled výsledků je uveden v tabulce 14.

Tabulka 14 Přehled výsledků primární analýzy účinnosti
Analýza LMB EFS
28 příhod 10 příhod
Jednostranný log-rank test s hodnotou p 0,HR upravený na základě Coxova modelu 0,32 Výskyt EFS po 3 letech 82,3 % OS
20 úmrtí 8 úmrtí
Jednostranný log-rank test s hodnotou p 0,HR upravený na základě Coxova modelu 0,36 Výskyt OS po 3 letech 87,3 % Výskyt CR 93,6 %
Primární analýza účinnosti prokázala přínos přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií LMB
z hlediska EFS ve srovnání se samotnou chemoterapií LMB; EFS HR 0,32 pomocí Coxovy regresní analýzy pro národní skupinu, histologii a léčebnou skupinu. Zatímco nebyly
pozorovány mezi oběma léčebnými skupinami žádné významné rozdíly v počtech pacientů, kteří dosáhli
CR, přínos přidání přípravku MabThera k chemoterapii LMB byl prokázán i pro sekundární cílový
parametr OS; OS HR 0,36
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem MabThera u všech podskupin pediatrické populace s folikulárním lymfomem a chronickou
lymfocytární leukemií a v pediatrické populaci od narození do < 6 měsíců s CD20 pozitivním difúzním
velkobuněčným B-lymfomem. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.


Klinické zkušenosti v léčbě revmatoidní artritidy

Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera z hlediska zmírnění příznaků a známek revmatoidní artritidy u
pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru demonstrována v klíčové randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii 1
Studie 1 hodnotila 517 pacientů, kteří vykazovali nedostatečné odpovědi nebo nesnášenlivost na jednu či
více terapií inhibitory TNF. Pacienti, kteří byli vybráni do studií, měli aktivní revmatoidní artritidu,
diagnostikovanou v souladu s kritérii Amerického sdružení pro revmatologii Rheumatologydostávali 2 x 1000 mg přípravku MabThera i.v. infuzí nebo placebo v kombinaci s MTX. Všichni pacienti
dostávali souběžnou léčbu 60 mg perorálního prednisonu ve dnech 2 - 7 a 30 mg ve dnech 8 - 14 po první
infuzi. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli ve 24. týdnu odpovědi ACR20.
Pacienti byli dále sledováni i po týdnu 24 z hlediska dlouhodobých cílů, což zahrnovalo i radiologické
vyšetření po 56 týdnech a 104 týdnech. Během této doby dostalo mezi týdny 24 a 56 přípravek MabThera
v rámci prodloužené otevřené klinické studie 81 % pacientů ze skupiny léčené původně placebem.

Studie s přípravkem MabThera u pacientů s časnou artritidou a pacienti s nedostatečnou odpovědí na methotrexát, ale dosud neléčení inhibitory TNF-alfaprimární cílové parametry. Přípravek MabThera není u těchto pacientů indikován, protože údaje o
bezpečnosti týkající se dlouhodobé léčby přípravkem MabThera nejsou dostatečné, zvláště co se týká
rizika rozvoje malignit a PML.

Výsledky z hlediska aktivity onemocnění
Přípravek MabThera v kombinaci s methotrexátem významně zvýšil podíl pacientů vykazujících nejméně
20 % zlepšení ACR skóre ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem všech vývojových studiích byl prospěch léčby u pacientů obdobný nezávisle na věku, pohlaví, ploše
povrchu těla, rase, počtu předchozích terapií nebo stavu onemocnění.

Klinicky a statisticky významné zlepšení bylo zaznamenáno také ve všech jednotlivých složkách ACR
odpovědi HAQ, hodnocení stupně bolesti a C-reagujících proteinů
Tabulka 15 Klinické výsledky podle primárního cílového parametru účinnosti ve Studii 1 populace
Výsledek† Placebo+MTX MabThera+MTX
Studie 1

n = 201 n =
ACR20 36 ACR50 11 ACR70 3 EULAR
odpověď
44 3U
$P
UQi
]P
QD† Výsledek v 24 týdnech
Významný rozdíl v porovnání s placebem + MTX v době hodnocení primárního cílového parametru účinnosti: ***p ≤ 0,

Pacienti léčení přípravkem MabThera v kombinaci s methotrexátem měli významně větší snížení skóre
aktivity onemocnění bylo dosaženo podobně dobré až střední odpovědi dle kritérií Evropské ligy proti revmatismu European League Against RheumatismMabThera a methotrexát ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem
Radiologická odpověď

Strukturální poškození kloubů bylo hodnoceno radiograficky a bylo vyjádřeno jako změna v
modifikovaném celkovém skóre dle Sharpa položkách - ve skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny.

Ve Studii 1 prováděné u pacientů s nedostatečnou odpovědí či s nesnášenlivostí jedné či více léčeb
inhibitorem TNF, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s methotrexátem, byla prokázána po týdnech významně menší radiologická progrese než u pacientů, kteří byli zpočátku léčeni samotným
methotrexátem. Z pacientů léčených původně samotným methotrexátem jich do týdne 56 81 %
podstoupilo léčbu přípravkem MabThera buďto jako záchrannou léčbu mezi týdny 16-24 nebo v průběhu
prodloužené studie. Větší část pacientů léčená od počátku kombinací přípravku MabThera/MTX také
neměla po 56 týdnech progresi erozí
Tabulka 16 Radiografické výsledky v 1. roce
Placebo+MTX

MabThera +MTX
× 1000 mg

Studie 1 Průměrná změna od výchozích hodnot: 
䴀潤 
 
Skóre zúžení kloubních štěrbin 
Podíl pacientů bez radiografických
změn 
㐶..Podíl pacientů bez erozivních změn  
150 pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem + MTX ve studii 1 dostalo během jednoho roku alespoň jeden
cyklus léčby RTX + MTX
* p <0,05, ** p < 0,001. Vysvětlivky: NS: nevýznamný

Inhibice rychlosti progrese kloubního poškození byla rovněž pozorována dlouhodobě. Radiografická
analýza ve 2. roce ve studii 1 prokázala významné snížení progrese strukturálního kloubního poškození u
pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s methotrexátem v porovnání s methotrexátem
samotným, stejně jako významně vyšší podíl pacientů bez progrese kloubního poškození během dvou let.

Fyzické funkce a výsledky z hlediska kvality života
Bylo pozorováno významné snížení indexu HAQ-DI a indexu únavy léčených přípravkem MabThera ve srovnání s pacienty léčenými pouze methotrexátem. Podíl pacientů
léčených přípravkem MabThera, který vykazoval minimální klinicky významný rozdíl clinically important difference0,22
Významné zlepšení kvality života v souvislosti se zdravím bylo rovněž prokázáno významným zlepšením
jak ve skóre fyzického zdraví
health scorepacientů
Tabulka 17 Výsledky fyzických funkcí a kvality života v týdnu 24 ve Studii
Výsledky† Placebo+MTX MabThera+MTX


Průmě 
〬㄀ 
 
─?!䅑Průměrná změna ve FACIT 
 
Průměrná změna ve SF-PHS
n=
0,n=
5,8***
% SF-36 PHS MCID 13 % 48 %***
Průměrná䴀䡓 
ㄬ─⁓䘀㐠⁲Účinnost u pacientů séropozitivních na autoprotilátky Pacienti séropozitivní na revmatoidní faktor kteří byli léčeni přípravkem MabThera v kombinaci s methotrexátem, vykazovali lepší odpověď
v porovnání s pacienty negativními na obě autoprotilátky.

Parametry účinnosti u pacientů léčených přípravkem MabThera byly analyzovány na základě stavu
autoprotilátek před zahájením léčby. V týdnu 24 měli pacienti, kteří byli séropozitivní na RF a/nebo
anti-CCP v úvodu léčby, významně větší šanci, že dosáhnou odpovědi ACR20 a ACR50, v porovnání se
séronegativními pacienty séropozitivita autoprotilátek rovněž významně zvyšovala pravděpodobnost dosažení ACR70. V týdnu byla u séropozitivních pacientů 2-3násobně vyšší pravděpodobnost, že dosáhnou ACR odpovědi, ve
srovnání s pacienty séronegativními. U séropozitivních pacientů docházelo rovněž k významně většímu
poklesu DAS28-ESR v porovnání se séronegativními pacienty
Tabulka 18 Shrnutí účinnosti podle stavu autoprotilátek v úvodu léčby

Týden 24 Týden Séropozitivní
Séronegativní
Séropozitivní
Séronegativní
ACR20 -1,97** -1,50 -2,48*** -1,Hladiny významnosti byly definovány jako * p<0,05 **p<0,001, ***p<0,0001.


Obrázek 1: Změny DAS28-ESR od výchozích hodnot podle stavu autoprotilátek v úvodu léčby



Dlouhodobá účinnost při opakovaných cyklech léčby
Léčba přípravkem MabThera v kombinaci s methotrexátem vedla při opakovaných cyklech léčby
k setrvalému zlepšení klinických objektivních i subjektivních příznaků RA, jak vyplývá z ACR,
DAS28-ESR a EULAR odpovědí, které jsou průkazné u všech studovaných populací pacientů Bylo pozorováno setrvalé zlepšení fyzických funkcí, což naznačuje HAQ-DI skóre a podíl pacientů, kteří
dosáhli MCID pro HAQ-DI.

Obrázek 2: ACR odpovědi ve 4 cyklech léčby u pacientů s nedostatečnou odpovědí na inhibitory TNF
1st
Course
2nd
Course
3rd
Course
4th
Course
% of patients
ACRACRACR

Klinické laboratorní nálezy

Celkem 392 z 3095 MabThera bylo po terapii pozitivně testováno na přítomnost ADA. Tvorba ADA nebyla u většiny pacientů
spojena s klinickým zhoršením ani se zvýšeným rizikem reakce na následné infuze. Tvorba ADA může

být spojena se zhoršením reakcí na infuzi nebo alergických reakcí, které se objevují po druhé infuzi
následného cyklu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem MabThera u všech podskupin pediatrické populace s autoimunitní artritidou. Informace o
použití u dětí viz bod 4.2.

Klinické zkušenosti u granulomatózy s polyangiitidou
Indukce remise u dospělých
Ve studii 1 GPA/MPA, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii
s aktivním komparátorem hodnotící non-inferioritu přípravku bylo zařazeno a léčeno celkem 197 pacientů
ve věku 15 let nebo starších se závažnou aktivní GPA
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď perorálním cyklofosfamidem v dávce 2 mg/kg/den
podávané denně po dobu 3-6 měsíců, nebo k léčbě přípravkem MabThera dobu 4 týdnů. Všichni pacienti v rameni s cyklofosfamidem dostávali udržovací léčbu azathioprinem
v průběhu období následného sledování. Pacienti v obou ramenech dostávali pulsní intravenózní léčbu methylprednisolonem v denní dávce 1000 mg dobu 1-3 dnů, po které následovala perorální léčba prednisonem nepřesahující 80 mg/denléčby.

Primárním výsledkem bylo dosažení úplné remise v 6. měsíci definované jako BVAS/WG Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosisurčená hranice non-inferiority pro rozdíl v léčbě byla 20 %. Studie prokázala non-inferioritu přípravku
MabThera vůči cyklofosfamidu u úplné remise
Účinnost byla pozorována jak u pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním, tak i u pacientů s
relabujícím onemocněním
Tabulka 19 Procento dospělých pacientů, kteří dosáhli úplné remise v 6. měsíci populace*
MabThera
Cyklofosfamid
Rozdíl v léčbě
Cyklofosfamid

Výskyt


63,6 %


53,1 %


10,6 %
95,1%b CI


− CI = interval spolehlivosti
− * Nejhorší zaznamenaný případ
a Non-inferiorita byla prokázána, protože nižší hranice inferiority b 95,1% hladina spolehlivosti odpovídá dalšímu 0,001 alfa k výpočtu průběžné analýzy účinnosti⸀ 


Tabulka 20 Úplná remise v 6. měsíci podle stavu onemocnění

MabThera Cyklofosfamid Rozdíl Všichni pacienti n = 99 n = 98
Nově
搀n = 48 n = 48
Relabující n = 51 n = 50
Úplná remise
Všichni pacienti 63,6 % 53,1 % 10,6 % Nově
搀60,4 % 64,6 % -4,2 % Relabující 66,7 % 42,0 % 24,7 % Nejhorší zaznamenaný případ je použit u pacientů s chybějícími údaji.

Úplná remise ve 12 a 18 měsících
Ve skupině léčené přípravkem MabThera dosáhlo úplné remise 48 % pacientů ve 12 měsících a 39 %
pacientů v 18 měsících. U pacientů léčených cyklofosfamidem úplné remisedo 18. měsíce bylo ve skupině léčené přípravkem MabThera pozorováno 8 relapsů, ve srovnání s 4 relapsy
ve skupině léčené cyklofosfamidem.

Laboratorní vyšetření
Celkem 23/99 pozitivních do 18. měsíce. Žádný z 99 pacientů léčených přípravkem MabThera nebyl ADA pozitivní při
screeningu. Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani účinnost ve
studii indukce remise.

Udržovací léčba dospělých
V prospektivní, multicentrické, kontrolované, otevřené studii bylo celkem 117 pacientů 24 s MPA a 5 s renálně limitovanou ANCA-asociovanou vaskulitidourandomizováno do ramena s azathioprinem onemocnění v úplné remisi po kombinované léčbě glukokortikoidy a pulzy cyklofosfamidu. Většina
pacientů byla ANCA pozitivní při diagnóze nebo během onemocnění a měla histologicky prokázanou
nekrotizující vaskulitidu drobných cév s klinickým fenotypem GPA nebo MPA nebo renálně limitovanou
ANCA-asociovanou vaskulitidu nebo obojí.

Léčba k indukci remise zahrnovala prednison podávaný intravenózně podle úsudku zkoušejícího lékaře,
kterému u některých pacientů předcházely pulzy methylprednisolonu, a pulzy cyklofosfamidu do dosažení
remise po 4 až 6 měsících. V té době - a nejvýše do 1 měsíce po posledním pulzu cyklofosfamidu - byli
pacienti randomizováni do ramena s přípravkem MabThera dvou týdnů [v den 1 a den 15], a poté jedna intravenózní infuze 500 mg každých 6 měsíců po dobu
18 měsíců12 měsíců, pak 1,5 mg/kg/den po dobu 6 měsíců, a nakonec 1 mg/kg/den po dobu 4 měsíců léčby po těchto 22 měsících
přibližně na 5 mg denně po dobu nejméně 18 měsíců od randomizace. Postupné snižování dávky
prednisonu a rozhodnutí o ukončení léčby prednisonem po 18 měsících záviselo na úsudku zkoušejícího
lékaře.

Všichni pacienti byli sledováni do 28. měsíce MabThera nebo po poslední dávce azathioprinunež 250/mm3 byla požadována profylaxe pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii.

Primárním cílovým parametrem byl výskyt závažných relapsů ve 28. měsíci.

Výsledky
V 28. měsíci se závažný relaps projevů vaskulitidy [BVAS > 0], který by mohl vést k orgánovému selhání nebo poškození nebo ohrožení
životas azathioprinem poškozenískupině s azathioprinem.

Křivky kumulativní míry výskytu ukázaly, že doba do prvního závažného relapsu byla delší u pacientů
s přípravkem MabThera od 2. měsíce a byla udržena až do 28. měsíce
Obrázek 3: Kumulativní míra výskytu prvního závažného relapsu



Počet pacientů se závažným relapsem
Azathioprin 0 0 3 3 5 5 8 8 9 9 9 10 13 15 Rituximab 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 Počet pacientů s rizikem
Azathioprin 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 Rituximab 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50
Poznámka: Pacienti bez příhody byli cenzorováni ve 28. měsíci.
Laboratorní vyšetření
Zastoupení pacientů s
prvním
závažným relapsem
 
Doba přežití
V klinickém hodnocení udržovací léčby se ADA vyskytly celkem u 6 ze 34 přípravkem MabThera. Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani
účinnost v klinickém hodnocení udržovací léčby.
Pediatrická populace

Granulomatóza s polyangiitidou
Studie WA25615 s 25 pediatrickými pacienty hodnocených pacientů byl 14 let pohlaví. Při zahájení léčby mělo celkem 19 zahájení studie mělo 18 pacientů s MPA
Design studie zahrnoval počáteční 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním následným
sledováním až celkem 54 měsíců pacienti dostat nejméně 3 dávky intravenózního methylprednisolonu V klinicky indikovaných případech bylo možné podat další denní dávky methylprednisolonu. Režim indukce remise zahrnoval čtyři intravenózní infuze jednou týdně přípravku
MabThera v dávce 375 mg/m2 povrchu těla ve studijní dny 1, 8, 15 a 22 v kombinaci s perorálním
prednisolonem nebo prednisonem v dávce 1 mg/kg/den minimální dávku 0,2 mg/kg/den úsudku zkoušejícího lékaře dostat další infuze přípravku MabThera v měsíci 6 nebo po měsíci 6 k udržení
PVAS remise a ke kontrole aktivity onemocnění k dosažení první remise.

Všech 25 pacientů absolvovalo všechny čtyři intravenózní infuze jednou týdně v rámci 6měsíční fáze
indukce remise. Celkem 24 ze 25 pacientů absolvovalo nejméně 18měsíční následné sledování.

Studie měla za cíl zhodnotit bezpečnost, farmakokinetické parametry a účinnost přípravku MabThera u
pediatrických pacientů výzkumné a byly v zásadě hodnoceny pomocí skóre aktivity pediatrické vaskulitidy
Kumulativní dávka glukokortikoidů Dvacet čtyři z 25 pacientů protokolem definovaném snížení perorálních steroidů.

Byl zjištěn pokles mediánu celkové spotřeby perorálních glukokortikoidů mezi týdnem 1 prednisonu nebo ekvivalentního množství [mezikvartilové rozpětí IQR 35 - 60]v měsíci 18
Následná léčba
Během celkového studijního období pacienti dostávali mezi 4 a 28 infuzemi přípravku MabThera rituximabem v měsíci 6 nebo po měsíci 6 až do obecného ukončení, 14 z těchto 17 pacientů dostalo další
léčbu rituximabem mezi měsícem 6 a měsícem 18.


Tabulka 21 Studie WA25615
Studijní návštěva
Počet pacientů s
n = 95% CIα
Měsíc 1 0 0,0 %; 13,7 %
Měsíc 2 1 Měsíc 4 5 Měsíc 6 13 Měsíc 12 18 Měsíc 18 18 * PVAS 0 a snížení dávky glukokortikoidů na 0,2 mg/kg/den αParametry účinnosti jsou výzkumné a nebyly předmětem žádných formálních statistických testů.
Léčba přípravkem MabThera měsíci 6 byla na základě úsudku zkoušejícího lékaře.

Laboratorní vyšetření
Celkem u 4/25 údajů nebyl zjištěn žádný trend v nežádoucích účincích hlášených u pacientů pozitivních na ADA.

Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani účinnost v klinických
hodnoceních s pediatrickými pacienty s GPA nebo MPA.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem MabThera u pediatrické populace ve věku < 2 let s těžkou, aktivní GPA nebo MPA.
Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Klinická zkušenost s léčbou pemphigus vulgaris

Studie 1 PV Účinnost a bezpečnost přípravku MabThera v kombinaci s krátkodobou, nízkodávkovanou léčbou
glukokortikoidy randomizovaná, otevřená, kontrolovaná, multicentrická studie. Pacienti byli ve věku od 19 do 79 let a
dosud neabsolvovali žádnou léčbu pemphigu. V populaci s PV mělo 5 s přípravkem MabThera a 3 onemocnění a 33 standardní dávkou prednisonu mělo těžké onemocnění podle definice závažnosti onemocnění pomocí
Harmanových kritérií.

Pacienti byli stratifikováni podle výchozí závažnosti onemocnění randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě přípravkem MabThera a nízkodávkovaným prednisonem nebo
k léčbě standardní dávkou prednisonu. Pacienti randomizovaní do skupiny s přípravkem MabThera dostali
v den 1 úvodní intravenózní infuzi přípravku MabThera 1 000 mg v kombinaci s perorálním prednisonem
v dávce 0,5 mg/kg/den postupně snižované během 3 měsíců v případě středně těžkého onemocnění nebo
v dávce 1 mg/kg/den postupně snižované během 6 měsíců v případě těžkého onemocnění a v den druhou intravenózní infuzi 1 000 mg. Ve 12. a 18. měsíci byly podány udržovací intravenózní infuze
přípravku MabThera 500 mg. Pacienti randomizovaní do skupiny se standardní dávkou prednisonu dostali

počáteční dávku perorálního prednisonu 1 mg/kg/den postupně snižovanou během 12 měsíců v případě
středně těžkého onemocnění nebo 1,5 mg/kg/den postupně snižovanou během 18 měsíců v případě
těžkého onemocnění. Pacienti ve skupině s přípravkem MabThera, u kterých došlo k relapsu, mohli dostat
dodatečnou infuzi přípravku MabThera 1 000 mg v kombinaci s opakovaně nasazeným prednisonem nebo
se zvýšenou dávkou prednisonu. Udržovací infuze a infuze v případě relapsu byly podány nejdříve
16 týdnů po předchozí infuzi.

Primárním cílem studie byla úplná remise 24. měsíci bez použití prednisonu po dobu nejméně dvou měsíců
Výsledky studie 1 PV
Studie doložila statisticky významné výsledky pro přípravek MabThera a nízkodávkovaný prednison ve
srovnání se standardní dávkou prednisonu při dosažení CRoff ≥ 2 měsíce ve 24. měsíci u pacientů s PV

Tabulka 22 Zastoupení pacientů s PV, kteří dosáhli úplné remise bez kortikosteroidů po dobu
nejméně 2 měsíců ve 24. měsíci
Rituximab + prednison n = 38 Prednison n = 36 Hodnota p a 95% CI b
Počet pacientů
reagujících na léčbu
㌴
㠹ⰵb 95% interval spolehlivosti je korigovaný Newcombův interval.
Počet pacientů léčených rituximabem spolu s nízkodávkovaným prednisonem bez léčby prednisonem
nebo na minimální terapii prednisonem se standardní dávkou během 24 měsíců léčby vykazuje kortikosteroidy šetřící efekt
přípravku MabThera
Obrázek 4 Počet pacientů bez kortikosteroidů nebo na minimální terapii


Retrospektivní post-hoc laboratorní hodnocení
Celkem 19 ze 34 18. měsíce. Klinický význam vytvoření ADA u pacientů s PV léčených přípravkem MabThera je nejasný.


Studie 2 PV
V randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické studii s aktivním komparátorem se
hodnotila účinnost a bezpečnost přípravku MabThera ve srovnání s mykofenolát mofetilem u pacientů se středně těžkým až těžkým PV, kteří při vstupu do studie dostávali perorální prednison
v dávce 60 – 120 mg/den nebo ekvivalent těžké až těžké onemocnění PDAI ≥ 15
Jedno sto třicet pět pacientů bylo randomizováno do skupiny s přípravkem MabThera v dávce 1 000 mg
podané v den 1, den 15, v týdnu 24 a týdnu 26 nebo s perorálním MMF v dávce 2 g/den po dobu 52 týdnů
v kombinaci s perorálním prednisonem v dávce 60 nebo 80 mg s cílem postupného snížení dávky
prednisonu na 0 mg/den do týdne 24.

Studie měla za primární cíl účinnosti zhodnotit účinnost přípravku MabThera v týdnu 52 ve srovnání
s MMF při dosažení trvalé úplné remise definované jako zahojení ložisek a absence nových aktivních
ložisek odpovědi po dobu nejméně 16 po sobě jdoucích týdnů během 52týdenního léčebného období.

Výsledky studie 2 PV
Studie prokázala superioritu přípravku MabThera ve srovnání s MMF v kombinaci s postupně vysazenými
perorálními kortikosteroidy při dosažení doby CRoff ≥ 16 týdnů v týdnu 52 u pacientů s PV Většina pacientů v populaci mITT měla nově diagnostikované onemocnění etablované onemocnění
Tabulka 23 Zastoupení pacientů s PV, kteří dosáhli trvalé úplné remise bez kortikosteroidů po
dobu nejméně 16 týdnů v týdnu 52
MabThera
MMF
Rozdíl Počet pacientů
reagujících na léčbu
[%]
Pacienti s nově
diagnostikovaným
onemocněním

Pacienti
s etablovaným
onemocněním 
 
 
 
 
 
 
 
 
㘠⠀㐲ⰹ..㘠⠀㤬㔀 
 
 
 
 
㐠⠀㤬 
 
 
䵍䘀Pacienti s nově diagnostikovaným onemocněním = onemocnění trvající < 6 měsíců nebo žádná
předchozí léčba PV.
Pacienti s etablovaným onemocněním = onemocnění trvající ≥ 6 měsíců a předchozí léčba PV.
Hodnota p je stanovena podle Cochrana a Mantel-Haenszela.

Analýza všech sekundárních parametrů počtu relapsů a změny kvality života související se zdravím měřené pomocí dermatologického indexu
kvality života, DLQITestování sekundárních cílových parametrů bylo kontrolováno z důvodu multiplicity.


Expozice glukokortikoidům
Kumulativní dávka perorálního kortikosteroidu byla významně nižší u pacientů léčených přípravkem
MabThera. Medián skupině s přípravkem MabThera ve srovnání s 4 005
Relaps onemocnění
Celkový počet relapsů byl významně nižší u pacientů ve skupině s přípravkem MabThera ve srovnání s
MMF
Laboratorní vyšetření
Celkem 20 ze 63 léčboužádný zřejmý nežádoucí vliv na bezpečnost ani účinnost ve studii 2 PV.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nehodgkinské lymfomy u dospělých pacientů

Na základě populační farmakokinetické analýzy u 298 pacientů s NHL, kteří dostali jednu či více infuzí
přípravku MabThera samostatně či v kombinaci s chemoterapií CHOP MabThera se pohybovaly v rozmezí od 100 do 500 mg/m2specifické clearance distribučním objemem střední hodnota terminálního eliminačního poločasu přípravku MabThera byla 22 dní k jisté variabilitě hodnoty CL2 pro přípravek MabThera u hodnot získaných od 161 pacientů, kteří dostali
intravenózní dávku 375 mg/m2 ve 4 týdenních dávkách. Pacienti s vyšším počtem CD19 pozitivních buněk
nebo nádorových ložisek měli vyšší hodnotu CL2. Avšak i po korekci hodnot CL2 pro počet CDpozitivních buněk a velikost nádorových ložisek byla zřejmá interindividuální variabilita. Hodnota V1 byla
ovlivněna hodnotou tělesného povrhu V1 Věk, pohlaví a stavem tělesné aktivity dle WHO nijak neovlivnily farmakokinetiku přípravku MabThera.
Tato analýza naznačuje, že úprava dávky přípravku MabThera by u žádné z testovaných proměnných
pravděpodobně nevedla k zásadnímu omezení jeho farmakokinetické variability.

Přípravek MabThera podávaný v dávce 375 mg/m2 formou intravenózní infuze ve 4 dávkách s týdenním
intervalem 203 pacientům s NHL dosud neléčeným přípravkem MabThera měl za výsledek střední
hodnotu Cmax po čtvrté infuzi 486 μg/ml v séru pacientů 3-6 měsíců po ukončení léčby.

Po podání přípravku MabThera v dávce 375 mg/m2 ve formě intravenózní infuze v 8 infuzích v týdenních
odstupech 37 pacientům s NHL se zvyšovala střední hodnota Cmax s každou následnou infuzí, v rozpětí od
243 μg/ml osmé infuzi.

Farmakokinetický profil přípravku MabThera podávaného v 6 infuzích v dávce 375 mg/m2 v kombinaci
s 6 cykly chemoterapie CHOP byl podobný profilu přípravku MabThera podávaného samostatně.

Pediatričtí pacienti s DLBCL/BL/BAL/BLL

V klinickém hodnocení s pediatrickými pacienty s DLBCL/BL/BAL/BLL byla v podskupině 35 pacientů
ve věku od 3 let včetně hodnocena farmakokinetika. Farmakokinetika byla srovnatelná u obou věkových
skupin 375 mg/m2 v každém ze dvou indukčních cyklů
infuze přípravku MabThera 375 mg/m2 v každém konsolidačním cyklu koncentrace nejvyšší po čtvrté infuzi geometrické průměry maximálních koncentrací snižovaly zůstávaly v tomto dávkovacím režimu stabilní po 1 cyklucyklech
Farmakokinetická charakteristika přípravku MabThera u pediatrických pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL
byla podobná charakteristice zjištěné u dospělých pacientů s NHL.

U věkové skupiny ≥ 6 měsíců až < 3 roky nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje, nicméně
populační farmakokinetický předpoklad potvrzuje srovnatelnou systémovou expozici věkové skupiny ve srovnání s ≥ 3 roky expozicí kvůli nižší na čase závislé clearance, nicméně systémové expozice ovlivněné různými velikostmi
nádoru zůstávají v rozmezí expozice, která byla účinná a měla přijatelný bezpečnostní profil.

Tabulka 24 Předpokládané farmakokinetické parametry po podání rituximabu u pediatrických
pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL

Věková skupina ≥ 6 měsíců až < 3 roky ≥ 3 až < 12 let ≥ 12 až < 18 let
Ctrough AUC1-4 cykly
Výsledky jsou uvedeny jako medián
Chronická lymfocytární leukemie

Přípravek MabThera byl podáván pomocí intravenózní infuze v prvním cyklu v dávce 375 mg/ms následným zvýšením dávky na 500 mg/m2 v každém z 5 dalších cyklů v kombinaci s fludarabinem a
cyklofosfamidem. Průměrná Cmax 500 mg/m2 a průměrný terminální poločas byl 32 dní
Revmatoidní artritida

Po podání dvou intravenózních infuzí 1000 mg přípravku MabThera v odstupu dvou týdnů byl průměr
terminálního poločasu 20,8 dne 7,5 lhodnoty systémové clearance vyplynulo, že BSA variability farmakokinetických parametrů vykazovali muži větší objem distribuce a rychlejší clearance než ženy. Farmakokinetické rozdíly spojené
s pohlavím nebyly považovány za klinicky relevantní a nevyžadovaly úpravu dávky. U pacientů s jaterním
poškozením nebo renální nedostatečností nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje.

Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500 mg a 1000 mg intravenózně v den
a 15 ve čtyřech studiích. Ve všech těchto studiích byla farmakokinetika rituximabu přímo úměrná dávce
v celém hodnoceném rozmezí dávek. Průměrná Cmax sérového rituximabu se po podání první infuze
pohybovala v rozmezí 157 až 171 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 298 do 341 μg/ml při dávce
x 1000 mg. Po druhé infuzi se průměrná Cmax pohybovala v rozmezí od 183 do 198 μg/ml při dávce 2 x
500 mg a v rozmezí od 355 do 404 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg. Průměrný terminální poločas eliminace

se pohyboval v rozmezí od 15. do 16. dne při dávce 2 x 500 mg a 17 až 21 dnů při dávce 2 x 1000 mg.
Průměrná Cmax byla o 16 až 19 % vyšší po podání druhé infuze v porovnání s první infuzí u obou dávek.

Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500 mg a 1000 mg i.v. při
opakovaném zahájení léčby ve druhém léčebném cyklu. Průměrná Cmax sérového rituximabu po první
infuzi byla 170 až 175 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a 317 až 370 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg. Cmax po
podání druhé infuze byla 207 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 377 do 386 μg/ml při dávce 2 x
1000 mg. Průměrný terminální eliminační poločas po druhé infuzi po druhém cyklu byl 19 dnů při dávce x 500 mg a v rozmezí od 21 do 22 dnů při dávce 2 x 1000 mg. PK parametry rituximabu byly srovnatelné
v obou cyklech léčby.

U populace s nedostatečnou odpovědí na anti-TNF terapii byly farmakokinetické podání stejných dávek rituximabu sérovou koncentrací 369 μg/ml a průměrným poločasem 19,2 dne.

Granulomatóza s polyangiitidou
Dospělá populace

Na základě populační farmakokinetické analýzy údajů od 97 pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a
mikroskopickou polyangiitidou, kteří byli léčeni přípravkem MabThera v dávce 375 mg/m2 jednou týdně,
celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián terminálního eliminačního poločasu 23 dnů Průměrná clearance a distribuční objem rituximabu byly 0,313 l/den 4,50 l koncentrace v den 180 [rozmezí]Farmakokinetické parametry rituximabu u dospělých pacientů s GPA a MPA se zdají podobné
parametrům pozorovaným u pacientů s revmatoidní artritidou.

Pediatrická populace

Na základě populační farmakokinetické analýzy 25 dětí léčeny přípravkem MabThera v dávce 375 mg/m2 jednou týdně, celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián
terminálního eliminačního poločasu 22 dnů rituximabu byly 0,221 l/den koncentrace během prvních 180 dní pod křivkou po 180 dnech μg/ml a 9787 s GPA nebo MPA byly podobné farmakokinetickým parametrům rituximabu u dospělých pacientů s GPA
nebo MPA po zohlednění vlivu plochy povrchu těla na clearance a distribuční objem.

Pemphigus vulgaris

Farmakokinetické 000 mg ve dnech 1, 15, 168 a 182 jsou shrnuty v tabulce 25.


Tabulka 25 Populační PK pro dospělé pacienty s PV ze studie 2 PV

Parametr Infuzní cyklus
1. cyklus s dávkou 1 000 mg
ve dnech 1 a n = 2. cyklus s dávkou 1 000 mg
ve dnech 168 a n = Konečný poločas
21,
26,Clearance střední hodnota
 
⠀ 
⠀ᄁCentrální distribuční objem střední hodnota
 
㌬㔲 
⠀ 
㌬㔲 
⠀ 
偋tj. první cyklusdávkách objem se nezměnil.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rituximab se ukázal jako látka vysoce specifická k CD20 antigenu na B-lymfocytech. Studie prováděné
na opicích cynomolgus neprokázaly jiný druh toxicity než očekávanou farmakologickou depleci B-
lymfocytů v periferní krvi a v lymfatických tkáních.

Studie vývojové toxicity byly provedeny u opic rodu cynomolgus při podávání dávek do 100 mg/kg 50. den březostiV závislosti na dávce přípravku však byla pozorována farmakologická deplece B lymfocytů
v lymfatických orgánech plodu, která přetrvávala postnatálně a byla doprovázena snížením hladiny IgG u
novorozených opic. Počet B lymfocytů se u těchto zvířat vrátil k normální hodnotě během 6 měsíců po
narození a nedošlo ke snížené reakci na imunizaci.

Standardní testy pro vyšetření mutagenity nebyly prováděny, neboť tyto testy nejsou pro tento typ
molekuly relevantní. Dlouhodobé studie na zvířatech, které by měly určovat karcinogenní potenciál
rituximabu, nebyly provedeny. Nebyly provedeny konkrétní studie stanovující účinky rituximabu na
fertilitu. V obecných studiích toxicity na opicích cynomolgus nebyly pozorovány žádné škodlivé účinky
na reprodukční orgány samců či samic.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Natrium-citrát Polysorbát 80 Chlorid sodný
Hydroxid sodný Kyselina chlorovodíková Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility


Mezi přípravkem MabThera a vaky z polyvinylchloridu nebo polyethylenu nebo infuzními sety nebyla
pozorována inkompatibilita.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky

Naředěný léčivý přípravek

• Po naředění v roztoku chloridu sodného
Připravený infuzní roztok přípravku MabThera v 0,9% roztoku chloridu sodného je fyzikálně a chemicky
stabilní po dobu 30 dnů při teplotě 2 °C - 8 °C a následně pak po dobu dalších 24 hodin při teplotě ≤
30 °C.

• Po naředění v roztoku D-glukózy
Připravený infuzní roztok přípravku MabThera v 5% roztoku D-glukózy je fyzikálně a chemicky stabilní
po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C a následně pak po dobu dalších 12 hodin při pokojové teplotě.

Z mikrobiologického hlediska by měl být připravený roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě,
jsou doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím v zodpovědnosti uživatele a za normálních
okolností by doba neměla překročit 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud nebyl roztok naředěn za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

MabThera 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
Injekční lahvička z čirého skla typu I, s pryžovou zátkou, obsahující 100 mg rituximabu v 10 ml.
Jedno balení obsahuje 2 injekční lahvičky.

MabThera 500 mg koncentrát pro infuzní roztok
Injekční lahvička z čirého skla typu I, s pryžovou zátkou, obsahující 500 mg rituximabu v 50 ml.
Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek MabThera je připravený ve sterilní, nepyrogenní lahvičce pro jedno použití bez přísady
konzervačních látek.

K přípravě přípravku MabThera použijte sterilní jehlu a injekční stříkačku. Asepticky se natáhne do
stříkačky potřebné množství přípravku MabThera a naředí se na vypočítanou koncentraci 1 až 4 mg/ml
rituximabu v infuzním vaku obsahujícím sterilní, apyrogenní injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml
vak vzhůru nohama, aby se nevytvořila pěna. Zvláštní péče musí být věnována aseptickým podmínkám při
přípravě roztoku, neboť léčebný přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální nebo bakteriostatické
konzervační látky. Léčebný přípravek k parenterálnímu použití by měl být ještě před aplikací vizuálně
zkontrolován z hlediska obsahu pevných částic a změny barvy.


Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

MabThera 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
EU/1/98/
MabThera 500 mg koncentrát pro infuzní roztok
EU/1/98/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. června Datum posledního prodloužení registrace: 20. května

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MabThera 1400 mg subkutánní injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje rituximabum 120 mg.

Jedna injekční lahvička obsahuje rituximabum 1400 mg/11,7 ml.

Rituximab je genetickým inženýrstvím získaná chimérická myší/lidská monoklonální protilátka. Jde o
glykosylovaný imunoglobulin s lidskou IgG1 konstantní částí, zatímco variabilní části lehkých a těžkých
řetězců jsou myšího původu. Protilátka je produkována suspenzí uměle kultivovaných savčích buněk
přítomné viry jsou v průběhu výroby odstraněny a inaktivovány.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý až opalescentní, bezbarvý až nažloutlý roztok s pH 5,2 – 5,8 a osmolalitou 300 – 400 mOsmol/kg.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek MabThera se používá u dospělých pacientů k léčbě nehodgkinských lymfomů
Přípravek MabThera je indikován k léčbě dosud neléčených pacientů s folikulárním lymfomem III. a IV.
klinického stádia v kombinaci s chemoterapií.

Udržovací léčba přípravkem MabThera je indikována k léčbě pacientů s folikulárním lymfomem, kteří
odpovídají na indukční léčbu.

Přípravek MabThera je v kombinaci s chemoterapií CHOP prednisolonmaligním lymfomem z B buněk.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek MabThera má být podáván pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka a
v prostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaci
Před každým podáním přípravku MabThera je vždy třeba podat premedikaci, kterou tvoří antipyretikum a
antihistaminikum, např. paracetamol a difenhydramin.

Pokud není přípravek MabThera při léčbě nehodgkinských lymfomů podáván v kombinaci
s chemoterapeutickým režimem obsahujícím glukokortikoidy, má být zvážena premedikace
glukokortikoidy.


Dávkování

Doporučenou dávkou přípravku MabThera pro subkutánní podání používaná u dospělých pacientů je
subkutánní injekce v pevně stanovené dávce 1400 mg bez ohledu na velikost tělesného povrchu pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem MabThera subkutánní injekce, musí být předem vždy všem pacientům
podána plná dávka přípravku MabThera intravenózní infuzí, s použitím přípravku MabThera pro
intravenózní podání
Pokud pacienti nebyli schopni přijmout jednu plnou dávku intravenózní infuze přípravku MabThera před
přechodem na jiný typ podání, má se u nich v následných cyklech nadále podávat přípravek MabThera pro
intravenózní podání, dokud není plná intravenózní dávka úspěšně podána.
Z tohoto důvodu je přechod na přípravek MabThera pro subkutánní podání možný až v druhém nebo
následných cyklech léčby.

Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je podávána správná forma přípravku intravenózní nebo subkutánní podání
Přípravek MabThera pro subkutánní podání není určený k intravenóznímu podání a má být podán pouze
subkutánní injekcí. Síla 1400 mg je určena pouze pro subkutánní podání u nehodgkinského lymfomu

Folikulární nehodgkinský lymfom

Kombinovaná léčba
Doporučená dávka přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií v rámci indukční léčby pacientů
s dosud neléčeným nebo relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem je: první cyklus s přípravkem
MabThera pro intravenózní podání 375 mg/m2 tělesného povrchu, dále s následujícími cykly s přípravkem
MabThera pro subkutánní podání injektovaný v pevně stanovené dávce 1400 mg, až do celkového počtu cyklů.

Přípravek MabThera má být podáván v den 1 každého cyklu chemoterapie, po podání glukokortikoidu,
pokud je součástí chemoterapeutického režimu.

Udržovací léčba
• Dosud neléčený folikulární lymfom
Doporučená dávka přípravku MabThera pro subkutánní podání v udržovací léčbě pacientů s dosud
neléčeným folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 1400 mg jednou za 2 měsíce
dobu dvou let
• Relabující/refrakterní folikulární lymfom
Doporučená dávka přípravku MabThera pro subkutánní podání v udržovací léčbě pacientů s
relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 1400 mg jednou
za 3 měsíce nejdéle po dobu dvou let
Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk

Přípravek MabThera má být použit v kombinaci s chemoterapií CHOP. Doporučená dávka přípravku je:
první cyklus, přípravek MabThera pro intravenózní podání: 375 mg/m2 tělesného povrchu, dále následující
cykly s přípravkem MabThera pro subkutánní podání injektovaný v pevně stanovené dávce 1400 mg.
Celkem: 8 cyklů.


Přípravek MabThera se podává 1. den každého z chemoterapeutických cyklů po intravenózní infuzi
glukokortikoidu, který je součástí režimu CHOP.

Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera v kombinaci s jinými chemoterapeutickými režimy v léčbě
difúzního B-velkobuněčného lymfomu nebyly dosud stanoveny.

Úprava dávky v průběhu léčby

Redukce dávkování přípravku MabThera není doporučena. Při kombinaci přípravku MabThera
s chemoterapií mohou být chemoterapeutika redukována podle standardních pravidel
Zvláštní populace

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera u dětí do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Starší pacienti
U starších pacientů
Způsob podání

Subkutánní injekce:
Přípravek MabThera 1400 mg pro subkutánní podání má být podáván pouze subkutánní injekcí po dobu
přibližně 5 minut. Jehla podkožní injekce musí být ihned před podáním pouze připojena k injekční
stříkačce, aby se zabránilo případnému ucpání jehly.
Přípravek MabThera pro subkutánní podání má být injektován subkutánně do břišní stěny a nikdy nemá
být podán do oblastí, kde je kůže zarudlá, kde je modřina, kde je kůže citlivá, ztvrdlá nebo do jiných částí
těla, kde jsou mateřská znaménka nebo jizvy.

Nejsou dostupné žádné údaje o podávání injekce do jiných částí těla, proto injekce mají být výhradně
podávány do břišní stěny.

Pokud jsou během léčebné kúry přípravkem MabThera pro subkutánní podání podávány jiné léčivé
přípravky pro subkutánní podání, injekce mají být podány pokud možno do jiné oblasti.

Je-li podání injekce přerušeno, může být injekce znovu podána do stejného místa nebo do jiné oblasti,
pokud je to vhodné.

Intravenózní podání infuze:
Informace týkající se dávkování a způsobu podání jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku MabThera 100 mg a 500 mg koncentrátu pro infuzní roztok.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší
bílkoviny či vorhyaluronidasu alfa.

Aktivní, závažné infekce
Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Informace uvedené v bodě 4.4 se vztahují k použití přípravku MabThera pro subkutánní podání ve
schválených indikacích Léčba nehodgkinských lymfomů leukemie intravenózní podání.

Užití přípravku MabThera pro subkutánní podání v monoterapii u pacientů s folikulárním lymfomem III. a
IV. klinického stádia, kteří jsou chemorezistentní nebo se nacházejí ve druhém či dalším relapsu po
chemoterapii, není doporučeno, neboť bezpečnost subkutánního podání jednou týdně nebyla stanovena.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Použití přípravku MabThera může souviset se zvýšeným rizikem progresivní multifokální
leukoencefalopatie zhoršující se neurologické symptomy nebo příznaky, které by mohly naznačovat PML. V případě
podezření na PML musí být další podávání přípravku pozastaveno, dokud není diagnóza PML vyloučena.
Lékař by měl vyhodnotit stav pacienta, aby bylo možno určit, zda příznaky ukazují na neurologickou
dysfunkci, a v kladném případě, zda příznaky ukazují na PML. Dle klinické indikace by měla být zvážena
konzultace s neurologem.

Při jakýchkoli pochybnostech by měla být zvážena další vyšetření včetně magnetické rezonance,
přednostně s kontrastem, vyšetření mozkomíšního moku na JC virovou DNA a opakované neurologické
vyšetření.

Lékař by měl věnovat zvláštní pozornost symptomům, které naznačují PML, ale kterých si pacient nemusí
všimnout doporučeno, aby o léčbě informoval svého partnera nebo osobu, která o něho pečuje, protože ti si mohou
všimnout příznaků, které sám nemocný nezaznamená.

Pokud dojde ke vzniku PML, podávání přípravku MabThera musí být trvale ukončeno.

Po rekonstituci imunitního sytému u imunosuprimovaných nemocných s PML bylo možno pozorovat
stabilizaci nebo zlepšení. Nadále není známo, zda časná detekce PML a ukončení léčby přípravkem
MabThera může vést k podobné stabilizaci či zlepšení.

Infuze/reakce související s infuzí

Podání přípravku MabThera je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí, které mohou souviset
s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů. Syndrom z uvolnění cytokinů může být
klinicky nerozeznatelný od akutních hypersenzitivních reakcí.

Tento soubor reakcí, které zahrnují syndrom z uvolnění cytokinů, syndrom nádorového rozpadu a
anafylaktické či hypersenzitivní reakce, je popsán níže. Reakce nejsou specificky spojené s cestou podání
přípravku MabThera a lze je pozorovat u obou forem.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím,
při použití přípravku MabThera pro intravenózní podání s nástupem během 30 minut až 2 hodin
po zahájení první intravenózní infuze přípravkem MabThera. Ty byly charakterizovány plicními
příhodami a v některých případech zahrnovaly rychlý rozpad nádoru s rysy syndromu nádorového
rozpadu, navíc horečku, zimnici, třesavku, hypotenzi, kopřivku, angioedém a další symptomy 4.8

Těžký syndrom z uvolnění cytokinů je charakterizován těžkou dušností, často doprovázenou
bronchospazmem a hypoxií, dále horečkou, zimnicí, třesavkou, urtikou a angioedémem. Tento syndrom
může být spojen s některými příznaky syndromu z rozpadu tumoru, jako jsou hyperurikémie,
hyperkalémie, hypokalcémie, hyperfosfatémie, akutní renální selhání, zvýšení laktát dehydrogenázy
může být provázeno plicní intersticiální infiltrací nebo edémem plic, viditelným na rentgenovém
vyšetření. Tento syndrom se často objevuje v průběhu jedné až dvou hodin po zahájení první infuze. U
pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo u pacientů s nádorovou infiltrací plic je větší nebezpečí
nepříznivého průběhu, a proto by tito pacienti měli být léčeni se zvýšenou opatrností. U pacientů, u
kterých dojde k rozvoji těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, musí být infuze okamžitě zastavena bod 4.2zlepšení klinických příznaků může být následováno opětovným zhoršením celkového stavu, měli by být
pacienti pečlivě monitorováni až do doby, kdy projevy syndromu z rozpadu tumoru a plicní infiltrace
vymizí nebo tento syndrom je vyloučen. Další pokračování léčby po úplném vymizení příznaků vedlo
vzácně k opakování těžkého syndromu z uvolnění cytokinů.

Pacienti s velkou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem kterých může být zvýšené riziko zejména těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, mají být léčeni
s nejvyšší opatrností. Tito pacienti mají být velmi pečlivě monitorováni v průběhu první infuze. U těchto
pacientů je třeba zvážit snížení rychlosti při podávání první infuze nebo rozdělení dávky v prvním a
jakémkoli následujícím cyklu léčby do dvou dnů, pokud je počet lymfocytů stále >25 x 109/l.

Po intravenózním podání bílkovin pacientům byly hlášeny anafylaktické nebo jiné hypersenzitivní reakce.
Na rozdíl od syndromu z uvolnění cytokinů se skutečná hypersenzitivní reakce objevuje typicky během
několika minut po zahájení infuze. Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku
MabThera, musí být léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin antihistaminika a glukokortikoidy, ihned k dispozici. Klinické příznaky anafylaktické reakce mohou být
podobné klinickým příznakům syndromu z uvolnění cytokinů hlášeny méně často než reakce vznikající v souvislosti s uvolněním cytokinů.

Dalšími reakcemi hlášenými v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a
akutní reverzibilní trombocytopenie.

Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání přípravku MabThera může objevit hypotenze, má být zváženo
přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před podáním přípravku MabThera.

Nežádoucí reakce všech typů vznikající v souvislosti s podáním infuze byly pozorovány u 77 % pacientů
léčených přípravkem MabThera pro intravenózní podání doprovázeného hypotenzí a bronchospazmem u 10 % pacientůreverzibilní po přerušení infuze přípravku a po podání antipyretik, antihistaminik, a podle potřeby po
podání kyslíku, infuze fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a glukokortikoidů. Těžké reakce při
syndromu z uvolnění cytokinů – viz výše.

Reakce související s podáním byly v klinických studiích pozorovány až u 50 % pacientů léčených
přípravkem MabThera pro subkutánní podání. Reakce, které se objevovaly v průběhu 24 hodin po
subkutánní injekci, zahrnovaly především erytém pruritus, vyrážku a reakce v místě vpichu injekce, jako
např. bolest, otok a zarudnutí a obecně byly mírné až středně závažné přechodného charakteru
V klinických studiích byly lokální kožní reakce velmi časté u pacientů, kterým byl podáván subkutánní
přípravek MabThera. Příznaky zahrnovaly bolest, otok, induraci, krvácení, erytém, pruritus a vyrážku bod 4.8přípravku MabThera. Většina lokálních kožních reakcí pozorovaných následně po podání přípravku
MabThera pro subkutánní podání byly mírné až středně závažné a vymizely bez jakékoli specifické léčby.


Před zahájením léčby přípravkem MabThera subkutánní injekce, musí být předem vždy všem pacientům
podána plná dávka přípravku MabThera intravenózní infuzí, s použitím přípravku MabThera pro
intravenózní podání. Nejvyšší riziko výskytu reakcí spojených s podáním bylo obecně pozorováno v cyklu
1. Tím, že léčba je zahájena přípravkem MabThera pro intravenózní podání, lze lépe koordinovat reakce
na podání pomalou intravenózní infuzí nebo přerušením intravenózní infuze.

Pokud pacienti nebyli schopni přijmout jednu plnou dávku intravenózní infuze přípravku MabThera před
přechodem na jiný typ podání, má se u nich v následných cyklech nadále podávat přípravek MabThera pro
intravenózní podání, dokud není plná intravenózní dávka úspěšně podána.
Z tohoto důvodu je přechod na přípravek MabThera pro subkutánní podání možný až v druhém nebo
následných cyklech léčby.

Stejně jako u intravenózní lékové formy, přípravek MabThera pro subkutánní podání má být podáván
v prostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaci a má být podáván pod pečlivým
dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka. Před každým podáním přípravku MabThera pro
subkutánní podání se má vždy podat premedikace tvořená analgetikem/antipyretikem a antihistaminikem.
Současně má být zvážena premedikace glukokortikoidy.

Pacienti mají být pozorování alespoň 15 minut po subkutánním podání přípravku MabThera. Delší interval
může být vhodný u pacientů se zvýšeným rizikem hypersenzitivních reakcí.

Pacienti mají být poučeni, aby ihned kontaktovali svého lékaře, pokud se u nich vyskytnou příznaky
připomínající závažnou hypersenzitivitu nebo syndrom z uvolnění cytokinů kdykoli po podání léčivého
přípravku.

Srdeční poruchy

U pacientů léčených přípravkem MabThera se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či
flutter síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění a/nebo
kardiotoxickou chemoterapií mají proto být pečlivě monitorováni.

Hematologická toxicita

Přestože MabThera v monoterapii nepůsobí myelosupresivně, je u nemocných s počtem neutrofilů < 1,5 x
109/l a/nebo trombocytů < 75 x 109/l potřeba opatrnosti, vzhledem k tomu, že u této skupiny nemocných
jsou jen malé zkušenosti s podáním přípravku MabThera. Přípravek MabThera byl podán 21 nemocným,
kteří podstoupili autologní transplantaci kostní dřeně nebo jinak rizikovým nemocným s předpokládanou
redukovanou funkcí kostní dřeně, aniž by byla vyvolána myelotoxicita.

Během léčby přípravkem MabThera je třeba pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz, včetně počtu
neutrofilů a trombocytů.

Infekce

Během léčby přípravkem MabThera se mohou objevit závažná infekční onemocnění, včetně onemocnění
vedoucích k úmrtí infekčním onemocněním
Lékaři mají pečlivě zvážit použití přípravku MabThera u pacientů s anamnézou opakovaných či
chronických infekčních onemocnění či u pacientů s průvodními chorobami, které by mohly u pacientů
dále přispět k náchylnosti k závažným infekčním chorobám
U pacientů léčených přípravkem MabThera pro intravenózní podání byly popsány případy reaktivace
hepatitidy B, včetně hlášení fulminantní hepatitidy s následným úmrtím. Většina těchto pacientů byla
rovněž léčena cytotoxickou chemoterapií. U všech pacientů má být před zahájením léčby přípravkem

MabThera proveden screening na virus hepatitidy B HBsAg-statusu a HBcAb-statusu. Tato vyšetření mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v
souladu s lokálními postupy. Pacienti s aktivním onemocněním hepatitidy B nesmí být léčeni přípravkem
MabThera. Pacienti se sérologicky pozitivní hepatitidou B zahájením léčby odesláni na odborné vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby
mají být tito pacienti pečlivě sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci
reaktivace hepatitidy B.

U pacientů s NHL byly po uvedení přípravku MabThera pro intravenózní podání na trh velmi vzácně
hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie dostávala rituximab v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace krvetvorných kmenových
buněk.

Očkování

Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla u pacientů
s NHL studována a očkování živými virovými vakcínami není doporučeno. Pacienti léčení přípravkem
MabThera mohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost očkování neživými vakcínami však
může být nižší. V nerandomizované studii měli pacienti s relapsem nízce maligního NHL léčení
monoterapií přípravkem MabThera pro intravenózní podání ve srovnání se zdravými kontrolami nižší
odpověď na přeočkování tetanem
Průměrné hodnoty titrů protilátek proti panelu antigenů zarděnky, plané neštovice
Kožní reakce

Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím příhody, s podezřením na souvislost s podáním přípravku MabThera, má být léčba trvale ukončena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o možných lékových interakcích s přípravkem
MabThera.

Při současném podávání přípravku MabThera s fludarabinem nebo cyklofosfamidem, nebyl pozorován
žádný účinek na jejich farmakokinetiku. Kromě toho nebyl pozorován žádný zjevný účinek fludarabinu a
cyklofosfamidu na farmakokinetiku přípravku MabThera.

Nemocní s protilátkami proti myším bílkovinám mít hypersenzitivní nebo alergické reakce při podání jiných diagnostických nebo léčebných
monoklonálních protilátek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Vzhledem k tomu, že rituximab zůstává v těle pacientů s deplecí B buněk po delší dobu, musí ženy ve
fertilním věku během léčby přípravkem MabThera a 12 měsíců po jejím ukončení používat efektivní
antikoncepční metody.

Těhotenství


Je známo, že imunoglobuliny IgG přecházejí přes placentární bariéru.

Počet B lymfocytů u lidských novorozenců po podání přípravku MabThera matce nebyl v klinických
hodnoceních studován. Neexistují žádné dostatečné a dobře kontrolované údaje ze studií u těhotných žen,
avšak u některých dětí narozených matkám vystaveným v průběhu těhotenství přípravku MabThera byla
hlášena přechodná deplece B buněk a lymfocytopenie. Podobné účinky byly pozorovány ve studiích na
zvířatech situace, kdy možný prospěch převáží potencionální riziko.

Kojení

Omezené údaje o vylučování rituximabu do mateřského mléka nasvědčují velmi nízkým koncentracím
rituximabu v mléce kojených dětí popisují normální růst a vývoj až do 2 let. Protože ale tyto údaje jsou omezené a dlouhodobé
výsledky kojených dětí zůstávají neznámé, kojení se během léčby rituximabem a optimálně po dobu měsíců po léčbě rituximabem nedoporučuje.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky rituximabu nebo rekombinantní vorhyaluronidasy alfa

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie hodnotící účinky přípravku MabThera na schopnost řídit a obsluhovat
stroje, nicméně farmakologická aktivita a dosud hlášené nežádoucí účinky naznačují, že přípravek
MabThera nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Informace uvedené v tomto bodě se vztahují k použití přípravku MabThera v onkologii.
Pro informace týkající se autoimunitních indikací, prosím, použijte SPC přípravku MabThera pro
intravenózní podání.

Shrnutí bezpečnostního profilu

V průběhu klinického programu vývoje byl bezpečnostní profil přípravku MabThera pro subkutánní
podání srovnatelný s intravenózní lékovou formou, s výjimkou lokálních kožních reakcí. Lokální kožní
reakce, včetně reakcí v místě vpichu injekce, byly u pacientů léčených přípravkem MabThera pro
subkutánní podání velmi časté. Ve studii fáze III SABRINA až u 20 % pacientů, kterým byl podáván přípravek MabThera pro subkutánní podání. Nejčastější lokální
kožní reakcí v rameni s přípravkem MabThera pro subkutánní podání byl erytém v místě vpichu injekce
pacienta, u kterého se vyskytla lokální kožní reakce stupně 3 podání přípravku MabThera pro subkutánní podání či středně závažné. Lokální kožní reakce jakéhokoli stupně v rameni s přípravkem MabThera pro
subkutánní podání byly nejčastější během prvního cyklu subkutánního podání druhým cyklem, a výskyt těchto reakcí se snižoval po podání následujících injekcí.

Nežádoucí účinky hlášené při použití přípravku MabThera pro subkutánní podání

Riziko akutních reakcí souvisejících s podáním subkutánní formy přípravku MabThera bylo hodnoceno ve
otevřených studiích, do kterých byli zařazeni pacienti s folikulárním lymfomem léčení indukční i
udržovací léčbou
SABRINA byly závažné reakce hlášeny u 2 pacientů Ve studii SparkThera nebyly hlášeny žádné závažné reakce související s podáním přípravku.

Nežádoucí účinky hlášené při použití přípravku MabThera pro intravenózní podání

Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie

Celkový bezpečnostní profil přípravku MabThera je u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární
leukemie založen na údajích pacientů z klinických studií a postmarketingového pozorování. Tito pacienti
byli léčeni buď přípravkem MabThera v monoterapii indukční léčbě
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera, byly reakce
související s podáním infuze, které se u většiny pacientů objevily v průběhu první infuze. Incidence
příznaků souvisejících s podáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách
přípravku MabThera je nižší než 1 %.

K infekčním příhodám klinických studií u pacientů s nehodgkinskými lymfomy a u 30-50 % pacientů v klinických studiích u
pacientů s CLL.

Nejčastěji hlášenými nebo pozorovanými závažnými nežádoucími účinky byly:
• Reakce související s podáním infuze tumoru• Infekce, viz bod 4.4.
• Kardiovaskulární poruchy, viz bod 4.4.

Dalšími závažnými hlášenými nežádoucími účinky byly reaktivace hepatitidy B a PML
Četnosti nežádoucích účinků léčivého přípravku samotného přípravku MabThera nebo v kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v tabulce 1. Četnosti jsou
uvedeny jako velmi časté skupinách četností jsou NÚ prezentovány v pořadí podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze v postmarketingových pozorováních a u nichž nelze určit
četnost, jsou uvedeny jako „není známo“.


Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 1 Nežádoucí účinky na léky zaznamenané v klinických studiích nebo
v postmarketingovém pozorování u pacientů s nehodgkinským lymfomem a CLL
léčených přípravkem MabThera monoterapií/udržovací léčbou nebo v kombinaci
s chemoterapií

Tříd栀systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté 
 
Časté 
 
Méně časté 
 
bakteriální infekce,
virové infekce,
+bronchitida

sepse, +pneumonie,
+febrilní infekce,
+herpes zoster,
+infekce dýchacích
cest, plísňové
infekce, infekce
neznámého
původu, +akutní
bronchitida,
+sinusitida,
hepatitida B1
závažné virové
infekce

Poruchy krve
a lymfatického
systému
neutropenie,
leukopenie,
+febrilní
neutropenie,
+trombocytopenie

anémie,
+pancytopenie,
+granulocytopenie
poruchy srážlivosti,
aplastická anémie,
hemolytická anémie,
lymfadenopatie
přechodný
Poruchy
imunitního
systému
reakce spojené
s infuzí4,
angioedém
hypersenzitivita anafylaxe syndrom
rozpadu
nádoru,
syndrom z
uvolnění
cytokinů4,
sérová nemoc
akutní
reverzibilní
trombocyto-
penie
související
s podáním
infuze4
Poruchy
metabolismu a
výživy
hyperglykémie,
pokles hmotnosti,
periferní edém,
otok obličeje,
vzestup LDH,
hypokalcémie

Psychiatrické
poruchy
deprese, nervozita
Poruchy
nervového
systému
parestézie,
hypestézie,
agitovanost,
nespavost,
vasodilatace,
závraťⰀ⃺瀀慲敳橩Poruchy oka poruchy slzení,
konjunktivitida
závažná
porucha zraku
Poruchy ucha
a labyrintu
tinnitus, bolest uší porucha
sluchuSrdeční
poruchy
+infarkt myokardua 6, arytmie,
+fibrilace síní,
tachykardie,
+srdeční porucha
+levostranné srdeční
⬀⬀歯瀀散扲竡瀀潲畣桹㐀⁡srdeční
 
 

Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté 
 
Časté 
 
Méně časté 
 
䌀ortostatická
hypotenze,
hypotenze
vaskulitida
kožnícytoklastická
vaskulitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
bronchospasmus4,
respirační choroby,
bolest na hrudi,
dušnost, zhoršení
kašle, rýma
astma, obliterující
bronchiolitida, plicní
poruchy, hypoxie
intersticiální
plicní
onemocněnírespirační
瀀汩楮Gastrointesti-
nální poruchy
nauzea zvracení, průjem,
bolesti břicha,
dysfágie,
stomatitida, zácpa,
dyspepsie,
nechutenství,
podráždění hltanu  
zduření břicha瀀 
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
svědění, vyrážka,
+alopecie
kopřivka, pocení,
noční poty, +kožní
onemocnění
závažné
bulózní kožní
reakce,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
toxická
epidermální
nekrolýza
syndromPoruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně 
hypertonie,
myalgie, bolesti
kloubů, bolesti
zad, bolesti krku,
bolest

Poruchy
ledvin a
močových cest 
renální
selhání
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
horečka, zimnice,
slabost, bolest
hlavy
bolest nádoru,
zrudnutí, únava,
příznaky
nachlazení, +únava,
+třesavka,
+multiorgánové
selhání4
bolest v místě infuzeVyšetření pokles hladin IgG
Pro každý příznak byla četnost stanovena na základě výskytu reakcí všech stupňů u kterých byla četnost stanovena na základě závažných reakcí nejvyšší četnosti ve studiích.
zahrnuje reaktivaci a primární infekce; frekvence je založena na R-FC režimu u relabující/refrakterní CLL
viz též níže uvedený odstavec infekce
viz též níže uvedený odstavec hematologické nežádoucí reakce
viz též níže uvedený odstavec účinky spojené s podáním infuze. Vzácně byly hlášeny fatální případy
příznaky kraniální neuropatie. Objevily se v různou dobu nejvýše za několik měsíců po ukončení léčby přípravkem MabThera
pozorováno zejména u pacientů s předchozím kardiálním onemocněním a/nebo kardiotoxickou chemoterapií a byly většinou spjaty s
účinky spojenými s podáním infuze
včetně fatálních případů 
 
Následující pojmy byly uváděny jako nežádoucí příhody v průběhu klinických studií, jejich četnost však
byla ve skupinách pacientů s přípravkem MabThera podobná nebo nižší než v kontrolních skupinách:
hematotoxicita, neutropenické infekce, infekce močových cest, poruchy čití, horečka.


U více než 50 % pacientů v klinických studiích týkajících se přípravku MabThera pro intravenózní podání
byly hlášeny příznaky, které byly suspektní jako účinky spojené s podáním infuze a byly zejména
pozorovány v průběhu první infuze, většinou v první nebo v prvých dvou hodinách. Tyto příznaky byly
většinou horečka, zimnice a ztuhlost. Mezi další příznaky patří zrudnutí, angioedém, bronchospasmus,
zvracení, nauzea, kopřivka/vyrážka, únava, bolest hlavy, podráždění hltanu, rýma, svědění, bolest,
tachykardie, hypertenze, hypotenze, dušnost, dyspepsie, slabost a známky syndromu rozpadu nádoru.
Závažné účinky spojené s podáním infuze případů. Další reakce, které byly v několika případech hlášeny, byly infarkt myokardu, fibrilace síní,
plicní edém a akutní reverzibilní trombocytopenie. S nižší nebo neznámou četností byly hlášeny
exacerbace již existujících kardiálních onemocnění, jako jsou angina pectoris nebo městnavé srdeční
selhání nebo závažné kardiální poruchy multiorgánové selhání, příznak rozpadu tumoru, příznak uvolnění cytokinů, renální selhání a respirační
selhání. Incidence účinků spojených s podáním intravenózní infuze se významně snížila u následujících
infuzí a je <1 % pacientů při osmém cyklu léčby obsahující přípravek MabThera.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
I když přípravek MabThera způsobuje depleci B-lymfocytů u 70 % až 80 % pacientů, snížení sérových
koncentrací imunoglobulinů se vyskytuje jen u malého počtu pacientů.

V randomizovaných studiích byly v ramenech obsahujících přípravek MabThera s vyšší četností hlášeny
lokalizované infekce kandidou a herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny u asi 4 % pacientů léčených
přípravkem MabThera v monoterapii. V průběhu udržovací léčby přípravkem MabThera až po dobu dvou
let byly pozorovány vyšší četnosti infekcí celkové, včetně infekcí stupně 3 a 4 ve srovnání s obdobím
observace. Po dobu dvouletého léčebného období nebyla hlášena žádná kumulativní toxicita z hlediska
infekce. Dále byly hlášeny při léčbě přípravkem MabThera jiné závažné virové infekce buď nové,
reaktivované nebo exacerbované, z nichž některé byly fatální. Většina pacientů dostávala přípravek
MabThera v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových
buněk. Příklady těchto závažných virových infekcí jsou infekce způsobené herpetickými viry
V klinických studiích byly rovněž zaznamenány případy fatální PML, které se objevily po progresi
onemocnění a jeho opakované léčbě. Byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, z nichž většina byla u
pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií. Byla pozorována
progrese Kaposiho sarkomu u pacientů vystavených přípravku MabThera, kteří již dříve Kaposiho
sarkomem trpěli. Tyto případy se vyskytly u neschválených indikací a většina pacientů byla HIV
pozitivní.

Hematologické nežádoucí účinky
V klinických studiích s monoterapií přípravkem MabThera podávaným po dobu 4 týdnů se u malého
počtu pacientů vyskytly hematologické abnormality a byly většinou mírné a reverzibilní. Závažné 3/4udržovací léčby přípravkem MabThera po dobu až dvou let byly hlášeny leukopenie stupně 3/4Incidence trombocytopenie byla nízká rameny. V průběhu léčebného cyklu ve studiích s přípravkem MabThera v kombinaci s chemoterapií byly
hlášeny leukopenie stupně 3/4 CVP 14 %; R-CHOP 97 % oproti CHOP 88 %chemoterapií. Vyšší incidence neutropenie u pacientů léčených přípravkem MabThera a chemoterapií však
nebyla spojena s vyšší incidencí infekcí a infestací v porovnání s pacienty léčenými samotnou
chemoterapií. Nebyly hlášeny žádné rozdíly v incidenci anémie. Některé případy pozdní neutropenie se
objevily více než 4 týdny po poslední infuzi přípravku MabThera.


Ve studiích s přípravkem MabThera u pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií byla po zahájení
léčby pozorována přechodná zvýšení sérových hladin IgM, což může souviset s hyperviskozitou a
souvisejícími příznaky. Přechodný vzestup IgM se obvykle v průběhu 4 měsíců vrátil k alespoň výchozí
hodnotě.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
V průběhu klinických studií s monoterapií přípravkem MabThera byly hlášeny kardiovaskulární příhody u
18,8 % pacientů, přičemž nejčastěji hlášenými událostmi byly hypotenze a hypertenze. V průběhu infuze
byly hlášeny případy arytmie stupně 3 nebo 4 angina pectoris. V průběhu udržovací léčby byla incidence kardiálních onemocnění stupně 3/4 srovnatelná
u pacientů léčených přípravkem MabThera a u pacientů pouze sledovaných. Jako závažné nežádoucí
události ischémiekardiálních arytmií stupně 3 a 4, především supraventrikulárních arytmií, jako je tachykardie a síňový
flutter/fibrilace vyšší ve skupině R-CHOP 1,5 %predisponujícími podmínkami, jako byly horečka, infekce, akutní infarkt myokardu nebo již existujících
respiračních a kardiovaskulárních onemocnění. Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi skupinami R-
CHOP a CHOP v incidenci jiných kardiálních událostí stupně 3 a 4 včetně srdečního selhání, infarktu
myokardu a manifestace onemocnění koronárních tepen.

Respirační systém
Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé končící úmrtím.

Neurologické poruchy
V průběhu léčebného období pacienti během prvního léčebného cyklu tromboembolickou cerebrovaskulární příhodu. Ve výskytu dalších
tromboembolických příhod nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Naopak, tři pacienti CHOP měli cerebrovaskulární příhodu, u všech se objevila v období následného pozorování.

Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie posteriorní leukoencefalopatie křeče a psychické poruchy, s nebo bez průvodní hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení
zobrazovacím vyšetřením mozku. U hlášených případů byly zaznamenány rizikové faktory PRES/RPLS,
které zahrnují průvodní onemocnění pacienta, hypertenzi, imunosupresivní léčbu a/nebo chemoterapii.

Gastrointestinální onemocnění
Gastrointestinální perforace, v některých případech vedoucí k úmrtí, byly pozorovány u pacientů, kteří
dostávali přípravek MabThera v léčbě nehodgkinského lymfomu MabThera podávána s chemoterapií.

Hladiny IgG
V klinických studiích hodnotících udržovací léčbu přípravkem MabThera u relabujícího/refrakterního
folikulárního lymfomu byly po indukční léčbě střední hladiny IgG pod dolní hranicí normy došlo následně k vzestupu střední hladiny IgG nad LLN, ale v rameni s přípravkem MabThera zůstaly
nezměněny. Podíl pacientů se střední hladinou IgG pod LNN byl v rameni s přípravkem MabThera
přibližně 60 % po celou dobu 2letého léčebného období, zatímco v rameni se sledováním tento podíl
poklesl
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.


Vybrané skupiny pacientů - Monoterapie přípravkem MabThera
Starší pacienti Incidence nežádoucích účinků na lék všech stupňů a stupně 3/4 byla obdobná u starších pacientů
v porovnání s mladšími pacienty
Pacienti s objemným U pacientů s objemným onemocněním byla zjištěna vyšší incidence nežádoucích účinků na lék stupně ve srovnání s pacienty bez rozsáhlého nádorového postižení stupně nežádoucích účinků na lék byla mezi oběma skupinami obdobná.

Opakovaná léčba:
Procento pacientů hlásících nežádoucí účinek na lék po opětovném zahájení léčby dalšími cykly přípravku
MabThera bylo podobné jako procento pacientů uvádějící nežádoucí účinek na lék po prvním podání
přípravku
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Z klinických studií u lidí jsou dostupné omezené zkušenosti s podáním dávek vyšších než je schválená
dávka intravenózního přípravku MabThera. Dosud nejvyšší intravenózní dávka přípravku MabThera
testovaná u lidí je 5000 mg s chronickou lymfocytární leukemií. Nebyly zjištěny žádné další bezpečnostní signály.
U pacientů, u kterých se vyskytne předávkování, má být okamžitě přerušena infuze a mají být pečlivě
sledováni.

V klinické studii SABRINA nedopatřením podána subkutánní forma intravenózně až do výše maximální dávky rituximabu 2780 mg, a
to bez žádných nežádoucích účinků.
Pacienti, u kterých se vyskytne předávkování nebo chybná medikace, mají být pečlivě sledováni.

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno pět případů předávkování přípravkem MabThera. Ve třech
případech nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Dva nežádoucí účinky, které byly hlášeny, byly
příznaky podobné chřipce rituximabu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC
Přípravek MabThera pro subkutánní podání obsahuje rekombinantní vorhyaluronidasu alfa enzym používaný ke zvýšení disperze a absorpce současně podávaných látek, pokud je podávána
subkutánně.


Rituximab se specificky váže na transmembránový antigen CD20, což je neglykosylovaný fosfoprotein
vyskytující se na pre-B a zralých B-lymfocytech. Tento antigen je exprimován > 95 % všech
nehodgkinských lymfomů původem z B buněk.

CD20 se nachází na normálních i maligních B-lymfocytech, není přítomen na hematopoetických
kmenových buňkách, pro-B-buňkách, normálních plazmatických buňkách ani na jiných normálních
tkáních. Antigen se po navázání protilátky neinternalizuje a není také uvolňován z povrchu buňky. CDnecirkuluje v plazmě jako volný antigen a tedy nevzniká kompetice o navázání protilátek.

Rituximab se svým Fab fragmentem naváže na CD20 antigen na povrchu B-lymfocytů a prostřednictvím
Fc domény může být zahájena efektorová imunitní reakce, která vede k lýze B-lymfocytů. Možné
mechanizmy, kterými je lýza B-lymfocytů zprostředkována, zahrnují jednak cytotoxickou reakci
vyvolanou účinkem komplementu zprostředkovanou buněčnou cytotoxicitu na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk. Rovněž bylo prokázáno, že vazba rituximabu na antigen
CD 20 přítomný na B lymfocytech vyvolává buněčnou smrt navozením apoptózy.

Počet B-lymfocytů v periferní krvi se snižuje pod normu po podání první dávky přípravku MabThera. U
pacientů léčených z důvodu hematologických malignit se objevila nová populace B buněk během
měsíců po léčbě a obvykle byl jejich normální počet obnoven během 12 měsíců po ukončení terapie,
ačkoli u některých pacientů to může trvat déle 23 měsíců po indukční léčběpřípravku MabThera v odstupu 14 dní pozorována bezprostřední deplece B lymfocytů v periferní krvi.
Počet B lymfocytů v periferní krvi začal stoupat od 24. týdne a u většiny pacientů bylo pozorováno
obnovení populace do 40. týdne, ať byl přípravek MabThera podáván jako monoterapie nebo v kombinaci
s methotrexátem.

Klinické zkušenosti v léčbě nehodgkinských lymfomů přípravkem MabThera pro subkutánní podání

Klinické zkušenosti v léčbě nehodgkinských lymfomů přípravkem MabThera pro subkutánní podání jsou
založeny na údajích z klinické studie fáze III pacientů s folikulárními lymfomy.
Výsledky ze studie BP22333 jsou uvedeny v bodě 5.2.

Klinická studie BO22334 Dvoustupňová, mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III byla
provedena s pacientů s dosud neléčeným folikulárním lymfomem s cílem zhodnotit non-inferioritu
farmakokinetického profilu spolu s účinností a bezpečností přípravku MabThera pro subkutánní podání v
kombinaci s CHOP nebo CVP ve srovnání s přípravkem MabThera pro intravenózní podání v kombinaci s
CHOP nebo CVP.

Cílem prvního stupně studie bylo určit dávku subkutánního rituximabu, která by při podávání v rámci
indukční léčby každé 3 týdny dosáhla srovnatelných sérových hladin Ctrough jako intravenózní léková
forma přípravku MabThera CD20 pozitivním folikulárním lymfomem
Cílem stupně 2 bylo poskytnout další údaje o účinnosti a bezpečnosti subkutánního podání rituximabu ve
srovnání s intravenózním podáním rituximabu, při použití subkutánní dávky 1400 mg stanovené ve stupni
1. Do stupně 2 byly zařazeni dosud neléčení pacienti s CD20 pozitivním folikulárním lymfomem stupně 1,
nebo 3a

Plán studie byl totožný u obou stupňů studie a pacienti byli randomizováni do dvou následujících
léčebných skupin:

• Přípravek MabThera pro subkutánní podání nebo CVP podávané každé 3 týdny.
Přípravek MabThera pro intravenózní podání byl podáván ve standardní dávce 375 mg/m2
tělesného povrchu.
Přípravek MabThera pro subkutánní podání byl podáván ve fixní dávce 1400 mg.
Pacienti, kteří dosáhli alespoň částečné léčebné odpovědi přípravkem MabThera pro subkutánní podání, podávaným každých 8 týdnů po dobu 24 měsíců.

• Přípravek MabThera pro intravenózní podání intravenózní podání v kombinaci s až 8 cykly chemoterapie CHOP nebo CVP podávané každé týdny.
Přípravek MabThera pro intravenózní podání byl podáván ve standardní dávce 375 mg/m2
tělesného povrchu.
Pacienti, kteří dosáhli alespoň částečné léčebné odpovědi přípravkem MabThera pro intravenózní podání, podávaným každých 8 týdnů po dobu 24 měsíců.

Klíčové výsledky účinnosti u 410 pacientů zařazených do souhrnné analýzy stupňů 1 a 2 studie SABRINA
jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Výsledky účinnosti léčebné odpovědi studie SABRINA populace
Souhrn stupňů 1 & n = Rituximab
intravenózní podání
Rituximab subkutánní
podání
ORRa
Bodový odhad 84,9 % 95% interval spolehlivosti [79,2 %; 89,5 %] [78,7 %; 89,1 %]
CRRa
Bodový odhad 31,7 % 95% interval spolehlivosti [25,4 %; 38,6 %] [25,9 %; 39,1 %]
PFSb
Podíl s událostí PFS 34,6 % Poměr rizik spolehlivosti0,90 [0,64 %; 1,26 %]
ORR – četnost celkové odpovědi
CRR – četnost kompletních remisí
PFS - přežití bez progrese a – na konci indukční léčby
b – při konečné analýze
Průzkumné analýzy ukázaly, že četnosti léčebných odpovědí v podskupinách podle BSA, podané
chemoterapie a pohlaví se nijak výrazně nelišily od ITT populace.


Imunogenita
Údaje z programu vývoje přípravku MabThera pro subkutánní podání naznačují, že tvorba protilátek proti
rituximabu je po subkutánním podání srovnatelná s jejich tvorbou po intravenózním podání. Ve studii
SABRINA podobný u skupin se subkutánním a intravenózním podáním indukovaných/zvýšených protilátek proti rHuPH20 byl 8 % u skupiny s intravenózním podáním ve
srovnání s 15 % ve skupině se subkutánním podáním, a žádný z pacientů, kteří byli pozitivně testováni na
protilátky proti rHuPH20, nebyl pozitivní při testování na neutralizační protilátky.

Celkový podíl pacientů, u kterých byly zjištěny protilátky proti rHuPH20, byl v průběhu studie po celou
dobu sledování v obou kohortách konstantní. Klinický význam rozvoje protilátek proti rituximabu či
protilátek proti rHuPH20 po léčbě přípravkem MabThera pro subkutánní podání není znám.

Není zřejmý žádný zjevný vliv přítomnosti protilátek proti rituximabu nebo proti rHuPH20 na bezpečnost
nebo účinnost.

Klinické zkušenosti v léčbě nehodgkinských lymfomů přípravkem MabThera koncentrát pro infuzní
roztok

Folikulární lymfomy

Iniciální léčba v kombinaci s chemoterapií

V otevřené randomizované studii bylo randomizováno celkem 322 nemocných s dříve neléčeným
folikulárním lymfomem do skupiny léčené chemoterapií CVP 1,4 mg/m2 do celkové dávky maximálně 2 mg v den 1, prednisolon 40 mg/m2/den ve dnech 1-5se každé 3 týdny do celkového počtu 8 dávek nebo do skupiny léčené přípravkem MabThera v kombinaci s CVP Celkem bylo léčeno a z pohledu účinnosti analyzováno 321 nemocných sledování byl 53 měsíce. Léčba R-CVP vedla proti CVP k signifikantnímu zlepšení primárního cíle studie
- doby do selhání léčby zaznamenána signifikantně proti skupině CVP prodloužila dobu do progrese choroby či úmrtí, 33,6 měsíce oproti 14,7 měsíce Medián trvání odpovědi byl ve skupině R-CVP 37,7 měsíce, ve skupině CVP byl 13,5 měsíce log rank test
Srovnání celkového přežití mezi léčebnými skupinami ukázalo významný klinický rozdíl: rank test stratifikovaný dle center
Výsledky tří dalších randomizovaných studií, které použily přípravek MabThera v kombinaci s jiným
chemoterapeutickým režimem než CVP zlepšení četnosti odpovědí, na čase závislých parametrů, včetně celkového přežití. Klíčové výsledky všech
studií jsou shrnuty v tabulce 3.


Tabulka 3 Shrnutí klíčových výsledků 4 randomizovaných studií fáze III hodnotících přínos
přípravku MabThera s různými chemoterapeutickými režimy u folikulárního
lymfomu

Studie
Léčba,
Počet
pacientů
Střední
摯扡 
měsíce
ORR,
%
CR,
%
Střední doba
TTF/PFS/ EFS,
měsíce
OS,
%
M39021 CVP, 159 R-CVP, 162 53 57 81 10 Medián TTP:
14,33,p<0,53 měsíce 
㠰Ⰰ瀽〬〲GLSG’CHOP, R-CHOP,
18 90 96 17 Medián TTF:
2,6 roků
Nedosažen
p < 0,18 měsíců 
㤰 
瀠㴀‰Ⰰ　ᆭ 
OSHO-39 MCP, 96 R-MCP, 105 47 75 92 25 Medián PFS:
28,Nedosažen
p < 0,48 měsíců 
㜴㠷瀠㴀‰Ⰰ　卄㘀 
FLCHVP-IFN,
R-CHVP-
IFN, 42 85 94 49 Medián EFS:
36
Nedosažen
p < 0,42 měsíce 
㠴㤱 
瀠㴀‰Ⰰ　䔀䙓TTP – Doba do progrese či úmrtí
PFS – Přežití bez progrese
TTF – Doba do selhání léčby
OS – Přežití v době analýzy

Udržovací terapie

Dosud neléčený folikulární lymfom
V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III 1193 pacientů s dosud neléčeným
pokročilým folikulárním lymfomem podstoupilo indukční léčbu R-CHOP R-FCM bylo randomizováno k udržovací léčbě přípravkem MabThera dvě léčebné skupiny byly dobře vyváženy vzhledem k výchozím charakteristikám a rozsahu onemocnění.
Udržovací léčba přípravkem MabThera spočívala v jedné infuzi přípravku MabThera v dávce 375 mg/mtělesného povrchu, která byla podávána každé 2 měsíce do progrese onemocnění či nejdéle po dobu 2 let.

Byla provedena předem specifikovaná primární analýza se střední dobou sledování 25 měsíců od
randomizace, udržovací léčba přípravkem MabThera vedla ve srovnání se samotným sledováním u dosud
neléčených pacientů s folikulárním lymfomem ke klinicky důležitému a statisticky významnému zlepšení
v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým bylo přežití bez progrese
Významný přínos udržovací léčby přípravkem MabThera byl zaznamenán také u sekundárních cílových
parametrů studie, kterými byly přežití bez příhody doba do další chemoterapie 4

Data z prodloužené doby sledování pacientů ve studii přínos udržovací léčby přípravkem MabThera z hlediska PFS, EFS, TNLT a TNCT
Tabulka 4 Přehled účinnosti přípravku MabThera vs. sledování v době primární analýzy dle
protokolu a po uplynutí mediánu sledování 9 let
Primární analýza
Závěrečná analýza 
⠀䵡䵡Primární parametr účinnostiPřežití bez progrese log-rank p hodnota <0,0001 <0,poměr rizik snížení rizika
0,50 50 %
0,61 39 %
Sekundárné parameter účinnostiCelkové přežití log-rank p hodnota 0,7246 0.poměr rizik snížení rizika
0,89 11 %
1,04 -6%
Přežití bez příhody log-rank p hodnota <0,0001 <0,poměr rizik snížení rizika
0,54 46 %
0,64 36 %
TNLT log-rank p hodnota 0,0003 <0,poměr rizik snížení rizika
0,61 39 %
0,66 34 %
TNCT log-rank p hodnota 0,0011 poměr rizik snížení rizika
0,60 40 %
0,71 39 %
Celkový výskyt odpovědí * 55 % 74 % 61 % 79 %
p hodnota chi-kvadrát testu <0,0001 <0,poměr šancí Četnost kompletních remisí
48 % 67 % 53 % 67 %
p hodnota chi-kvadrát testu <0,0001 <0,poměr šancí *Na konci udržovací léčby/sledování; výsledky konečné analýzy s mediánem doby sledování 73 měsíců
NR: nebylo možno dosáhnout v době klinické uzávěrky; TNCT: doba do další chemoterapie; TNLT: doba do další
protilymfomové léčby.

Udržovací léčba přípravkem MabThera poskytla konzistentní přínos pro všechny předdefinované
hodnocené podskupiny: pohlaví indukční léčbu výrazný účinek u starších pacientů
Relabující/refrakterní folikulární lymfom
V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III bylo v prvním kroku
indukční terapie randomizováno 465 pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem
do skupiny podstupující CHOP
do skupiny léčené přípravkem MabThera plus CHOP vyvážené z hlediska vstupních charakteristik a stavu onemocnění. Celkem 334 pacientů, kteří po indukční
terapii dosáhli kompletní nebo částečné remise, bylo randomizováno v druhém kroku do skupiny s
udržovací terapií přípravkem MabThera Udržovací léčba přípravkem MabThera spočívala v aplikaci jedné infuze přípravku MabThera v dávce
375 mg/m2 plochy povrchu těla, která byla podávána jedenkrát za 3 měsíce až do doby progrese choroby
nebo nejvýše po dobu dvou let.

Závěrečná analýza účinnosti zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni v obou částech studie.
Po době observace, která byla u pacientů randomizovaných do indukční fáze průměrně 31 měsíců, se stav
pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří podstoupili terapii R-CHOP v
porovnání s CHOP, signifikantně zlepšil
Tabulka 5 Indukční fáze: přehled výsledků účinnosti CHOP vs. R-CHOP sledování 31 měsíců
CHOP R-CHOP Hodnota p Snížení rizika1Primární účinnost ORR2CR2PR212testu CR versus PR versus nulová odpověď Vysvětlivky: NA: nedostupná data; ORR: celkový výskyt odpovědí; CR: kompletní odpověď; PR: částečná odpověď

U pacientů randomizovaných do udržovací fáze klinické studie byl medián doby observace 28 měsíců od
randomizace. Udržovací léčba přípravkem MabThera vedla ke klinicky relevantnímu a statisticky
významnému zlepšení z hlediska primárního cíle, PFS do relapsu, progrese choroby nebo úmrtílog-rank testMabThera v porovnání s 14,3 měsíce ve skupině bez léčby. Použití regresní analýzy ukázalo, že v důsledku udržovací léčby přípravkem MabThera je riziko progrese nebo úmrtí sníženo
o 61 % ve srovnání se skupinou bez léčby vycházející z Kaplan-Meierových křivek po 12 měsících léčby byl 78 % ve skupině s udržovací léčbou
přípravkem MabThera oproti 57 % ve skupině bez léčby. Analýza celkového přežití potvrdila signifikantní
výhodnost udržovací léčby přípravkem MabThera oproti observační skupině důsledku udržovací léčby přípravkem MabThera bylo riziko úmrtí sníženo o 56 %

Tabulka 6 Udržovací fáze: přehled výsledků účinnosti ve skupině léčené přípravkem MabThera
oproti observační skupině
Parametr účinnosti卮鸀伀⠀䵡⠀䱯Doba přežití bez progrese
Celkové přežití NR NR 0,0039 56 %

Doba do nové léčby lymfomu 20,1 38,8 <0,0001 50 %

Doba přežití bez známek
onemocnění a

16,5 53,7 0,0003 67 %
Analýza podskupin
PFS
CHOP
R-CHOP
CR
PR


OS
CHOP
R-CHOP


11,22,14,14,


NR
NR

37,51,52,37,


NR
NR

<0,0,0,<0,


0,0,
71 %
46 %
64 %
54 %



55 %
56 %
NR: nedosaženo; a: relevantní pouze u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi

Výhodnost udržovací léčby přípravkem MabThera byla potvrzena ve všech analyzovaných podskupinách
bez ohledu na indukční režim nebo PRmedián PFS u pacientů odpovídajících na indukční terapii CHOP přípravkem MabThera signifikantně výhodnou i z hlediska celkového přežití, a to jak u pacientů
odpovídajících na CHOP, tak u pacientů odpovídajících na R-CHOP, ačkoli pro potvrzení tohoto zjištění
je zapotřebí delší doba sledování po léčbě.

Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk

Celkem 399 dosud neléčených starších pacientů velkobuněčným B-nehodgkinským lymfomem bylo v rámci randomizované, otevřené studie léčeno osmi
cykly standardní chemoterapie CHOP vinkristin 1,4 mg/m2 den 1 do maximální dávky 2 mg a prednisolon 40 mg/m2/den podávaný ve dnech 5
Závěrečná analýza účinnosti byla provedena u všech randomizovaných pacientů vyrovnané s ohledem na charakteristiku a pokročilost onemocnění na počátku léčby. Závěrečná analýza
potvrdila, že léčebný režim R-CHOP byl spojen s klinicky relevantním a statisticky významným
prodloužením přežití bez výskytu nežádoucích příhod
bylo úmrtí, relaps nebo progrese lymfomu, nebo zahájení nové léčby lymfomuhodnota trvání bezpříznakového období stanovená metodou Kaplan-Meier byla 35 měsíců ve skupině
léčené režimem R-CHOP, ve srovnání s 13 měsíci ve skupině léčené režimem CHOP, což představuje
snížení rizika o 41 %. Celkové přežití ve 24. měsíci bylo 68,2 % ve skupině léčené R-CHOP ve srovnání
s 57,4 % ve skupině léčené režimem CHOP. Následná analýza celkového přežití, provedená po měsících následného sledování, potvrdila větší prospěšnost R-CHOP než CHOP představuje snížení rizika o 32 %.

Analýza všech sekundárních parametrů známek nemoci, trvání odpovědiodezvy na léčbu po 8 cyklech byla 76,2 % ve skupině léčené R-CHOP a 62,4 % ve skupině léčené CHOP
pacientů LDH, albumin, B-symptomy, bulky disease, mimouzlinová manifestace, postižení kostní dřeněpoměry rizik pro asymptomatické přežití a celkové přežití Režim R-CHOP byl spojen se zlepšeným výsledkem léčby u vysoce a nízkorizikových pacientů podle IPI
korigovaného na věk.

Klinické laboratorní nálezy

U 67 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost HAMA nebyla zaznamenána žádná odpověď. Z nemocných vyšetřovaných pro přítomnost ADA bylo 1,1 % pozitivních
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rituximabem u všech podskupin pediatrické populace s folikulárním lymfomem. Informace o použití u
dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetika rituximabu po jednorázovém podání dávky 375 mg/m2, 625 mg/m2 a 800 mg/m2
přípravku MabThera subkutánní byla porovnána s dávkou 375 mg/m2 přípravku MabThera intravenózní u
pacientů s folikulárním lymfomem. Při dalším subkutánním podání je absorpce rituximabu pomalá a asi dny po podání se dosáhne maximální koncentrace. Na základě populační farmakokinetické analýzy byla
stanovena 71 % biodostupnost. Expozice rituximabu v závislosti na dávce se úměrně zvyšovala při podání
subkutánní dávky v rozsahu od 375 mg/m2 do 800 mg/m2. Farmakokinetické parametry, jako jsou
clearance, distribuční objem a eliminační poločas rozpadu, byly srovnatelné u obou forem.

Klinická studie BP22333 Dvoustupňová studie fáze Ib zkoumala farmakokinetiku, bezpečnost a snášenlivost přípravku MabThera
pro subkutánní podání u pacientů s folikulárním lymfomem v rámci udržovací léčby. V druhém stupni
studie byl pacientům s folikulárním lymfomem, kteří předtím v rámci indukční léčby odpověděli na léčbu
přípravkem MabThera pro intravenózní podání, podkožně injekcí podávána během udržovací léčby fixní
dávka 1400 mg přípravku MabThera pro subkutánní podání po nejméně jedné dávce přípravku MabThera
pro intravenózní podání.

Porovnání odhadované střední hodnoty Cmax u subkutánní a intravenózní formy přípravku MabThera jsou
shrnuty v tabulce 7.


Tabulka 7: Klinická studie BP22333 přípravku MabThera SC v porovnání s přípravkem MabThera IV

MabThera
subkutánní
MabThera
intravenózní
Předpokládaný medián
Cmax 201 Předpokládaný medián
Cmax 189
Střední hodnota Tmax u přípravku MabThera pro subkutánní podání byla přibližně 3 dny v porovnání s Tmax
vyskytující se nebo blížící se konci infuze u intravenózního podání.

Klinická studie BO22334 Přípravek MabThera pro subkutánní podání ve fixní dávce 1400 mg byl po úvodním cyklu s intravenózní
formou přípravku MabThera podáván podkožně v 6 cyklech během indukční léčby v 3týdenních
intervalech u dosud neléčeným pacientů s folikulárním lymfomem v kombinaci s chemoterapií. Sérové
hladiny rituximabu Cmax v 7. cyklu byly v obou ramenech podobné, přitom geometrická střední hodnota
byla pro intravenózní lékovou formu 250,63 což vedlo k poměru geometrických středních hodnot
Distribuce/eliminace

Geometrický průměr Ctrough a geometrický průměr AUCτ v klinických studiích BP22333 a BO22334 jsou
shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8: Distribuce/eliminace - Farmakokinetické parametry přípravku MabThera subkutánní v
porovnání s přípravkem MabThera intravenózní

Klinická studie BP22333 Geometrický
průměr Ctrough
Geometrický
průměr Ctrough
Geometrický
průměr AUCτ
cyklu 2 Geometrický
průměr AUCτ
cyklu 2 MabThera
subkutánní
podání
32,2 12,1 5430 MabThera
intravenózní
podání
25,9 10,9 4012 Klinická studie BO22334 Geometrický průměr
Ctrough hodnot před podáním
další dávky cyklu μg/ml
Geometrický průměr 
땧⹤䵡ᆪ㐬㘀䵡 

V populační farmakokinetické analýze u 403 pacientů s folikulárními lymfomy, kteří dostali subkutánně
a/nebo intravenózně přípravek MabThera, jednu či více infuzí přípravku MabThera samostatně či
v kombinaci s chemoterapií, byly hodnoty nespecifické clearance pravděpodobně ovlivněné B buňkami či nádorovou náloží a centrálním distribučním objemem odhadnuty v typické populaci na 0,194 l/den, 0,535 l/den a 4,37 l/den. Odhadovaná střední hodnota
terminálního eliminačního poločasu přípravku MabThera pro subkutánní podání byla 29,7 dní 9,9 – 91,2 dníkterým byl podáván subkutánně a/nebo intravenózně rituximab v klinických studiích BP22333 proměnných s výjimkou vstupní hodnoty počtu B buněk. Nádorová nálož při vstupu do studie byla
dostupná pouze ve studii BO22334.

Zvláštní populace

V klinické studii BO22334 byl pozorován vliv objemu těla na poměry expozic hlášené v 7. cyklu, mezi
subkutánním rituximabem podávaným v dávce 1400 mg každé 3 týdny a intravenózním rituximabem
podávaným v dávce 375 mg/m2 každé 3 týdny, přičemž u pacientů s nízkým, středním a vysokým BSA
byly hodnoty poměru Ctrough 2,29, 1,31 a 1,41 BSA ≥ 1,90 m2
Nebyl zjištěn žádný důkaz klinicky významné závislosti farmakokinetiky rituximabu na věku a pohlaví.

Protilátky proti rituximabu byly zjištěny pouze u 13 pacientů a nevedly k žádnému klinicky významnému
vzestupu clearance během stavu “steady- state”.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rituximab se ukázal jako látka vysoce specifická k CD20 antigenu na B-lymfocytech. Studie prováděné
na opicích cynomolgus neprokázaly jiný druh toxicity než očekávanou farmakologickou depleci B-
lymfocytů v periferní krvi a v lymfatických tkáních.

Studie vývojové toxicity byly provedeny u opic rodu cynomolgus při podávání dávek do 100 mg/kg 50. den březostiV závislosti na dávce přípravku však byla pozorována farmakologická deplece B lymfocytů
v lymfatických orgánech plodu, která přetrvávala postnatálně a byla doprovázena snížením hladiny IgG u
novorozených opic. Počet B lymfocytů se u těchto zvířat vrátil k normální hodnotě během 6 měsíců po
narození a nedošlo ke snížené reakci na imunizaci.

Standardní testy pro vyšetření mutagenity nebyly prováděny, neboť tyto testy nejsou pro tento typ
molekuly relevantní. Dlouhodobé studie na zvířatech, které by měly určovat karcinogenní potenciál
rituximabu, nebyly provedeny.
Nebyly provedeny konkrétní studie stanovující účinky rituximabu nebo rHuPH20 na fertilitu. V obecných
studiích toxicity na opicích cynomolgus nebyly pozorovány žádné škodlivé účinky na reprodukční orgány
samců či samic. Navíc nebyly prokázány žádné účinky rHuPH20 na kvalitu spermatu.

V embryofetálních vývojových studiích u myší, rHuPH20 způsobil snížení hmotnosti plodu a ztrátu
implantací vajíčka při systémových expozicích dostatečně převyšujících terapeutické expozice u lidí.
Neexistují žádné důkazy o dysmorfogenezi


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Vorhyaluronidasa alfa
Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu
Dihydrát trehalózy
Methionin
Polysorbát 80 Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Mezi přípravkem MabThera pro subkutánní podání a polypropylenovým nebo polykarbonátovým
materiálem injekční stříkačky nebo transferem z nerezové oceli a injekčními jehlami a polyetylenovou
Luer kuželovitou zátkou nebyla pozorována inkompatibilita.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky

Po prvním otevření
Po přenosu roztoku přípravku MabThera pro subkutánní podání z injekční lahvičky do injekční stříkačky
je roztok fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a následně pak 8 hodin
při 30 °C při difúzním denním světle.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, příprava má být
provedena za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Doba a podmínky uchovávání
přípravku před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla typu I, s pryžovou zátkou s hliníkovým uzávěrem a růžovým
plastovým „flip-off“ diskem, obsahující 1400 mg/11,7 ml rituximabu.

Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek MabThera je dodáván ve sterilních, nepyrogenních lahvičkách na jedno použití bez
konzervačních látek. K přípravě přípravku MabThera použijte sterilní jehlu a injekční stříkačku. Injekční
lahvička obsahuje odlepovací nálepku, na které je uvedena síla, cesta podání a indikace. Tato nálepka má
být z injekční lahvičky před použitím odstraněna a přilepena na injekční stříkačku. Následující body musí
být přesně dodržovány, pokud jde o používání a likvidaci injekčních stříkaček a jiných ostrých předmětů:
• Jehly a injekční stříkačky nesmí být nikdy znovu použity

• Všechny použité jehly a injekční stříkačky vložte do kontejneru na ostré předměty proti propíchnutí
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/98/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. června Datum posledního prodloužení registrace: 20. května

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MabThera 1600 mg subkutánní injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje rituximabum 120 mg.

Jedna injekční lahvička obsahuje rituximabum 1600 mg/13,4 ml.

Rituximab je genetickým inženýrstvím získaná chimérická myší/lidská monoklonální protilátka. Jde
o glykosylovaný imunoglobulin s lidskou IgG1 konstantní částí, zatímco variabilní části lehkých a těžkých
řetězců jsou myšího původu. Protilátka je produkována suspenzí uměle kultivovaných savčích buněk
přítomné viry jsou v průběhu výroby odstraněny a inaktivovány.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý až opalescentní, bezbarvý až nažloutlý roztok s pH 5,2 – 5,8 a osmolalitou 300 – 400 mOsmol/kg.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek MabThera je indikován v kombinaci s chemoterapií k léčbě dospělých pacientů s dříve
neléčenou a relabující/refrakterní chronickou lymfocytární leukemií omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti u pacientů dříve léčených monoklonálními protilátkami včetně
přípravku MabThera nebo u pacientů refrakterních k předchozí léčbě přípravkem MabThera společně s
chemoterapií.

Další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek MabThera má být podáván pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka a
v prostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaci
Před každým podáním přípravku MabThera je vždy třeba podat premedikaci, kterou tvoří antipyretikum a
antihistaminikum, např. paracetamol a difenhydramin.

Pokud není přípravek MabThera podáván v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím
glukokortikoidy, má být zvážena premedikace glukokortikoidy.


Dávkování

Doporučenou dávkou přípravku MabThera pro subkutánní podání používaná u dospělých pacientů je
subkutánní injekce v pevně stanovené dávce 1600 mg bez ohledu na velikost tělesného povrchu pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem MabThera subkutánní injekce, musí být předem vždy všem pacientům
podána plná dávka přípravku MabThera intravenózní infuzí, s použitím přípravku MabThera pro
intravenózní podání
Pokud pacienti nebyli schopni přijmout jednu plnou dávku intravenózní infuze přípravku MabThera před
přechodem na jiný typ podání, má se u nich v následných cyklech nadále podávat přípravek MabThera pro
intravenózní podání, dokud není plná intravenózní dávka úspěšně podána.
Z tohoto důvodu je přechod na přípravek MabThera pro subkutánní podání možný až v druhém nebo
následných cyklech léčby.

Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je podávána správná forma přípravku intravenózní nebo subkutánní podání
Přípravek MabThera pro subkutánní podání není určený k intravenóznímu podání a má být podán pouze
subkutánní injekcí. Síla 1600 mg je určena pouze pro subkutánní podání u CLL.

U pacientů s CLL se jako profylaxe ke snížení rizika syndromu z rozpadu nádoru doporučuje dostatečná
hydratace a podání antiuratik počínaje 48 hodinami před zahájením léčby. U pacientů s CLL, kteří mají
počet lymfocytů > 25 x 109/l, se doporučuje podat krátce před podáním přípravku MabThera 100 mg
prednisonu/prednisolonu intravenózně, aby se snížila četnost a závažnost akutních reakcí na infuzi a/nebo
syndromu z uvolnění cytokinů.

Doporučené dávkování přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií u dosud neléčených a
relabujících/refrakterních pacientů je: intravenózní forma přípravku MabThera 375 mg/m2 plochy
tělesného povrchu podaná 0. den prvního cyklu léčby, následovaná subkutánní formou přípravku
MabThera podávanou injekčně ve fixní dávce 1600 mg na cyklus, 1. den každého následujícího cyklu
Chemoterapie má být podávána po podání přípravku MabThera.

Úprava dávky v průběhu léčby

Redukce dávkování přípravku MabThera není doporučena. Při kombinaci přípravku MabThera s
chemoterapií mohou být chemoterapeutika redukována podle standardních pravidel
Zvláštní populace

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera u dětí do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Starší pacienti
U starších pacientů
Způsob podání

Subkutánní injekce
Přípravek MabThera 1600 mg pro subkutánní podání má být podáván pouze subkutánní injekcí po dobu
přibližně 7 minut. Jehla podkožní injekce musí být ihned před podáním pouze připojena k injekční
stříkačce, aby se zabránilo případnému ucpání jehly.


Přípravek MabThera pro subkutánní podání má být injektován subkutánně do břišní stěny a nikdy nemá
být podán do oblastí, kde je kůže zarudlá, kde je modřina, kde je kůže citlivá, ztvrdlá nebo do jiných částí
těla, kde jsou mateřská znaménka nebo jizvy.

Nejsou dostupné žádné údaje o podávání injekce do jiných částí těla, proto injekce mají být výhradně
podávány do břišní stěny.

Pokud jsou během léčebné kúry přípravkem MabThera pro subkutánní podání podávány jiné léčivé
přípravky pro subkutánní podání, injekce mají být podány pokud možno do jiné oblasti.

Je-li podání injekce přerušeno, může být injekce znovu podána do stejného místa nebo do jiné oblasti,
pokud je to vhodné.

Intravenózní podání infuze
Informace týkající se dávkování a způsobu podání jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku MabThera 100 mg a 500 mg koncentrátu pro infuzní roztok.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší
bílkoviny či vorhyaluronidasu alfa.

Aktivní, závažné infekce
Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Informace uvedené v bodě 4.4 se vztahují k použití přípravku MabThera pro subkutánní podání
ve schválených indikacích Léčba nehodgkinských lymfomů leukemie intravenózní podání.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Použití přípravku MabThera může souviset se zvýšeným rizikem progresivní multifokální
leukoencefalopatie zhoršující se neurologické symptomy nebo příznaky, které by mohly naznačovat PML. V případě
podezření na PML musí být další podávání přípravku pozastaveno, dokud není diagnóza PML vyloučena.
Lékař by měl vyhodnotit stav pacienta, aby bylo možno určit, zda příznaky ukazují na neurologickou
dysfunkci, a v kladném případě, zda příznaky ukazují na PML. Dle klinické indikace by měla být zvážena
konzultace s neurologem.

Při jakýchkoli pochybnostech by měla být zvážena další vyšetření včetně magnetické rezonance,
přednostně s kontrastem, vyšetření mozkomíšního moku na JC virovou DNA a opakované neurologické
vyšetření.

Lékař by měl věnovat zvláštní pozornost symptomům, které naznačují PML, ale kterých si pacient nemusí
všimnout doporučeno, aby o léčbě informoval svého partnera nebo osobu, která o něho pečuje, protože ti si mohou
všimnout příznaků, které sám nemocný nezaznamená.


Pokud dojde ke vzniku PML, podávání přípravku MabThera musí být trvale ukončeno.

Po rekonstituci imunitního sytému u imunosuprimovaných nemocných s PML bylo možno pozorovat
stabilizaci nebo zlepšení. Nadále není známo, zda časná detekce PML a ukončení léčby přípravkem
MabThera může vést k podobné stabilizaci či zlepšení.

Infuze/reakce související s infuzí

Podání přípravku MabThera je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí, které mohou souviset
s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů. Syndrom z uvolnění cytokinů může být
klinicky nerozeznatelný od akutních hypersenzitivních reakcí.

Tento soubor reakcí, které zahrnují syndrom z uvolnění cytokinů, syndrom nádorového rozpadu a
anafylaktické či hypersenzitivní reakce, je popsán níže. Reakce nejsou specificky spojené s cestou podání
přípravku MabThera a lze je pozorovat u obou forem.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím,
při použití přípravku MabThera pro intravenózní podání s nástupem během 30 minut až 2 hodin
po zahájení první intravenózní infuze přípravkem MabThera. Ty byly charakterizovány plicními
příhodami a v některých případech zahrnovaly rychlý rozpad nádoru s rysy syndromu nádorového
rozpadu, navíc horečku, zimnici, třesavku, hypotenzi, kopřivku, angioedém a další symptomy 4.8
Těžký syndrom z uvolnění cytokinů je charakterizován těžkou dušností, často doprovázenou
bronchospazmem a hypoxií, dále horečkou, zimnicí, třesavkou, urtikou a angioedémem. Tento syndrom
může být spojen s některými příznaky syndromu z rozpadu tumoru, jako jsou hyperurikémie,
hyperkalémie, hypokalcémie, hyperfosfatémie, akutní renální selhání, zvýšení laktát dehydrogenázy
může být provázeno plicní intersticiální infiltrací nebo edémem plic, viditelným na rentgenovém
vyšetření. Tento syndrom se často objevuje v průběhu jedné až dvou hodin po zahájení první infuze. U
pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo u pacientů s nádorovou infiltrací plic je větší nebezpečí
nepříznivého průběhu, a proto by tito pacienti měli být léčeni se zvýšenou opatrností. U pacientů, u
kterých dojde k rozvoji těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, musí být infuze okamžitě zastavena bod 4.2zlepšení klinických příznaků může být následováno opětovným zhoršením celkového stavu, měli by být
pacienti pečlivě monitorováni až do doby, kdy projevy syndromu z rozpadu tumoru a plicní infiltrace
vymizí nebo tento syndrom je vyloučen. Další pokračování léčby po úplném vymizení příznaků vedlo
vzácně k opakování těžkého syndromu z uvolnění cytokinů.

Pacienti s velkou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem jako například pacienti s CLL, u kterých může být zvýšené riziko zejména těžkého syndromu z uvolnění
cytokinů, mají být léčeni s nejvyšší opatrností. Tito pacienti mají být velmi pečlivě monitorováni
v průběhu první infuze. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení rychlosti při podávání první infuze nebo
rozdělení dávky v prvním a jakémkoli následujícím cyklu léčby do dvou dnů, pokud je počet lymfocytů
stále >25 x 109/l.

Po intravenózním podání bílkovin pacientům byly hlášeny anafylaktické nebo jiné hypersenzitivní reakce.
Na rozdíl od syndromu z uvolnění cytokinů se skutečná hypersenzitivní reakce objevuje typicky během
několika minut po zahájení infuze. Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku
MabThera, musí být léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin antihistaminika a glukokortikoidy, ihned k dispozici. Klinické příznaky anafylaktické reakce mohou být
podobné klinickým příznakům syndromu z uvolnění cytokinů hlášeny méně často než reakce vznikající v souvislosti s uvolněním cytokinů.


Dalšími reakcemi hlášenými v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a
akutní reverzibilní trombocytopenie.

Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání přípravku MabThera může objevit hypotenze, má být zváženo
přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před podáním přípravku MabThera.

Nežádoucí reakce všech typů vznikající v souvislosti s podáním infuze byly pozorovány u 77 % pacientů
léčených přípravkem MabThera pro intravenózní podání doprovázeného hypotenzí a bronchospazmem u 10 % pacientůreverzibilní po přerušení infuze přípravku a po podání antipyretik, antihistaminik, a podle potřeby po
podání kyslíku, infuze fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a glukokortikoidů. Těžké reakce při
syndromu z uvolnění cytokinů – viz výše.

Reakce související s podáním byly v klinických studiích pozorovány až u 50 % pacientů léčených
přípravkem MabThera pro subkutánní podání. Reakce, které se objevovaly v průběhu 24 hodin
po subkutánní injekci, zahrnovaly především erytém pruritus, vyrážku a reakce v místě vpichu injekce,
jako např. bolest, otok a zarudnutí a obecně byly mírné až středně závažné přechodného charakteru
V klinických studiích byly lokální kožní reakce velmi časté u pacientů, kterým byl podáván subkutánní
přípravek MabThera. Příznaky zahrnovaly bolest, otok, induraci, krvácení, erytém, pruritus a vyrážku bod 4.8přípravku MabThera. Většina lokálních kožních reakcí pozorovaných následně po podání přípravku
MabThera pro subkutánní podání byly mírné až středně závažné a vymizely bez jakékoli specifické léčby.

Před zahájením léčby přípravkem MabThera subkutánní injekce, musí být předem vždy všem pacientům
podána plná dávka přípravku MabThera intravenózní infuzí, s použitím přípravku MabThera pro
intravenózní podání. Nejvyšší riziko výskytu reakcí spojených s podáním bylo obecně pozorováno v cyklu
1. Tím, že léčba je zahájena přípravkem MabThera pro intravenózní podání, lze lépe koordinovat reakce
na podání pomalou intravenózní infuzí nebo přerušením intravenózní infuze.

Pokud pacienti nebyli schopni přijmout jednu plnou dávku intravenózní infuze přípravku MabThera před
přechodem na jiný typ podání, má se u nich v následných cyklech nadále podávat přípravek MabThera pro
intravenózní podání, dokud není plná intravenózní dávka úspěšně podána.
Z tohoto důvodu je přechod na přípravek MabThera pro subkutánní podání možný až v druhém nebo
následných cyklech léčby.

Stejně jako u intravenózní lékové formy, přípravek MabThera pro subkutánní podání má být podáván
v prostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaci a má být podáván pod pečlivým
dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka. Před každým podáním přípravku MabThera
pro subkutánní podání se má vždy podat premedikace tvořená analgetikem/antipyretikem a
antihistaminikem. Současně má být zvážena premedikace glukokortikoidy.

Pacienti mají být pozorování alespoň 15 minut po subkutánním podání přípravku MabThera. Delší interval
může být vhodný u pacientů se zvýšeným rizikem hypersenzitivních reakcí.

Pacienti mají být poučeni, aby ihned kontaktovali svého lékaře, pokud se u nich vyskytnou příznaky
připomínající závažnou hypersenzitivitu nebo syndrom z uvolnění cytokinů kdykoli po podání léčivého
přípravku.

Srdeční poruchy

U pacientů léčených přípravkem MabThera se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či
flutter síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění a/nebo
kardiotoxickou chemoterapií mají proto být pečlivě monitorováni.


Hematologická toxicita

Přestože MabThera v monoterapii nepůsobí myelosupresivně, je u nemocných s počtem neutrofilů < 1,5 x
109/l a/nebo trombocytů < 75 x 109/l potřeba opatrnosti, vzhledem k tomu, že u této skupiny nemocných
jsou jen malé zkušenosti s podáním přípravku MabThera. Přípravek MabThera byl podán 21 nemocným,
kteří podstoupili autologní transplantaci kostní dřeně nebo jinak rizikovým nemocným s předpokládanou
redukovanou funkcí kostní dřeně, aniž by byla vyvolána myelotoxicita.

Během léčby přípravkem MabThera je třeba pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz, včetně počtu
neutrofilů a trombocytů.

Infekce

Během léčby přípravkem MabThera se mohou objevit závažná infekční onemocnění, včetně onemocnění
vedoucích k úmrtí infekčním onemocněním
Lékaři mají pečlivě zvážit použití přípravku MabThera u pacientů s anamnézou opakovaných či
chronických infekčních onemocnění či u pacientů s průvodními chorobami, které by mohly u pacientů
dále přispět k náchylnosti k závažným infekčním chorobám
U pacientů léčených přípravkem MabThera pro intravenózní podání byly popsány případy reaktivace
hepatitidy B, včetně hlášení fulminantní hepatitidy s následným úmrtím. Většina těchto pacientů byla
rovněž léčena cytotoxickou chemoterapií. Omezené údaje z jedné studie u pacientů s relabující/refrakterní
CLL ukazují, že léčba přípravkem MabThera může také zhoršit následky primárních infekcí hepatitidy B.
U všech pacientů má být před zahájením léčby přípravkem MabThera proveden screening na virus
hepatitidy B vyšetření mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy. Pacienti
s aktivním onemocněním hepatitidy B nesmí být léčeni přípravkem MabThera. Pacienti se sérologicky
pozitivní hepatitidou B vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě sledováni a
léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

U pacientů s CLL byly po uvedení přípravku MabThera pro intravenózní podání na trh velmi vzácně
hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie dostávala rituximab v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace krvetvorných kmenových
buněk.

Očkování

Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla u pacientů
s NHL a CLL studována a očkování živými virovými vakcínami není doporučeno. Pacienti léčení
přípravkem MabThera mohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost očkování neživými
vakcínami však může být nižší. V nerandomizované studii měli pacienti s relapsem nízce maligního NHL
léčení monoterapií přípravkem MabThera pro intravenózní podání ve srovnání se zdravými kontrolami
nižší odpověď na přeočkování tetanem vzhledem k podobnostem mezi oběma nemocemi předpokládat obdobné výsledky, avšak v klinických
hodnoceních toto nebylo zkoumáno.

Průměrné hodnoty titrů protilátek proti panelu antigenů zarděnky, plané neštovice

Kožní reakce

Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím příhody, s podezřením na souvislost s podáním přípravku MabThera, má být léčba trvale ukončena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o možných lékových interakcích s přípravkem
MabThera.

Při současném podávání přípravku MabThera s fludarabinem nebo cyklofosfamidem pacientům s CLL
nebyl pozorován žádný účinek na jejich farmakokinetiku. Kromě toho nebyl pozorován žádný zjevný
účinek fludarabinu a cyklofosfamidu na farmakokinetiku přípravku MabThera.

Nemocní s protilátkami proti myším bílkovinám mít hypersenzitivní nebo alergické reakce při podání jiných diagnostických nebo léčebných
monoklonálních protilátek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Vzhledem k tomu, že rituximab zůstává v těle pacientů s deplecí B buněk po delší dobu, musí ženy
ve fertilním věku během léčby přípravkem MabThera a 12 měsíců po jejím ukončení používat efektivní
antikoncepční metody.

Těhotenství

Je známo, že imunoglobuliny IgG přecházejí přes placentární bariéru.

Počet B lymfocytů u lidských novorozenců po podání přípravku MabThera matce nebyl v klinických
hodnoceních studován. Neexistují žádné dostatečné a dobře kontrolované údaje ze studií u těhotných žen,
avšak u některých dětí narozených matkám vystaveným v průběhu těhotenství přípravku MabThera byla
hlášena přechodná deplece B buněk a lymfocytopenie. Podobné účinky byly pozorovány ve studiích na
zvířatech situace, kdy možný prospěch převáží potencionální riziko.

Kojení

Omezené údaje o vylučování rituximabu do mateřského mléka nasvědčují velmi nízkým koncentracím
rituximabu v mléce kojených dětí popisují normální růst a vývoj až do 2 let. Protože ale tyto údaje jsou omezené a dlouhodobé
výsledky kojených dětí zůstávají neznámé, kojení se během léčby rituximabem a optimálně po dobu měsíců po léčbě rituximabem nedoporučuje.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky rituximabu nebo rekombinantní vorhyaluronidasy alfa


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie hodnotící účinky přípravku MabThera na schopnost řídit a obsluhovat
stroje, nicméně farmakologická aktivita a dosud hlášené nežádoucí účinky naznačují, že přípravek
MabThera nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Informace uvedené v tomto bodě se vztahují k použití přípravku MabThera v onkologii.
Pro informace týkající se autoimunitních indikací, prosím, použijte SPC přípravku MabThera
pro intravenózní podání.

Shrnutí bezpečnostního profilu

V průběhu klinického programu vývoje byl bezpečnostní profil přípravku MabThera pro subkutánní
podání srovnatelný s intravenózní lékovou formou, s výjimkou lokálních kožních reakcí. Lokální kožní
reakce, včetně reakcí v místě vpichu injekce, byly u pacientů léčených přípravkem MabThera pro
subkutánní podání velmi časté. Ve studii NHL fáze III SABRINA hlášeny až u 20 % pacientů, kterým byl podáván přípravek MabThera pro subkutánní podání. Nejčastější
lokální kožní reakcí v rameni s přípravkem MabThera pro subkutánní podání byl erytém v místě vpichu
injekce jednoho pacienta, u kterého se vyskytla lokální kožní reakce stupně 3 prvním podání přípravku MabThera pro subkutánní podání mírné či středně závažné. Lokální kožní reakce jakéhokoli stupně v rameni s přípravkem MabThera pro
subkutánní podání byly nejčastější během prvního cyklu subkutánního podání druhým cyklem, a výskyt těchto reakcí se snižoval po podání následujících injekcí. Podobné příhody byly
pozorovány ve studii SAWYER u CLL s přípravkem MabThera pro subkutánní podání. Nejčastějšími lokálními kožními reakcemi byl erytém
v místě vpichu injekce U dvou pacientů ve studii SAWYER došlo k lokálním kožním reakcím stupně 3 injekce, bolest v místě vpichu injekce a otok v místě vpichu injekce
Nežádoucí účinky hlášené při použití přípravku MabThera pro subkutánní podání

Riziko akutních reakcí souvisejících s podáním subkutánní formy přípravku MabThera bylo hodnoceno ve
třech klinických studiích: SparkThera a SABRINA u CLL.
Ve studii SABRINA byly závažné reakce MabThera hlášeny u 2 pacientů byly stupně 3.
Ve studii SparkThera nebyly hlášeny žádné závažné reakce související s podáním přípravku.
Ve studii SAWYER reakce související s podáním a úzkost, erytém v místě vpichu injekce a kopřivka stupně 3.

Nežádoucí účinky hlášené při použití přípravku MabThera pro intravenózní podání

Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie

Celkový bezpečnostní profil přípravku MabThera je u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární
leukemie založen na údajích pacientů z klinických studií a postmarketingového pozorování. Tito pacienti
byli léčeni buď přípravkem MabThera v monoterapii indukční léčbě

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera, byly reakce
související s podáním infuze, které se u většiny pacientů objevily v průběhu první infuze. Incidence
příznaků souvisejících s podáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách
přípravku MabThera je nižší než 1 %.

K infekčním příhodám klinických studií u pacientů s nehodgkinskými lymfomy a u 30-50 % pacientů v klinických studiích u
pacientů s CLL.

Nejčastěji hlášenými nebo pozorovanými závažnými nežádoucími účinky byly:
• Reakce související s podáním infuze tumoru• Infekce, viz bod 4.4.
• Kardiovaskulární poruchy, viz bod 4.4.

Dalšími závažnými hlášenými nežádoucími účinky byly reaktivace hepatitidy B a PML
Četnosti nežádoucích účinků léčivého přípravku samotného přípravku MabThera nebo v kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v tabulce 1. Četnosti jsou
uvedeny jako velmi časté skupinách četností jsou NÚ prezentovány v pořadí podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze v postmarketingových pozorováních a u nichž nelze určit
četnost, jsou uvedeny jako „není známo“.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 1 Nežádoucí účinky na léky zaznamenané v klinických studiích nebo
v postmarketingovém pozorování u pacientů s nehodgkinským lymfomem a CLL
léčených přípravkem MabThera monoterapií/udržovací léčbou nebo v kombinaci
s chemoterapií

Tříd栀systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté 
 
Časté 
 
Méně časté 
 
bakteriální infekce,
virové infekce,
+bronchitida

sepse, +pneumonie,
+febrilní infekce,
+herpes zoster,
+infekce dýchacích
cest, plísňové
infekce, infekce
neznámého
původu, +akutní
bronchitida,
+sinusitida,
hepatitida B1
závažné virové
infekce

Poruchy krve
a lymfatického
systému
neutropenie,
leukopenie,
+febrilní
neutropenie,
+trombocytopenie

anémie,
+pancytopenie,
+granulocytopenie
poruchy srážlivosti,
aplastická anémie,
hemolytická anémie,
lymfadenopatie
přechodný

Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté 
 
Časté 
 
Méně časté 
 
reakce spojené
s infuzí4,
angioedém
hypersenzitivita anafylaxe syndrom
rozpadu
nádoru,
syndrom z
uvolnění
cytokinů4,
sérová nemoc
akutní
reverzibilní
trombocyto-
penie
související
s podáním
infuze4
Poruchy
metabolismu a
výživy
hyperglykémie,
pokles hmotnosti,
periferní edém,
otok obličeje,
vzestup LDH,
hypokalcémie

Psychiatrické
poruchy
deprese, nervozita
Poruchy
nervového
systému
parestézie,
hypestézie,
agitovanost,
nespavost,
vasodilatace,
závraťⰠ切瀀慲敳橩Poruchy oka poruchy slzení,
konjunktivitida
závažná
porucha zraku
Poruchy ucha
a labyrintu
tinnitus, bolest uší porucha
sluchuSrdeční
poruchy
+infarkt myokardua 6, arytmie,
+fibrilace síní,
tachykardie,
+srdeční porucha
+levostranné srdeční
⬀⬀歯瀀散扲竡瀀潲畣桹㐀⁡srdeční
 
 
Cévní poruchy hypertenze,
ortostatická
hypotenze,
hypotenze
vaskulitida
kožnícytoklastická
vaskulitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
bronchospasmus4,
respirační choroby,
bolest na hrudi,
dušnost, zhoršení
kašle, rýma
astma, obliterující
bronchiolitida, plicní
poruchy, hypoxie
intersticiální
plicní
onemocněnírespirační
瀀汩楮Gastrointesti-
nální poruchy
nauzea zvracení, průjem,
bolesti břicha,
dysfágie,
stomatitida, zácpa,
dyspepsie,
nechutenství,
podráždění hltanu  
zduření břicha瀀敲 

Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté 
 
Časté 
 
Méně časté 
 
Poruchy kůže
tkáně
svědění, vyrážka,
+alopecie
kopřivka, pocení,
noční poty, +kožní
onemocnění
závažné
bulózní kožní
reakce,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
toxická
epidermální
nekrolýza
syndromPoruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně 
hypertonie,
myalgie, bolesti
kloubů, bolesti
zad, bolesti krku,
bolest

Poruchy
ledvin a
močových cest 
renální
selhání
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
horečka, zimnice,
slabost, bolest
hlavy
bolest nádoru,
zrudnutí, únava,
příznaky
nachlazení, +únava,
+třesavka,
+multiorgánové
selhání4
bolest v místě infuzeVyšetření pokles hladin IgG
Pro každý příznak byla četnost stanovena na základě výskytu reakcí všech stupňů "+", u kterých byla četnost stanovena na základě závažných reakcí nejvyšší četnosti ve studiích.
zahrnuje reaktivaci a primární infekce; frekvence je založena na R-FC režimu u relabující/refrakterní CLL
viz též níže uvedený odstavec infekce
viz též níže uvedený odstavec hematologické nežádoucí reakce
viz též níže uvedený odstavec účinky spojené s podáním infuze. Vzácně byly hlášeny fatální případy
příznaky kraniální neuropatie. Objevily se v různou dobu nejvýše za několik měsíců po ukončení léčby přípravkem MabThera
pozorováno zejména u pacientů s předchozím kardiálním onemocněním a/nebo kardiotoxickou chemoterapií a byly většinou spjaty s
účinky spojenými s podáním infuze
včetně fatálních případů 
 
Následující pojmy byly uváděny jako nežádoucí příhody v průběhu klinických studií, jejich četnost však
byla ve skupinách pacientů s přípravkem MabThera podobná nebo nižší než v kontrolních skupinách:
hematotoxicita, neutropenické infekce, infekce močových cest, poruchy čití, horečka.

U více než 50 % pacientů v klinických studiích týkajících se přípravku MabThera pro intravenózní podání
byly hlášeny příznaky, které byly suspektní jako účinky spojené s podáním infuze a byly zejména
pozorovány v průběhu první infuze, většinou v první nebo v prvých dvou hodinách. Tyto příznaky byly
většinou horečka, zimnice a ztuhlost. Mezi další příznaky patří zrudnutí, angioedém, bronchospasmus,
zvracení, nauzea, kopřivka/vyrážka, únava, bolest hlavy, podráždění hltanu, rýma, svědění, bolest,
tachykardie, hypertenze, hypotenze, dušnost, dyspepsie, slabost a známky syndromu rozpadu nádoru.
Závažné účinky spojené s podáním infuze případů. Další reakce, které byly v několika případech hlášeny, byly infarkt myokardu, fibrilace síní,
plicní edém a akutní reverzibilní trombocytopenie. S nižší nebo neznámou četností byly hlášeny
exacerbace již existujících kardiálních onemocnění, jako jsou angina pectoris nebo městnavé srdeční
selhání nebo závažné kardiální poruchy multiorgánové selhání, příznak rozpadu tumoru, příznak uvolnění cytokinů, renální selhání a respirační
selhání. Incidence účinků spojených s podáním intravenózní infuze se významně snížila u následujících
infuzí a je <1 % pacientů při osmém cyklu léčby obsahující přípravek MabThera.


Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
I když přípravek MabThera způsobuje depleci B-lymfocytů u 70 % až 80 % pacientů, snížení sérových
koncentrací imunoglobulinů se vyskytuje jen u malého počtu pacientů.

V randomizovaných studiích byly v ramenech obsahujících přípravek MabThera s vyšší četností hlášeny
lokalizované infekce kandidou a herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny u asi 4 % pacientů léčených
přípravkem MabThera v monoterapii. V průběhu udržovací léčby přípravkem MabThera až po dobu dvou
let byly pozorovány vyšší četnosti infekcí celkové, včetně infekcí stupně 3 a 4 ve srovnání s obdobím
observace. Po dobu dvouletého léčebného období nebyla hlášena žádná kumulativní toxicita z hlediska
infekce. Dále byly hlášeny při léčbě přípravkem MabThera jiné závažné virové infekce buď nové,
reaktivované nebo exacerbované, z nichž některé byly fatální. Většina pacientů dostávala přípravek
MabThera v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových
buněk. Příklady těchto závažných virových infekcí jsou infekce způsobené herpetickými viry
V klinických studiích byly rovněž zaznamenány případy fatální PML, které se objevily po progresi
onemocnění a jeho opakované léčbě. Byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, z nichž většina byla u
pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií. U pacientů
s relabující/refrakterní CLL byla incidence infekce hepatitidou B stupně 3/4 infekcepacientů vystavených přípravku MabThera, kteří již dříve Kaposiho sarkomem trpěli. Tyto případy se
vyskytly u neschválených indikací a většina pacientů byla HIV pozitivní.

Hematologické nežádoucí účinky
V klinických studiích s monoterapií přípravkem MabThera podávaným po dobu 4 týdnů se u malého
počtu pacientů vyskytly hematologické abnormality a byly většinou mírné a reverzibilní. Závažné 3/4udržovací léčby přípravkem MabThera po dobu až dvou let byly hlášeny leukopenie stupně 3/4Incidence trombocytopenie byla nízká rameny. V průběhu léčebného cyklu ve studiích s přípravkem MabThera v kombinaci s chemoterapií byly
hlášeny leukopenie stupně 3/4 neutropenie stupně 3/4 oproti FC 19 % u dříve neléčených pacientů s CLLdříve neléčených pacientů s CLLincidence neutropenie u pacientů léčených přípravkem MabThera a chemoterapií však nebyla spojena s
vyšší incidencí infekcí a infestací v porovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Studie
s intravenózní formou přípravku MabThera u dosud neléčené a relabující/refrakterní CLL prokázaly, že až
u 25 % pacientů léčených R-FC byla neutropenie po léčbě přípravkem MabThera společně s FC
prolongovaná po poslední dávce1x109/l později než 42 dnů po poslední dávce u pacientů bez předchozí prolongované neutropenie nebo u
těch, u nichž před 42. dnem došlo k úpravěpřípady pozdní neutropenie se objevily více než 4 týdny po poslední infuzi přípravku MabThera. Ve studii
první linie u CLL došlo u pacientů ve stádiu C dle Bineta v rameni R-FC k více nežádoucím příhodám ve
srovnání s ramenem FC trombocytopenie stupně 3/4 u 11 % pacientů ve skupině R-FC ve srovnání s 9 % pacientů ve skupině FC.

Ve studiích s přípravkem MabThera u pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií byla po zahájení
léčby pozorována přechodná zvýšení sérových hladin IgM, což může souviset s hyperviskozitou a
souvisejícími příznaky. Přechodný vzestup IgM se obvykle v průběhu 4 měsíců vrátil k alespoň výchozí
hodnotě.


Kardiovaskulární nežádoucí účinky
V průběhu klinických studií s monoterapií přípravkem MabThera byly hlášeny kardiovaskulární příhody u
18,8 % pacientů, přičemž nejčastěji hlášenými událostmi byly hypotenze a hypertenze. V průběhu infuze
byly hlášeny případy arytmie stupně 3 nebo 4 angina pectoris. V průběhu udržovací léčby byla incidence kardiálních onemocnění stupně 3/4 srovnatelná
u pacientů léčených přípravkem MabThera a u pacientů pouze sledovaných. Jako závažné nežádoucí
události ischémiekardiálních arytmií stupně 3 a 4, především supraventrikulárních arytmií, jako je tachykardie a síňový
flutter/fibrilace vyšší ve skupině R-CHOP 1,5 %s predisponujícími podmínkami, jako byly horečka, infekce, akutní infarkt myokardu nebo již existujících
respiračních a kardiovaskulárních onemocnění. Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi skupinami R-
CHOP a CHOP v incidenci jiných kardiálních událostí stupně 3 a 4 včetně srdečního selhání, infarktu
myokardu a manifestace onemocnění koronárních tepen. U CLL byla celková incidence kardiálních
onemocnění stupně 3 nebo 4 nízká jak ve studii první linie relabující/refrakterní CLL
Respirační systém
Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé končící úmrtím.

Neurologické poruchy
V průběhu léčebného období pacienti během prvního léčebného cyklu tromboembolickou cerebrovaskulární příhodu. Ve výskytu dalších
tromboembolických příhod nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Naopak, tři pacienti CHOP měli cerebrovaskulární příhodu, u všech se objevila v období následného pozorování. U CLL byla
celková incidence onemocnění nervového systému stupně 3 nebo 4 nízká jak ve studii první linie FC, 4 % FC
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie posteriorní leukoencefalopatie křeče a psychické poruchy, s nebo bez průvodní hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení
zobrazovacím vyšetřením mozku. U hlášených případů byly zaznamenány rizikové faktory PRES/RPLS,
které zahrnují průvodní onemocnění pacienta, hypertenzi, imunosupresivní léčbu a/nebo chemoterapii.

Gastrointestinální onemocnění
Gastrointestinální perforace, v některých případech vedoucí k úmrtí, byly pozorovány u pacientů, kteří
dostávali přípravek MabThera v léčbě nehodgkinského lymfomu MabThera podávána s chemoterapií.

Hladiny IgG
V klinických studiích hodnotících udržovací léčbu přípravkem MabThera u relabujícího/refrakterního
folikulárního lymfomu byly po indukční léčbě střední hladiny IgG pod dolní hranicí normy došlo následně k vzestupu střední hladiny IgG nad LLN, ale v rameni s přípravkem MabThera zůstaly
nezměněny. Podíl pacientů se střední hladinou IgG pod LNN byl v rameni s přípravkem MabThera
přibližně 60 % po celou dobu 2letého léčebného období, zatímco v rameni se sledováním tento podíl
poklesl
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.


Vybrané skupiny pacientů - Monoterapie přípravkem MabThera
Starší pacienti Incidence nežádoucích účinků na lék všech stupňů a stupně 3/ 4 byla obdobná u starších pacientů
v porovnání s mladšími pacienty
Pacienti s objemným U pacientů s objemným onemocněním byla zjištěna vyšší incidence nežádoucích účinků na lék stupně 3/ ve srovnání s pacienty bez rozsáhlého nádorového postižení stupně nežádoucích účinků na lék byla mezi oběma skupinami obdobná.

Opakovaná léčba:
Procento pacientů hlásících nežádoucí účinek na lék po opětovném zahájení léčby dalšími cykly přípravku
MabThera bylo podobné jako procento pacientů uvádějící nežádoucí účinek na lék po prvním podání
přípravku
Dílčí populace pacientů – kombinovaná léčba s přípravkem MabThera
Starší pacienti Incidence nežádoucích příhod týkajících se krve a lymfatického systému stupně 3/4 byla u starších
pacientů s dosud neléčenou nebo relabující/refrakterní CLL vyšší ve srovnání s mladšími pacienty
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Z klinických studií u lidí jsou dostupné omezené zkušenosti s podáním dávek vyšších než je schválená
dávka intravenózního přípravku MabThera. Dosud nejvyšší intravenózní dávka přípravku MabThera
testovaná u lidí je 5000 mg s chronickou lymfocytární leukemií. Nebyly zjištěny žádné další bezpečnostní signály.
U pacientů, u kterých se vyskytne předávkování, má být okamžitě přerušena infuze a mají být pečlivě
sledováni.

V klinické studii SABRINANHL nedopatřením podána subkutánní forma intravenózně až do výše maximální dávky rituximabu mg, a to bez žádných nežádoucích účinků.
Pacienti, u kterých se vyskytne předávkování nebo chybná medikace přípravkem MabThera, mají být
pečlivě sledováni.

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno pět případů předávkování přípravkem MabThera. Ve třech
případech nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Dva nežádoucí účinky, které byly hlášeny, byly
příznaky podobné chřipce rituximabu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC

Přípravek MabThera pro subkutánní podání obsahuje rekombinantní vorhyaluronidasu alfa enzym používaný ke zvýšení disperze a absorpce současně podávaných látek, pokud je podávána
subkutánně.

Rituximab se specificky váže na transmembránový antigen CD20, což je neglykosylovaný fosfoprotein
vyskytující se na pre-B a zralých B-lymfocytech. Tento antigen je exprimován > 95 % všech
nehodgkinských lymfomů původem z B buněk.

CD20 se nachází na normálních i maligních B-lymfocytech, není přítomen na hematopoetických
kmenových buňkách, pro-B-buňkách, normálních plazmatických buňkách ani na jiných normálních
tkáních. Antigen se po navázání protilátky neinternalizuje a není také uvolňován z povrchu buňky. CDnecirkuluje v plazmě jako volný antigen a tedy nevzniká kompetice o navázání protilátek.

Rituximab se svým Fab fragmentem naváže na CD20 antigen na povrchu B-lymfocytů a prostřednictvím
Fc domény může být zahájena efektorová imunitní reakce, která vede k lýze B-lymfocytů. Možné
mechanizmy, kterými je lýza B-lymfocytů zprostředkována, zahrnují jednak cytotoxickou reakci
vyvolanou účinkem komplementu zprostředkovanou buněčnou cytotoxicitu na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk. Rovněž bylo prokázáno, že vazba rituximabu na antigen
CD 20 přítomný na B lymfocytech vyvolává buněčnou smrt navozením apoptózy.

Počet B-lymfocytů v periferní krvi se snižuje pod normu po podání první dávky přípravku MabThera. U
pacientů léčených z důvodu hematologických malignit se objevila nová populace B buněk během
měsíců po léčbě a obvykle byl jejich normální počet obnoven během 12 měsíců po ukončení terapie,
ačkoli u některých pacientů to může trvat déle 23 měsíců po indukční léčběpřípravku MabThera v odstupu 14 dní pozorována bezprostřední deplece B lymfocytů v periferní krvi.
Počet B lymfocytů v periferní krvi začal stoupat od 24. týdne a u většiny pacientů bylo pozorováno
obnovení populace do 40. týdne, ať byl přípravek MabThera podáván jako monoterapie nebo v kombinaci
s methotrexátem.

Klinické zkušenosti se subkutánní formou přípravku MabThera u chronické lymfocytární leukemie

U pacientů s dosud neléčenou CLL byla provedena multicentrická, randomizovaná, otevřená studie
inferioritu farmakokinetického profilu společně s účinností a bezpečností subkutánní formy přípravku
MabThera v kombinaci s chemoterapií.

Cílem 1. části bylo vybrat dávku subkutánní formy přípravku MabThera, u níž byly dosaženy srovnatelné
nejnižší sérové Celkem bylo zařazeno 64 pacientů s CLL v kterémkoli okamžiku před 5. cyklem jejich léčby intravenózní
formou přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií. Pro 2. část studie byla vybrána dávka 1600 mg
subkutánní formy přípravku MabThera.

Cílem 2. části bylo stanovit non-inferioritu u pozorovaných nejnižších Ctrough hladin mezi vybranou
subkutánní dávkou přípravku MabThera a referenční intravenózní dávkou přípravku MabThera.
Do následujících dvou léčebných skupin bylo randomizováno celkem 176 pacientů s CLL:

• MabThera subkutánní 1600 mg v kombinaci s chemoterapií.


• MabThera intravenózní 500 mg/m2 v kombinaci s chemoterapií.

Četnosti odpovědí v analýze 176 pacientů ve 2. části studie SAWYER jsou zobrazeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Výsledky účinnosti pro SAWYER
2. část
n = Rituximab
intravenózní
podání
Rituximab
subkutánní podání
ORRa
Bodový odhad 80,7 % 95% interval spolehlivosti [70,9 %, 88,3 %] [76,1 %, 91,9 %]
CRRa
Bodový odhad 31,8 % 95% interval spolehlivosti [22,3 %, 42,6 %] [18,3 %, 37,8 %]
PFSb
Podíl s událostí PFS 42,0 % 95% interval spolehlivosti 0,76 [0,47 %, 1,23 %]
ORR – četnost celkové odpovědi
CRR – četnost kompletních remisí
PFS – přežití bez progrese a – sledovací návštěva 3 měsíce od ukončení léčby b – při závěrečné analýze
Celkově výsledky potvrzují, že subkutánní forma přípravku MabThera 1600 mg má srovnatelný profil
přínosu/rizika jako intravenózní forma přípravku MabThera 500 mg/m2.

Imunogenita
Údaje z programu vývoje přípravku MabThera pro subkutánní podání naznačují, že tvorba protilátek proti
rituximabu studii SAWYER podobná v obou léčebných ramenech; 15 % u intravenózního podání oproti 12 % u subkutánního podání.
Incidence léčbou indukovaných/zvýšených protilátek proti rHuPH20, měřená pouze u pacientů v rameni
se subkutánní léčbou, byla 12 %. Žádný z pacientů, kteří byli pozitivně testováni na přítomnost protilátek
anti-rHuPH20, nebyl pozitivně testován na přítomnost neutralizujících protilátek.

Klinický význam rozvoje protilátek proti rituximabu či proti rHuPH20 po léčbě přípravkem MabThera pro
subkutánní podání není znám.
Není zřejmý žádný zjevný vliv přítomnosti protilátek proti rituximabu nebo proti rHuPH20 na bezpečnost,
účinnost nebo farmakokinetiku přípravku MabThera.

Klinické zkušenosti s přípravkem MabThera koncentrát pro infuzní roztok u chronické lymfocytární
leukemie

Ve dvou otevřených, randomizovaných studiích bylo randomizováno celkem 817 dosud neléčených
pacientů a 552 pacientů s relabující/refrakterní CLL k léčbě buď chemoterapií FC
cyklofosfamid 250 mg/m2, 1.-3. denv kombinaci s FC před chemoterapií a v dávce 500 mg/m2 1. den každého následujícího léčebného cyklu. Pacienti byli ze
studie u relabující/refrakterní CLL vyloučeni, pokud byli v minulosti léčeni monoklonálními protilátkami
nebo pokud byli refrakterní celkem 810 pacientů
Ve studii první linie léčby byl po střední době pozorování 48,1 měsíce medián PFS ve skupině R-FC měsíců a ve skupině FC 33 měsíců významnou prospěšnost léčby R-FC oproti samotné chemoterapii FC 2aanalyzovaných podle rizika onemocnění při zahájení
Tabulka 2a První linie léčby chronické lymfocytární leukemie
Přehled výsledků účinnosti pro přípravek MabThera společně s FC oproti samotné
FC – průměrná doba pozorování 48,1 měsíce

Parametr účinnosti畤剥搀䙃 
⠀刀⠀䱯瀠Přežití bez progrese Celkové přežitíPřežití bez události 31,3 51,8 <0,0001 44 %
Četnost odpovědi nebo PR72,6 % 85,8 % <0,0001 n.a.
Četnosti CR 16,9 % 36,0 % <0,0001 n.a.
Trvání odpovědi* 36,2 57,3 <0,0001 44 %
Přežití bez onemocnění Doba do nové léčby 47,2 69,7 <0,0001 42 %
Četnosti odpovědi a četnosti CR analyzované pomocí Chí-kvadrát testu. NR: nedosaženo; n.a.: nepoužitelné
*: použitelné pouze u pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR
**: použitelné pouze u pacientů, kteří dosáhli CR

Tabulka 2b Léčba první linie chronické lymfocytární leukemie
Poměry rizika přežití bez progrese podle stádia dle Bineta pozorování 48,1 měsíce

Přežití bez progrese  
Počet pacientů瀀neupravenoStádium dle Bineta A 22 18 0,39
Ve studii s relabující/refrakterní CLL bylo střední přežití bez progrese 30,6 měsíce ve skupině R-FC a 20,6 měsíce ve skupině FC z hlediska PFS byla konzistentně pozorovaná v téměř všech pacientských podskupinách analyzovaných
podle rizika onemocnění při zahájení. Ve skupině R-FC bylo hlášeno mírné, ale nevýznamné zlepšení
celkového přežití oproti rameni FC.
U pacientů s relabujícím nebo refrakterním onemocněním nejsou dostupná žádná PK/klinická data.


Tabulka 3 Léčba relabující/refrakterní chronické lymfocytární leukemie – přehled výsledků
účinnosti pro přípravek MabThera společně s FC oproti samotné FC pozorování 25,3 měsíce
Parametr účinnostiudálosti 刀䙃 
⠀刀⠀䱯瀠Přežití bez progrese
Celkové přežití 51,9 NR 0,2874 17 %

Přežití bez události 19,3 28,7 0,0002 36 %
Četnost odpovědi nebo PR58,0 % 69,9 % 0,0034 n.a.
Četnosti CR Trvání odpovědi *Přežití bez onemocnění Doba do nové léčby CLLČetnosti odpovědi a četnosti CR analyzované pomocí Chí-kvadrát testu.
*: použitelné pouze u pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR NR: nedosaženo; n.a.: nepoužitelné
**: použitelné pouze u pacientů, kteří dosáhli CR

Výsledky dalších podpůrných studií používajících přípravek MabThera v kombinaci s dalšími
chemoterapeutickými režimy pacientů s dosud neléčenou a/nebo relabující/refrakterní CLL také prokázaly vysoké četnosti celkových
odpovědí s prospěšností z hlediska četností PFS, i když s mírně vyšší toxicitou Tyto studie podporují použití přípravku MabThera s jakoukoli chemoterapií.
Údaje u přibližně 180 pacientů předléčených přípravkem MabThera prokázaly klinickou prospěšnost

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rituximabem u všech podskupin pediatrické populace s chronickou lymfocytární leukemií. Informace o
použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Přípravek MabThera byl ve fixní dávce 1600 mg podáván subkutánně po dobu 5 cyklů ve 4týdenních
intervalech následujících po prvním cyklu intravenózní formy přípravku MabThera u dosud neléčených
pacientů s CLL v kombinaci s chemoterapií MabThera Cmax byla v rameni se subkutánní léčbou v 6. cyklu nižší než v rameni s intravenózní léčbou, s
hodnotami geometrického průměru geometrických průměrů průměrný tmax byl ve skupině se subkutánním přípravkem MabThera přibližně 3 dny ve srovnání s tmax,
který se ve skupině s intravenózním přípravkem MabThera vyskytuje při nebo těsně na konci infuze.
Geometricky průměrné nejnižší hodnoty Ctrough
skupině se subkutánním přípravkem MabThera vyšší než ve skupině s intravenózním přípravkem
MabThera; 97,5 μg/ml geometrických průměrů [90% interval spolehlivosti] 1,53 [1,27-1,85]. Obdobně byly hodnoty geometricky
průměrné AUC s intravenózním přípravkem MabThera; 4088 μg•den/ml pořadí s výsledným poměrem upravených geometrických průměrů [90% interval spolehlivosti] 1,[0,98-1,24].
Podle populační farmakokinetické analýzy studie BO25341 biologická dostupnost 68,4%.

Distribuce/Eliminace

Odhadovaný poločas subkutánní formy přípravku MabThera 1600 mg je 30 dnů, odhadovaná clearance je
0,22 l/den a distribuční objem v centrálním kompartmentu je 4,65 l.

Zvláštní populace

Jak je u monoklonálních protilátek typické, záležely farmakokinetické parametry rituximabu na velikosti
tělesných rozměrů. Všechny parametry clearance a objemu se zvyšovaly s BSA. Centrální objem byl navíc
mírně stoupajícím BMI. Podmíněné simulace, které shrnovaly dopad závislostí všech tělesných rozměrů na
expozici rituximabu prokázaly, že přestože fixní dávkování subkutánně vede k vyšším rozdílům v expozici
dávkováním upraveným podle hmotnosti, umožňuje zachovat hodnoty Ctrough a AUCτ ve skupinách všech
tělesných rozměrů na hladinách, které nejsou nižší než hladiny dosažené při intravenózním podávání, a
tedy dosahují přinejmenším stejné cílové saturace jako při intravenózním podání. U pacientů vážících
> 90 kg byly hodnoty Ctrough stejné u intravenózních i subkutánních režimů. U pacientů vážících mezi 90 kg a < 60 kg, byly průměrné hodnoty Ctrough po intravenózním podání přibližně o 16 % a 34 % nižší ve
srovnání se subkutánním režimem. Obdobně byly u pacientů ve vysokém tercilu BSA hodnoty Ctrough
stejné u intravenózních i subkutánních režimů. U pacientů ve středních a dolních tercilech BSA byly
průměrné hodnoty Ctrough po intravenózním podání přibližně o 12 % a 26 % nižší ve srovnání
se subkutánním režimem.

Kromě závislosti na tělesných rozměrech byla u pacientů s větší výchozí velikostí nádoru vyšší na čase
závislá clearance, což odpovídá eliminaci zprostředkované cílovým místem čase závislá clearance u pacientů s větší náloží onemocnění by vedla k nižší úvodní expozici a delšímu
času potřebnému pro dosažení stejné expozice jako u pacientů s nízkou náloží onemocnění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rituximab se ukázal jako látka vysoce specifická k CD20 antigenu na B-lymfocytech. Studie prováděné
na opicích cynomolgus neprokázaly jiný druh toxicity než očekávanou farmakologickou depleci B-
lymfocytů v periferní krvi a v lymfatických tkáních.

Studie vývojové toxicity byly provedeny u opic rodu cynomolgus při podávání dávek do 100 mg/kg 50. den březostiV závislosti na dávce přípravku však byla pozorována farmakologická deplece B lymfocytů
v lymfatických orgánech plodu, která přetrvávala postnatálně a byla doprovázena snížením hladiny IgG u
novorozených opic. Počet B lymfocytů se u těchto zvířat vrátil k normální hodnotě během 6 měsíců po
narození a nedošlo ke snížené reakci na imunizaci.

Standardní testy pro vyšetření mutagenity nebyly prováděny, neboť tyto testy nejsou pro tento typ
molekuly relevantní. Dlouhodobé studie na zvířatech, které by měly určovat karcinogenní potenciál
rituximabu, nebyly provedeny.


Nebyly provedeny konkrétní studie stanovující účinky rituximabu nebo rHuPH20 na fertilitu. V obecných
studiích toxicity na opicích cynomolgus nebyly pozorovány žádné škodlivé účinky na reprodukční orgány
samců či samic. Navíc nebyly prokázány žádné účinky rHuPH20 na kvalitu spermatu.

V embryofetálních vývojových studiích u myší, rHuPH20 způsobil snížení hmotnosti plodu a ztrátu
implantací vajíčka při systémových expozicích dostatečně převyšujících terapeutické expozice u lidí.
Neexistují žádné důkazy o dysmorfogenezi

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Vorhyaluronidasa alfa
Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu
Dihydrát trehalózy
Methionin
Polysorbát 80 Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Mezi přípravkem MabThera pro subkutánní podání a polypropylenovým nebo polykarbonátovým
materiálem injekční stříkačky nebo transferem z nerezové oceli a injekčními jehlami a polyetylenovou
Luer kuželovitou zátkou nebyla pozorována inkompatibilita.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky

Po prvním otevření
Po přenosu roztoku přípravku MabThera pro subkutánní podání z injekční lahvičky do injekční stříkačky
je roztok fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a následně pak 8 hodin
při 30 °C při difúzním denním světle.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, příprava má být
provedena za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Doba a podmínky uchovávání
přípravku před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla typu I, s pryžovou zátkou s hliníkovým uzávěrem a modrým
plastovým „flip-off“ diskem, obsahující 1600 mg/13,4 ml rituximabu.

Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek MabThera je dodáván ve sterilních, nepyrogenních lahvičkách na jedno použití bez
konzervačních látek. K přípravě přípravku MabThera použijte sterilní jehlu a injekční stříkačku. Injekční
lahvička obsahuje odlepovací nálepku, na které je uvedena síla, cesta podání a indikace. Tato nálepka má
být z injekční lahvičky před použitím odstraněna a přilepena na injekční stříkačku. Následující body musí
být přesně dodržovány, pokud jde o používání a likvidaci injekčních stříkaček a jiných ostrých předmětů:
• Jehly a injekční stříkačky nesmí být nikdy znovu použity
• Všechny použité jehly a injekční stříkačky vložte do kontejneru na ostré předměty proti propíchnutí
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/98/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. června Datum posledního prodloužení registrace: 20. května

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI
ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

Genentech, Inc.
1000 New Horizons Way
Vacaville, CA USA

Genentech, Inc.
Antibody Way
Oceanside, CA 92056 USA

Samsung BioLogics
300, Songdo Bio Way Yeonsu-gu, Incheon 21987,
Korea

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. D-79639, Grenzach-Wyhlen
Německo


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C.
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních
dat Unie změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.


Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného
milníku
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti možné je předložit současně.

• Další opatření k minimalizaci rizik

Neonkologické indikace:

Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, že všem lékařům, kteří budou předepisovat přípravek
MabThera, jsou poskytnuty následující materiály:

Informace o přípravku
Informace pro lékaře
Informace pro pacienta
Karta pro pacienta

Informace o přípravku MabThera určená pro lékaře má obsahovat následující základní údaje:
• Nutnost pečlivého sledování v průběhu podání v prostředí, kde jsou prostředky k resuscitaci ihned
dostupné
• Před zahájením léčby přípravkem MabThera je nutnost kontroly z důvodu infekce, imunosuprese,
předchozí/současné medikace i nedávno užívané, která by mohla ovlivnit imunitní systém, nebo
plánované očkování
• Nutnost pečlivého monitorování pacienta z důvodu infekce, zvláště pak PML v průběhu a po
léčbě přípravkem MabThera
• Podrobné informace o riziku PML, potřebu včasné diagnózy PML a odpovídající opatření
u diagnózy PML
• Nutnost informovat pacienty o riziku infekcí a PML včetně upozornění na příznaky a nutnost
ihned kontaktovat lékaře, jakmile se kterýkoliv z těchto příznaků objeví
• Nutnost poskytnout pacientům při každé infuzi Kartu pro pacienta

Informace pro pacienta léčeného přípravkem MabThera má obsahovat následující základní údaje:
• Podrobné informace o riziku infekcí a PML
• Informace o známkách a příznacích infekcí, obzvláště PML a nutnost ihned kontaktovat lékaře,
jakmile se kterékoliv příznaky objeví
• Důležitost poskytnutí těchto informací partnerovi nebo poskytovateli péče
• Informace o Kartě pro pacienta

Karta pro pacienta s jiným než onkologickým onemocněním léčeného přípravkem MabThera má
obsahovat následující základní údaje:
• Nezbytnost mít kartu stále u sebe a ukázat ji každému ošetřujícímu lékaři nebo zdravotnickému
personálu
• Upozornění na riziko infekcí a PML, včetně příznaků
• Nezbytnost kontaktovat ošetřujícího lékaře, jakmile se příznaky objeví

Informace pro lékaře, informace pro pacienta a Karta pro pacienta musí být před distribucí odsouhlaseny
národní autoritou.


Subkutánní podání:

Všichni zdravotničtí pracovníci podávající přípravek MabThera pro subkutánní podání obdrží edukační
materiály předepsanou indikaci a chyby v podání.

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

MabThera 100 mg koncentrát pro infuzní roztok

rituximabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

injekční lahvička obsahuje rituximabum 10 mg/ml.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Natrium-citrát, polysorbát 80, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, voda pro injekci.
Pro více informací si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
100 mg/10 ml
injekční lahvičky o objemu 10 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pro intravenózní podání po naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/98/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

NÁLEPKA NA INJEKČNÍ LAHVIČKU 


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

MabThera 100 mg koncentrát pro infuzní roztok

rituximabum

i.v.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Pro intravenózní podání po naředění


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

Injekční lahvička 10 ml 100 mg/10 ml


6. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

MabThera 500 mg koncentrát pro infuzní roztok

rituximabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

injekční lahvička obsahuje rituximabum 10 mg/ml.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Natrium-citrát, polysorbát 80, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, voda pro injekci.
Pro více informací si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička o objemu 50 ml
500 mg/50 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pro intravenózní podání po naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:



9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/98/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

NÁLEPKA NA INJEKČNÍ LAHVIČKU 


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

MabThera 500 mg koncentrát pro infuzní roztok

rituximabum

i.v.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Pro intravenózní podání po naředění


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

Injekční lahvička 50 ml 500 mg/50 ml


6. JINÉ



TEXT KARTY PRO PACIENTA S JINÝM NEŽ ONKOLOGICKÝM ONEMOCNĚNÍM


Karta pacienta s neonkologickým
onemocněním léčeného přípravkem
MABTHERA
Proč jsem dostalU tohoto léčivého přípravku se může
projevit vyšší náchylnost k infekcím. Tato
karta Vám říká:
• Čemu musíte věnovat pozornost, než
začnete přípravek MabThera užívat
• Jaké jsou příznaky infekce
• Co máte dělat, jestliže se u Vás infekce
projeví.
Na zadní straně této karty je také uvedeno
Vaše jméno, jméno lékaře a jeho telefonní
číslo.
Co mám dělat s touto kartou?
• Tuto kartu mějte vždy u sebe –
např.v peněžence.
• Ukažte tuto kartu každému lékaři,
zdravotní sestře nebo zubaři, které
navštívíte – nejen svému ošetřujícímu
specialistovi, který Vám předepisuje
přípravek MabThera.
Noste tuto kartu u sebe po dobu 2 let po
poslední dávce přípravku MabThera. To je
z důvodu, že může dojít k projevům
nežádoucích účinků i několik měsíců po
ukončení léčby.
Kdy nemám užívat přípravek
MabThera?
Neužívejte přípravek MabThera, pokud
trpíte závažnou infekcí nebo máte závažné
problémy s imunitním systémem.
Upozorněte svého lékaře nebo zdravotní
sestru, pokud užíváte nebo jste v minulosti
užívalVáš imunitní systém, včetně
chemoterapie.
Jaké jsou příznaky infekce?
Dávejte si pozor na následující možné
Co dalšího musím vědět? 
Vzácně může přípravek MabThera způsobit
závažnou mozkovou infekci, která se
nazývá „progresivní multifokální
leukoencefalopatie úmrtí.
• Příznaky PML zahrnují:
-Zmatenost, ztrátu paměti nebo
poruchy myšlení
-Ztrátu rovnováhy nebo změna ve
způsobu, jak budete chodit nebo
mluvit
-Menší síla nebo slabost na jedné
straně Vašeho těla
-Rozmazané vidění nebo ztráta zraku.

V případě, že se u Vás projeví kterýkoli z
těchto příznaků, informujte okamžitě lékaře
či zdravotní sestru. Také je informujte o
Vaší léčbě přípravkem MabThera.

Kde mohu získat více informací?
Více údajů naleznete v příbalové informaci
přípravku MabThera.
Datum zahájení léčby a kontaktní údaje
Datum poslední infuze:_____________
Datum první infuze:________________
Jméno pacienta:___________________
Jméno lékaře:_____________________
Kontakt na lékaře:_________________

Ujistěte se, že máte s sebou při každé
návštěvě lékaře seznam všech ostatních
léků, které užíváte.

Pokud máte jakékoli otázky týkající se této
karty, zeptejte se, prosím, svého lékaře
nebo zdravotní sestry.




příznaky infekce:
• Horečka nebo přetrvávající kašel
• Úbytek hmotnosti
• Bolest bez poranění
• Celkově se nebudete cítit dobře, apatie.
V případě, že se u Vás projeví kterýkoli
z těchto příznaků, informujte okamžitě
lékaře či zdravotní sestru.
Také je informujte o Vaší léčbě
přípravkem MabThera.


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

MabThera 1400 mg subkutánní injekční roztok

rituximabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

injekční lahvička obsahuje rituximabum 1400 mg/11,7 ml.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Vorhyaluronidasa alfa
Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu
Dihydrát trehalózy
Methionin
Polysorbát Voda pro injekci


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok
1400 mg/11,7 ml
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pouze pro subkutánní podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/98/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN




MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

NÁLEPKA NA INJEKČNÍ LAHVIČKU 


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

MabThera 1400 mg subkutánní injekční roztok

rituximabum

subkutánní


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Pouze pro subkutánní podání


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

1400 mg/11,7 ml


6. JINÉ

Informace uvedené na odlepovací nálepce

Lot
MabThera 1400 mg
rituximabum

1400 mg/11,7 ml

s.c. u nehodgkinského lymfomu



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

MabThera 1600 mg subkutánní injekční roztok

rituximabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

injekční lahvička obsahuje rituximabum 1600 mg/13,4 ml.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Vorhyaluronidasa alfa
Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu
Dihydrát trehalózy
Methionin
Polysorbát Voda pro injekci


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok
1600 mg/13,4 ml
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pouze pro subkutánní podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/98/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN




MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

NÁLEPKA NA INJEKČNÍ LAHVIČKU 


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

MabThera 1600 mg subkutánní injekční roztok

rituximabum

subkutánní


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Pouze pro subkutánní podání


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

1600 mg/13,4 ml


6. JINÉ

Informace uvedené na odlepovací nálepce

Lot
MabThera 1600 mg
rituximabum

1600 mg/13,4 ml

s.c. u chronické lymfocytární leukemie

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE



Příbalová informace: informace pro pacienta

MabThera 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
MabThera 500 mg koncentrát pro infuzní roztok

rituximabum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek MabThera a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek MabThera používat
3. Jak se přípravek MabThera podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek MabThera uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek MabThera a k čemu se používá

Co je přípravek MabThera
Přípravek MabThera obsahuje léčivou látku „rituximab“. To je zvláštní druh bílkoviny nazývaný
„monoklonální protilátka“. Váže se na povrch jednoho typu bílých krvinek nazývaných „B lymfocyty“. Po
vazbě na povrch této buňky, rituximab navodí její zánik.

K čemu se přípravek MabThera používá
Přípravek MabThera se používá k léčbě několika různých onemocnění u dospělých a dětí. Lékař Vám
může přípravek MabThera předepsat k léčbě:

aTo je onemocnění lymfatické tkáně nazývaných B lymfocyty.
Přípravek MabThera může být podán u dospělých samostatně nebo s jinými dalšími léky nazývanými
„chemoterapeutika“.
U dospělých pacientů, u kterých je léčba účinná, může být přípravek MabThera používán v udržovací
léčbě po dobu 2 let po dokončení úvodní léčby.
U dětí a dospívajících se přípravek MabThera podává v kombinaci s „chemoterapií“.

bChronická lymfocytární leukemie zejména lymfocyty, B-buňky, které pocházejí z kostní dřeně a vyvíjejí se v lymfatických uzlinách.
Pacienti s CLL mají příliš mnoho abnormálních lymfocytů, které se hromadí zejména v kostní dřeni a krvi.
Růst těchto abnormálních B-lymfocytů je příčinou příznaků, které můžete pociťovat. Přípravek MabThera
v kombinaci s chemoterapií ničí tyto buňky, které jsou postupně odstraňovány z organismu pomocí
biologických mechanismů.


cPřípravek MabThera se používá k léčbě revmatoidní artritidy. Revmatoidní artritida je onemocnění
kloubů. B lymfocyty se podílí na vzniku některých příznaků, které se u Vás projevují. Přípravek
MabThera se používá k léčbě revmatoidní artritidy u pacientů, kteří již podstoupili jinou léčbu, která však
přestala být účinná, neúčinkovala dostatečně nebo způsobovala nežádoucí účinky. Přípravek MabThera se
obvykle používá v kombinaci s dalším lékem zvaným methotrexát.

Přípravek MabThera zpomaluje poškození kloubů, které způsobuje revmatoidní artritida, a zlepšuje
schopnost provádět obvyklé denní aktivity.

Nejlepší odpověď na léčbu přípravkem MabThera byla pozorována u pacientů, kteří měli pozitivní krevní
testy na revmatoidní faktor pacientů s revmatoidní artritidou běžně pozitivní a pomáhají k potvrzení diagnózy.

dPřípravek MabThera se používá k léčbě dospělých a dětí ve věku od 2 let s granulomatózou
s polyangiitidou podává se v kombinaci s kortikosteroidy.

Granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida jsou dvě formy zánětlivého onemocnění
krevních cév, které postihuje převážně cévy plic a ledvin, ale může postihnout i cévy jiných orgánů. U
těchto onemocnění hrají roli i B lymfocyty.

ePřípravek MabThera se používá k léčbě pacientů se středně těžkým až těžkým pemphigus vulgaris.
Pemphigus vulgaris je autoimunitní onemocnění vedoucí k tvorbě bolestivých puchýřů na kůži a sliznici
ústní dutiny, nosu, hrdla a genitálií.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek MabThera používat

Nepoužívejte přípravek MabThera, pokud:
• jste alergickýtohoto přípravku • máte v současnosti závažnou aktivní infekci
• máte oslabenou funkci imunitního systému
• máte závažné srdeční selhání nebo závažné nekontrolované srdeční onemocnění a máte revmatoidní
artritidu, granulomatózu s polyangiitidou, mikroskopickou polyangiitidu nebo pemphigus vulgaris.

Nepoužívejte přípravek MabThera, pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká. Pokud si nejste jistýzeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry dříve, než Vám bude přípravek MabThera podán.

Upozornění a opatření
Předtím, než Vám bude podán přípravek MabThera, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou, pokud:
• jste někdy mělpřípravek MabThera mohl znovu vyvolat žloutenku typu B vést k úmrtí. U pacientů s anamnézou hepatitidy B musí lékař pečlivě sledovat příznaky aktivní
hepatitidy B.
• jste někdy trpěljste někdy měl

Pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek MabThera podán. Lékař Vám bude
muset během léčby přípravkem MabThera věnovat zvláštní péči.

Poraďte se také se svým lékařem, jestliže je pravděpodobné, že budete v blízké budoucnosti potřebovat
nějaké očkování, včetně očkování před odjezdem do ciziny. Některé očkovací látky nemají být aplikovány
současně s přípravkem MabThera nebo v měsících, kdy se přípravkem MabThera léčíte. Před léčbou
přípravkem MabThera lékař zkontroluje, zda byste neměl
Máte-li revmatoidní artritidu, granulomatózu s polyangiitidou, mikroskopickou polyangiitidu nebo
pemphigus vulgaris, informujte lékaře
• jestliže si myslíte, že máte infekční onemocnění, dokonce i v případě lehkého nachlazení. Buňky,
které jsou likvidovány přípravkem MabThera, pomáhají organismu bojovat s infekcemi, a proto
byste během léčby přípravkem MabThera mohlanebo mají těžký průběh, řekněte to, prosím, rovněž svému lékaři.

Děti a dospívající
Nehodgkinský lymfom
Přípravek MabThera lze použít k léčbě dětí a dospívajících ve věku od 6 měsíců včetně s nehodgkinským
lymfomem, konkrétně CD20 pozitivním difúzním velkobuněčným B-lymfomem lymfomem Burkittovým lymfomem Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude tento přípravek
podán, pokud jste Vy nebo Vaše dítě mladší 18 let.

Granulomatóza s polyangiitidou nebo mikroskopická polyangiitida
Přípravek MabThera lze použít k léčbě dětí a dospívajících ve věku od 2 let s granulomatózou
s polyangiitidou Není k dispozici mnoho informací o používání přípravku MabThera u dětí a dospívajících s jinými
onemocněními.

Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude tento přípravek
podán, pokud jste Vy nebo Vaše dítě mladší 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek MabThera
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné
době užívalpředpisu a rostlinných přípravků. Důvodem je, že přípravek MabThera může ovlivňovat způsob účinku
některých dalších léků. Stejně tak ostatní léky mohou ovlivňovat účinek přípravku MabThera.

Konkrétně informujte svého lékaře:
• jestliže užíváte léky na vysoký krevní tlak. Můžete být požádánběhem podání přípravku MabThera k poklesu krevního tlaku.
• jestliže jste v minulosti užívalchemoterapeutika nebo imunosupresiva.

Pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek MabThera podán.

Těhotenství a kojení
Musíte sdělit svému lékaři nebo zdravotní sestře, že jste těhotná, nebo že si nejste jistá, zda nejste těhotná,
nebo že zamýšlíte otěhotnět. Přípravek MabThera je totiž protilátka, která může procházet placentou a
ovlivnit dítě.

Pokud byste mohla otěhotnět, musíte Vy i Váš partner během léčby přípravkem MabThera a ještě měsíců po jejím ukončení používat účinné antikoncepční prostředky.
Přípravek MabThera prochází ve velmi malém množství do mateřského mléka. Protože dlouhodobé
účinky na kojené děti nejsou známy, z preventivních důvodů se kojení během léčby přípravkem MabThera
a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby nedoporučuje.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není známo, zda přípravek MabThera ovlivňuje schopnost řídit, používat jakékoli přístroje nebo
obsluhovat stroje.

MabThera obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 52,6 mg sodíku objemu 10 ml a 263,2 mg sodíku v jedné injekční lahvičce o objemu 50 ml. To odpovídá 2,6 % lahvička o objemu 10 mldenního příjmu sodíku potravou pro dospělého.


3. Jak se přípravek MabThera podává

Jak se přípravek podává
Přípravek MabThera Vám bude podávat Váš lékař nebo zdravotní sestra, kteří mají zkušenosti
s používáním této léčby. Budou Vás pečlivě sledovat během podání tohoto léčivého přípravku. Je to pro
případ, že by se u Vás projevily nežádoucí účinky.
Vždy na začátku léčby Vám přípravek MabThera bude podán “kapačkou“
Léčivé přípravky podávané před každým podáním přípravku MabThera
Před podáním přípravku MabThera Vám budou podány další léky snížení možného rizika nežádoucích účinků.

Kolik a jak často budete dostávat Vaši léčbu

a• Dostáváte-li pouze přípravek MabThera samotný
Přípravek MabThera Vám bude podáván jedenkrát týdně po dobu 4 týdnů. Léčbu přípravkem
MabThera lze opakovat.
• Dostáváte-li přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií
Přípravek MabThera Vám bude podáván ve stejný den jako chemoterapie. Většinou je
podáván každé 3 týdny, celkem 8krát.
• Pokud budete dobře reagovat na léčbu, může Vám být přípravek MabThera podáván v rámci
udržovací léčby každé 2 nebo 3 měsíce po dobu 2 let. V závislosti na tom, jak budete reagovat
na tento léčivý přípravek, Váš lékař může toto dávkování změnit.
• Jste-li mladší 18 let, budete dostávat přípravek MabThera s chemoterapií. Přípravek
MabThera dostanete až 6krát během 3,5 až 5,5 měsíců.

bJste-li léčenMabThera v den 0 1. cyklu léčby a potom v den 1 každého z celkem 6 cyklů léčby. Jeden cyklus léčby má
28 dní. Chemoterapie má být podávána po infuzi přípravku MabThera. Lékař rozhodne, zda budete
dostávat průvodní podpůrnou léčbu.

cJeden cyklus léčby sestává ze dvou infuzí, které jsou podávány v odstupu alespoň 2 týdnů. Opakování
cyklů léčby přípravkem MabThera je možné. Na základě příznaků a projevů Vaší nemoci lékař rozhodne,
zda byste měl

dpolyangiitidy
Léčba přípravkem MabThera je tvořena čtyřmi oddělenými infuzemi, které se podávají v týdenních
intervalech. Kortikosteroidy se obvykle podávají v injekcích před začátkem léčby přípravkem MabThera.
Perorální Je-li Vám alespoň 18 let a je-li Vaše odpověď na léčbu dobrá, může Vám být přípravek MabThera
podáván k udržovací léčbě. Udržovací léčba se podává jako 2 samostatné infuze s odstupem 2 týdnů, a
následně 1 infuze každých 6 měsíců po dobu nejméně 2 let. Lékař může na základě Vaší odpovědi na
léčbu rozhodnout o pokračování v léčbě přípravkem MabThera
eKaždý léčebný cyklus se skládá ze dvou samostatných infuzí podávaných s odstupem 2 týdnů. Bude-li
Vaše odpověď na léčbu dobrá, může Vám být přípravek MabThera podáván k udržovací léčbě. Udržovací
léčba se podává 1 rok a 18 měsíců po počáteční léčbě, a pak podle potřeby každých 6 měsíců nebo lékař
může postup případně změnit podle Vaší odpovědi na léčbu.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u
každého.

Většina nežádoucích účinků je mírného až středně závažného stupně, některé však mohou být vážné a
mohou vyžadovat léčbu. Vzácně mohou mít některé z těchto účinků fatální průběh.

Reakce na infuzi
Během infuze nebo v prvních 24 hodinách po infuzi se může objevit horečka, zimnice a třesavka. Méně
často se u některých pacientů mohou objevit bolest v místě vpichu infuze, puchýřky, svědění, nevolnost
v krku, otok jazyka nebo hrdla, svědění v nose nebo příznaky rýmy, zvracení, návaly horka nebo
nepravidelnosti srdečního rytmu, srdeční infarkt nebo snížení počtu krevních destiček. Jestliže máte
srdeční onemocnění, jako je např. angina pectoris, mohou se tyto reakce zhoršit. Pokud se u Vás nebo u
Vašeho dítěte objeví některý z těchto příznaků, řekněte to okamžitě zdravotníkovi, který Vám podává
infuzi a který může průběh infuze zpomalit nebo zastavit. Může být zapotřebí další léčba, např. podání
antihistaminik nebo paracetamolu. Poté, co příznaky odezní nebo se zmírní, může infuze pokračovat. Po
druhé infuzi je již výskyt reakcí méně pravděpodobný. Pokud jsou tyto reakce závažné, Váš lékař může
rozhodnout ukončit Vaši léčbu přípravkem MabThera.

Infekce
Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás nebo u Vašeho dítěte objeví příznaky infekčního
onemocnění, které zahrnují:

• horečku, kašel, bolest v krku, pocit pálení při močení nebo pokud budete pociťovat slabost nebo se
celkově nebudete cítit dobře
• ztrátu paměti, poruchy myšlení, problémy s chůzí nebo ztráta vidění – to může být z důvodu velmi
vzácné, závažné mozkové infekce, která může vést k úmrtí leukoencefalopatie nebo PML
V průběhu léčby přípravkem MabThera se může projevit vyšší náchylnost k infekcím.
Často jde o nachlazení, mohou se však vyskytnout případy zápalu plic, infekce močových cest a závažné
virové infekce. Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v odstavci „Další nežádoucí účinky“.


Jste-li léčennebo pemphigus vulgaris, najdete tyto informace také v Kartě pro pacienta, kterou jste obdržellékaře. Je důležité, abyste si ponechalpéče.

Kožní reakce
Velmi vzácně se vyskytují závažné puchýřky na kůži, které mohou být život ohrožující. Zarudnutí, často
spojené s puchýři a někdy doprovázené horečkou, se může objevit na kůži nebo na sliznici úst, v oblasti
genitálu či na očních víčkách. V případě, že zaznamenáte kterýkoliv z těchto příznaků, informujte
okamžitě svého lékaře.

Další nežádoucí účinky zahrnují:

achronické lymfocytární leukemie

Velmi časté nežádoucí účinky • bakteriální nebo virová infekce, zánět průdušek • pokles počtu bílých krvinek provázený horečkou nebo bez horečky nebo snížení počtu krevních
buněk nazývaných „krevní destičky“
• nevolnost • vypadávání vlasů na temeni hlavy, zimnice, bolesti hlavy
• snížená imunita – z důvodu poklesu hladiny protilátek nazývaných „imunoglobuliny“ v krvi, které se podílejí na ochraně proti infekci.

Časté nežádoucí účinky • infekce krve infekce, infekce neznámého původu, infekce dutin, žloutenka typu B
• pokles počtu červených krvinek • alergické reakce • zvýšená hladina cukru, pokles hmotnosti, otoky v obličeji či v celém těle, vzestup hladiny
enzymu „LDH“ v krvi, pokles hladiny vápníku v krvi
• poruchy kožního čití jako například snížená citlivost, brnění, bodání, pálení, nepříjemné pocity,
zhoršení hmatu
• pocity podrážděnosti, potíže s usínáním
• zrudnutí v obličeji a dalších místech kůže jako důsledek rozšíření krevních cév
• závrať nebo úzkost
• zvýšená tvorba slz, poruchy slzného kanálku, záněty očí • hučení v uších, bolest uší
• srdeční obtíže - jako jsou infarkt myokardu, nepravidelná nebo zrychlená srdeční činnost
• vzestup či pokles krevního tlaku • stažení svalů dýchacích cest způsobující sípání v hrdle nebo dutinách, dušnost, rýma
• nevolnost polykání, zácpa, trávicí obtíže
• poruchy příjmu potravy, snížení množství přijímané potravy s následným poklesem hmotnosti
• kopřivka, zvýšené pocení, noční poty
• svalové poruchy – jako jsou napětí svalů, bolesti kloubů nebo svalů, bolesti zad a krku
• bolest vyvolaná nádorem
• celkové nepohodlí nebo pocit stísněnosti nebo únavy, třes, příznaky podobné chřipce
• poruchy více tělních orgánů.


Méně časté nežádoucí účinky • poruchy krevní srážlivosti, pokles tvorby červených krvinek, zvýšená destrukce červených
krvinek • pokles nálady a ztráta zájmu a potěšení z obvyklých činností, nervozita
• poruchy vnímání chuti – jako například změna vnímání, jak věci chutnají
• srdeční obtíže - jako například zpomalení srdečního rytmu nebo bolest na hrudi • astma, nedostatečné okysličení tělesných orgánů
• zvětšení břicha.

Velmi vzácné nežádoucí účinky • krátkodobé zvýšení množství některých typů protilátek v krvi chemické poruchy krve způsobené rozpadem umírajících rakovinových buněk
• poškození nervů v rukách a nohách, ochrnutí obličeje
• srdeční selhání
• záněty krevních cév včetně těch, které vedou ke kožním příznakům
• respirační • perforace • závažné puchýřky na kůži, které mohou být život ohrožující. Zarudnutí, často spojené s puchýři
a někdy doprovázené horečkou, se může objevit na kůži nebo na sliznici úst, v oblasti genitálu či
na očních víčkách.
• selhání ledvin
• závažná ztráta zraku.

Není známo • snížení bílých krvinek, ke kterému dochází se zpožděním
• okamžité snížení počtu krevních destiček související s infuzí - to může být vratné, ale ve
vzácných případech může končit úmrtím
• ztráta sluchu, ztráta jiných smyslů.

Děti a dospívající s nehodgkinským lymfomem:
Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících s nehodgkinským lymfomem byly obecně podobné těm, které se
vyskytly u dospělých s nehodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií.
K nejčastějším nežádoucím účinkům patřila horečka spojená s nízkými hladinami určitého druhu bílých
krvinek
b
Velmi časté nežádoucí účinky • infekce, jako je zápal plic • bolest při močení • alergické reakce, které se nejpravděpodobněji vyskytnou v průběhu infuze, ale mohou se
vyskytnout až do 24 hodin po podání infuze
• změny krevního tlaku, pocit na zvracení, vyrážka, horečka, pocit svědění, příznaky rýmy nebo
ucpaný nos a kýchání, třes, zrychlená srdeční frekvence a únava
• bolest hlavy
• změny v laboratorních testech provedených Vaším lékařem. Ty zahrnují snížení množství
některých specifických bílkovin v krvi infekci.

Časté nežádoucí účinky • infekce, jako je zánět průdušek
• pocit plnosti nebo pulzující bolest za nosem, čelem a očima sinusitida• plísňové infekce nohou • vysoké hladiny cholesterolu v krvi
• nenormální pocity na kůži, jako je necitlivost, brnění, píchání nebo pálení, bederní ústřel
• ztráta vlasů
• úzkost, deprese
• poruchy trávení, průjem, kyselý reflux, podráždění a/nebo vředy v krku a ústech
• bolest břicha, zad, svalů a/nebo kloubů.

Méně časté nežádoucí účinky • přílišné zadržování tekutin v obličeji i těle
• zánět, podráždění a/nebo pocit sevření na plicích a v krku, kašel
• kožní reakce, které zahrnují kopřivku, svědění a vyrážku
• alergické reakce včetně chrapotu a dušnosti, otoků obličeje a jazyka, kolaps.

Velmi vzácné nežádoucí účinky • soubor příznaků, které se objevují během několika týdnů po infuzi přípravku MabThera a které
zahrnují reakce podobné alergické reakci, jako je vyrážka, svědění, bolest kloubů, otoky
lymfatických uzlin a horečka
• závažné puchýřky na kůži, které mohou být život ohrožující. Zarudnutí, často spojené s puchýři
a někdy doprovázené horečkou, se může objevit na kůži nebo na sliznici úst, v oblasti genitálu či
na očních víčkách.

Není známo • závažná virová infekce.

Další vzácně hlášené nežádoucí účinky přípravku MabThera zahrnují snížený počet bílých krvinek
přečtěte si informace v odstavci Infekce uvedeném v tomto bodě
cnebo mikroskopické polyangiitidy

Velmi časté nežádoucí účinky • infekce, jako jsou hrudní infekce, infekce močových cest herpetické infekce
• alergické reakce, které se s větší pravděpodobností objeví v průběhu infuze, ale mohou se objevit
během až 24 hodin po podání infuze
• průjem
• kašel nebo dušnost
• krvácení z nosu
• zvýšení krevního tlaku
• bolest kloubů nebo zad
• svalové záškuby nebo chvění
• pocit závrati
• třes • obtíže se spánkem • otoky rukou nebo kotníků.

Časté nežádoucí účinky • porucha trávení

• zácpa
• kožní vyrážky, včetně akné nebo pupínků
• návaly horka nebo zarudnutí kůže
• horečka
• ucpaný nos nebo rýma
• ztuhlost nebo bolest svalů
• bolest ve svalech nebo v rukou nebo nohou
• nízký počet červených krvinek • nízký počet krevních destiček v krvi
• zvýšení množství draslíku v krvi
• změny srdečního rytmu nebo zrychlení srdečního rytmu.

Velmi vzácné nežádoucí účinky • závažné puchýřky na kůži, které mohou být život ohrožující. Zarudnutí, často spojené s puchýři a
někdy doprovázené horečkou, se může objevit na kůži nebo na sliznici úst, v oblasti genitálu či na
očních víčkách.
• opětovný výskyt žloutenky
Není známo • závažná virová infekce.

Děti a dospívající s granulomatózou s polyangiitidou nebo mikroskopickou polyangiitidou
Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících s granulomatózou s polyangiitidou nebo mikroskopickou
polyangiitidou byly obecně podobného druhu jako nežádoucí účinky u dospělých s granulomatózou
s polyangiitidou nebo mikroskopickou polyangiitidou. Nejčastějšími pozorovanými nežádoucími účinky
byly infekce, alergické reakce a nevolnost
d
Velmi časté nežádoucí účinky • alergické reakce, které se s nejvyšší pravděpodobností vyskytnou během infuze, ale mohou se
vyskytnout během až 24 hodin po infuzi
• bolest hlavy
• infekce, jako jsou plicní infekce
• dlouhodobá deprese
• ztráta vlasů.

Časté nežádoucí účinky • infekce, jako jsou prosté nachlazení, herpetické infekce, oční infekce, moučnivka a infekce
močových cest • poruchy nálady, jako je podrážděnost a deprese
• kožní poruchy, jako je svědění, kopřivka a benigní bulky
• pocit únavy nebo závrať
• horečka
• bolest kloubů nebo zad
• bolest břicha
• bolest svalů
• zrychlení srdečního tepu.

Není známo • závažná virová infekce.

Přípravek MabThera může rovněž způsobit změny v laboratorních testech, které Vám provádí Váš lékař.

Pokud je Vám podáván přípravek MabThera v kombinaci s jinými přípravky, mohou se u Vás objevit
nežádoucí účinky spojené s užíváním jiných přípravků.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek MabThera uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné do:“.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce před světlem.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek MabThera obsahuje

• Léčivou látkou přípravku MabThera je rituximabum.
Injekční lahvička o objemu 10 ml obsahuje rituximabum 100 mg Injekční lahvička o objemu 50 ml obsahuje rituximabum 500 mg • Dalšími složkami jsou natrium-citrát, polysorbát 80, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina
chlorovodíková a voda pro injekci.

Jak přípravek MabThera vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek MabThera je čirý, bezbarvý roztok ve formě koncentrátu pro infuzní roztok.
Jedno balení injekčních lahviček o objemu 10 ml obsahuje 2 injekční lahvičky.
Jedno balení injekčních lahviček o objemu 50 ml obsahuje 1 injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo

Výrobce

Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. D-79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5
България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44
Luxembourg/Luxemburg

Česká republika 
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2
Magyarország
Roche Tel: +36 - 1 279
Danmark
Roche Pharmaceuticals A/S
Tlf: +45 - 36 39 99
Malta
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90
Ελλάδα
Roche Τηλ: +30 210 61 66
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18
France
Roche
Tél: +33 Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel: + 385 1 47 22
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47
Ireland
Roche Products Tel: +353 Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26
Ísland
Roche Pharmaceuticals A/S
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358
Kύπρος
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62
Sverige
Roche AB
Tel: +46 Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6
United Kingdom Roche Products Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve
všech úředních jazycích EU/EHP.



Příbalová informace: informace pro pacienta

MabThera 1400 mg subkutánní injekční roztok
rituximabum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek MabThera a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek MabThera podán
3. Jak se přípravek MabThera podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek MabThera uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek MabThera a k čemu se používá

Co je přípravek MabThera
Přípravek MabThera obsahuje léčivou látku „rituximab“. To je zvláštní druh bílkoviny nazývaný
„monoklonální protilátka“. Váže se na povrch jednoho typu bílých krvinek nazývaných „B lymfocyty“. Po
vazbě na povrch této buňky rituximab navodí její zánik.
Přípravek MabThera je dostupný jako léčivý přípravek podávaný kapačkou MabThera 500 mg, koncentrát pro infuzní roztokkůži
K čemu se přípravek MabThera používá

Přípravek MabThera 1400 mg se používá k léčbě nehodgkinského lymfomu u dospělých.
• To je onemocnění lymfatické tkáně krvinek nazývaných B lymfocyty.

Přípravek MabThera 1400 mg může být podán samostatně nebo s jinými dalšími léky nazývanými
„chemoterapeutika“.

Vždy na začátku léčby Vám přípravek MabThera bude podán kapačkou
Potom Vám bude přípravek MabThera podán injekčně pod kůži. Váš lékař rozhodne, kdy začít
s injekčním podáním přípravku MabThera.

U pacientů, u kterých je léčba účinná, může být přípravek MabThera používán v udržovací léčbě po dobu
let po dokončení úvodní léčby.



2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek MabThera podán

Nepoužívejte přípravek MabThera, pokud:
• jste alergickýtohoto přípravku • jste alergickýinjikované léčivé látky• máte aktivní, závažné infekční onemocnění
• máte výrazně sníženou funkci imunitního systému.

Nepoužívejte přípravek MabThera, pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká. Pokud si nejste jistýzeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry dříve, než Vám bude přípravek MabThera podán.

Upozornění a opatření
Předtím, než Vám bude podán přípravek MabThera, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou, pokud:
• jste někdy mělpřípravek MabThera mohl znovu vyvolat žloutenku typu B vést k úmrtí. U pacientů s anamnézou hepatitidy B musí lékař pečlivě sledovat příznaky aktivní
hepatitidy B.
• jste někdy trpěljste někdy měl
Pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek MabThera podán. Lékař Vám bude
muset během léčby přípravkem MabThera věnovat zvláštní péči.

Poraďte se také se svým lékařem, jestliže je pravděpodobné, že budete v blízké budoucnosti potřebovat
nějaké očkování, včetně očkování před odjezdem do ciziny. Některé očkovací látky nemají být aplikovány
současně s přípravkem MabThera nebo v měsících, kdy se přípravkem MabThera léčíte. Před léčbou
přípravkem MabThera lékař zkontroluje, zda byste neměl
Děti a dospívající
Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek MabThera
podán, pokud jste Vy nebo Vaše dítě mladší 18 let. To je z důvodu, že není k dispozici mnoho informací o
používání přípravku MabThera u dětí a dospívajících.

Další léčivé přípravky a přípravek MabThera
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné
době užívalpředpisu a rostlinných přípravků. Důvodem je, že přípravek MabThera může ovlivňovat způsob účinku
některých dalších léků. Stejně tak ostatní léky mohou ovlivňovat účinek přípravku MabThera.

Konkrétně informujte svého lékaře:
• jestliže užíváte léky na vysoký krevní tlak. Můžete být požádánběhem podání přípravku MabThera k poklesu krevního tlaku.
• jestliže jste v minulosti užívalchemoterapeutika nebo imunosupresiva.

Pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek MabThera podán.


Těhotenství a kojení
Musíte sdělit svému lékaři nebo zdravotní sestře, že jste těhotná, nebo že si nejste jistá, zda nejste těhotná,
nebo že zamýšlíte otěhotnět. Přípravek MabThera je totiž protilátka, která může procházet placentou a
ovlivnit dítě.
Pokud byste mohla otěhotnět, musíte Vy i Váš partner během léčby přípravkem MabThera a ještě měsíců po jejím ukončení používat účinné antikoncepční prostředky.
Přípravek MabThera prochází ve velmi malém množství do mateřského mléka. Protože dlouhodobé
účinky na kojené děti nejsou známy, z preventivních důvodů se kojení během léčby přípravkem MabThera
a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby nedoporučuje.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není známo, zda přípravek MabThera ovlivňuje schopnost řídit, používat některé přístroje nebo
obsluhovat stroje.

Sodík
Přípravek MabThera 1400 mg obsahuje méně než 1 mmol sodíku dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek MabThera podává

Jak se přípravek podává
Přípravek MabThera Vám bude podávat Váš lékař nebo zdravotní sestra, kteří mají zkušenosti
s používáním této léčby. Budou Vás pečlivě sledovat během podání tohoto léčivého přípravku. Je to pro
případ, že by se u Vás projevila nežádoucí reakce.

Vždy na začátku léčby Vám přípravek MabThera bude podán kapačkou
Potom Vám bude přípravek MabThera podán injekčně pod kůži injekce Váš lékař nebo sestra přelepí nálepku na injekční stříkačku.

Váš lékař rozhodne, kdy začít s injekčním podáním přípravku MabThera.

Při injekci pod kůži se přípravek podává v oblasti břicha, nepodává se do jiných částí těla ani do oblastí
břicha, kde je kůže zarudlá, kde je modřina, kde je kůže citlivá, ztvrdlá nebo tam, kde jsou mateřská
znaménka nebo jizvy.

Léčivé přípravky podávané před každým podáním přípravku MabThera
Před podáním přípravku MabThera Vám budou podány další léky snížení možného rizika nežádoucích účinků.

Kolik a jak často budete dostávat Vaší léčbu
• Přípravek MabThera Vám bude podáván ve stejný den jako chemoterapie. Většinou je podáván
každé 3 týdny, celkem 8krát.
• Pokud budete dobře reagovat na léčbu, může Vám být přípravek MabThera podáván v rámci
udržovací léčby každé 2 nebo 3 měsíce po dobu 2 let.
V závislosti na tom, jak budete reagovat na tento léčivý přípravek, Váš lékař může toto dávkování
změnit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.



4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u
každého.

Většina nežádoucích účinků je mírného až středně závažného stupně, některé však mohou být závažné a
mohou vyžadovat léčbu. Vzácně mohou některé z těchto účinků vést k úmrtí.

Reakce v místě injekce
U mnoha pacientů se v místě, kde byl přípravek MabThera injekčně podán, vyskytly lokálně nežádoucí
účinky. Tyto zahrnovaly: bolesti, otok, modřinu, krvácení, zarudnutí kůže, svědění a vyrážku.
Pokud jsou tyto reakce závažné, Váš lékař se může rozhodnout ukončit Vaši léčbu přípravkem MabThera.

Infekce
Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví jakékoli příznaky infekčního onemocnění:
• horečka, kašel, bolest v krku, pocit pálení při močení nebo pocit slabosti nebo se celkově
nebudete cítit dobře
• ztráta paměti, poruchy myšlení, problémy s chůzí či ztráta zraku – to může být způsobeno
z důvodu velmi vzácné závažné mozkové infekce, která vede k úmrtí leukoencefalopatie nebo zkráceně PMLV důsledku léčby přípravkem MabThera se může projevit vyšší náchylnost k infekcím. Často jde pouze o
nachlazení, mohou se však vyskytnout případy zápalu plic nebo infekce močových cest. Tyto jsou
uvedeny níže v odstavci „Další nežádoucí účinky“.

Další nežádoucí účinky zahrnují:

Velmi časté nežádoucí účinky • bakteriální nebo virová infekce, zánět průdušek • pokles počtu bílých krvinek provázený horečkou nebo bez horečky nebo snížení počtu krevních
destiček
• nevolnost • vypadávání vlasů na temeni hlavy, zimnice, bolesti hlavy
• snížená imunita – z důvodu poklesu hladiny protilátek nazývaných “imunoglobuliny” které se podílejí na ochraně proti infekci.

Časté nežádoucí účinky • infekce krve infekce neznámého původu, infekce dutin, žloutenka typu B
• pokles počtu červených krvinek • alergické reakce • zvýšená hladina cukru, pokles hmotnosti, otoky v obličeji či v celém těle, vzestup hladiny enzymu
LDH v krvi, pokles hladiny vápníku v krvi
• poruchy kožního čití jako například snížená citlivost, brnění, bodání, pálení, nepříjemné pocity,
zhoršení hmatu
• pocity podrážděnosti, potíže s usínáním
• zrudnutí v obličeji a tvorba kožních podlitin jako důsledek rozšíření krevních cév
• závrať nebo úzkost
• zvýšená tvorba slz, poruchy slzného kanálku, záněty očí • hučení v uších, bolest uší
• srdeční obtíže – jako jsou infarkt myokardu, nepravidelná nebo zrychlená srdeční činnost
• vzestup či pokles krevního tlaku • stažení svalů dýchacích cest způsobující sípání v hrdle nebo dutinách, dušnost, rýma

• nevolnost polykání, zácpa, trávicí obtíže
• poruchy příjmu potravy, snížení množství přijímané potravy s následným nebezpečím poklesu
hmotnosti
• kopřivka, zvýšené pocení, noční poty
• svalové poruchy – jako jsou napětí svalů, bolesti kloubů nebo svalů, bolesti zad a krku
• bolest vyvolaná nádorem
• celkové nepohodlí nebo pocit stísněnosti nebo únava, třes, příznaky podobné chřipce
• poruchy více tělních orgánů.

Méně časté nežádoucí účinky • poruchy krevní srážlivosti, pokles tvorby červených krvinek, zvýšená destrukce červených krvinek
• pokles nálady a ztráta zájmu a potěšení z obvyklých činností, nervozita
• poruchy vnímání chuti – jako například změna vnímání, jak věci chutnají
• srdeční obtíže - jako například zpomalení srdečního rytmu nebo bolest na hrudi • astma, nedostatečné okysličení tělesných orgánů
• zvětšení břicha.

Velmi vzácné nežádoucí účinky • krátkodobé zvýšení množství některých typů protilátek v krvi chemické poruchy krve způsobené rozpadem zničených rakovinových buněk
• poškození nervů v rukách a nohách, ochrnutí obličeje
• srdeční selhání
• záněty krevních cév včetně těch, které vedou ke kožním příznakům
• respirační • perforace • závažné puchýřky na kůži, které mohou být život ohrožující
• selhání ledvin
• závažná ztráta zraku
Není známo • snížení bílých krvinek, ke kterému dochází se zpožděním
• okamžité snížení počtu krevních destiček související s infuzí – to může být vratné, ale ve vzácných
případech to může končit úmrtím
• ztráta sluchu, ztráta jiných smyslů.

Přípravek MabThera může rovněž způsobit změny laboratorních testů, které Vám provádí Váš lékař.

Používáte-li přípravek MabThera v kombinaci s jinými přípravky, mohou se u Vás objevit nežádoucí
účinky spojené s užíváním jiného přípravku.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.



5. Jak přípravek MabThera uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné do:“.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce byl přípravek chráněn před světlem.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek MabThera 1400 mg subkutánní injekční roztok obsahuje

• Léčivou látkou je rituximabum. Jedna injekční lahvička obsahuje rituximabum 1400 mg/11,7 ml.
V jednom ml je obsaženo 120 mg rituximabu.

• Dalšími složkami jsou vorhyaluronidasa alfa, histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, dihydrát
trehalózy, methionin, polysorbát 80 a voda pro injekci.

Jak přípravek MabThera 1400 mg subkutánní injekční roztok vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek MabThera je připraven k použití, je to čirá až opalescentní, bezbarvá až nažloutlá tekutina,
dodávaná ve formě subkutánního injekčního roztoku v bezbarvé skleněné injekční lahvičce s
butylovou gumovou zátkou, hliníkovým těsněním a růžovým strhávacím plastovým víčkem.

Jedna injekční lahvička obsahuje 1400 mg/11,7 ml rituximabu. Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo

Výrobce
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. D-79639 Grenzach-Wyhlen
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5
България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44
Luxembourg/Luxemburg


Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2
Magyarország
Roche Tel: +36 - 1 279
Danmark
Roche Pharmaceuticals A/S
Tlf: +45 - 36 39 99
Malta
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90
Ελλάδα
Roche Τηλ: +30 210 61 66
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18
France
Roche
Tél: +33 Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel: + 385 1 47 22
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47
Ireland
Roche Products Tel: +353 Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26
Ísland
Roche Pharmaceuticals A/S
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 KύπροςΓ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62
Sverige
Roche AB
Tel: +46 Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6
United Kingdom Roche Products Tel: +44

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve
všech úředních jazycích EU/EHP.



Příbalová informace: informace pro pacienta

MabThera 1600 mg subkutánní injekční roztok
rituximabum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek MabThera a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek MabThera podán
3. Jak se přípravek MabThera podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek MabThera uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek MabThera a k čemu se používá

Co je přípravek MabThera
Přípravek MabThera obsahuje léčivou látku „rituximab“. To je zvláštní druh bílkoviny nazývaný
„monoklonální protilátka“. Váže se na povrch jednoho typu bílých krvinek nazývaných „B lymfocyty“. Po
vazbě na povrch této buňky rituximab navodí její zánik.
Přípravek MabThera je dostupný jako léčivý přípravek podávaný kapačkou MabThera 500 mg, koncentrát pro infuzní roztokkůži
K čemu se přípravek MabThera používá
Přípravek MabThera 1600 mg se používá k léčbě chronické lymfocytární leukemie u dospělých.
• Chronická lymfocytární leukemie typ bílých krvinek nazývaných B lymfocyty, které pocházejí z kostní dřeně a vyvíjejí se
v lymfatických uzlinách. Pacienti s CLL mají příliš mnoho odchylných lymfocytů, které se hromadí
především v kostní dřeni a krvi. Množení těchto odchylných B lymfocytů je příčinou příznaků,
kterými pravděpodobně trpíte.
Přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií tyto buňky ničí a ty jsou pak postupně z těla
odstraňovány biologickými procesy.

Přípravek MabThera 1600 mg Vám bude podán s dalšími léky nazývanými „chemoterapeutika“.

Vždy na začátku léčby Vám přípravek MabThera bude podán kapačkou
Potom Vám bude přípravek MabThera podán injekčně pod kůži. Váš lékař rozhodne, kdy začít
s injekčním podáním přípravku MabThera.



2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek MabThera podán

Nepoužívejte přípravek MabThera, pokud:
• jste alergickýtohoto přípravku • jste alergickýinjikované léčivé látky• máte aktivní, závažné infekční onemocnění
• máte výrazně sníženou funkci imunitního systému.

Nepoužívejte přípravek MabThera, pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká. Pokud si nejste jistýzeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry dříve, než Vám bude přípravek MabThera podán.

Upozornění a opatření
Předtím, než Vám bude podán přípravek MabThera, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou, pokud:
• jste někdy mělpřípravek MabThera mohl znovu vyvolat žloutenku typu B vést k úmrtí. U pacientů s anamnézou hepatitidy B musí lékař pečlivě sledovat příznaky aktivní
hepatitidy B.
• jste někdy trpěljste někdy měl
Pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek MabThera podán. Lékař Vám bude
muset během léčby přípravkem MabThera věnovat zvláštní péči.

Poraďte se také se svým lékařem, jestliže je pravděpodobné, že budete v blízké budoucnosti potřebovat
nějaké očkování, včetně očkování před odjezdem do ciziny. Některé očkovací látky nemají být aplikovány
současně s přípravkem MabThera nebo v měsících, kdy se přípravkem MabThera léčíte. Před léčbou
přípravkem MabThera lékař zkontroluje, zda byste neměl
Děti a dospívající
Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek MabThera
podán, pokud jste Vy nebo Vaše dítě mladší 18 let. To je z důvodu, že není k dispozici mnoho informací o
používání přípravku MabThera u dětí a dospívajících.

Další léčivé přípravky a přípravek MabThera
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné
době užívalpředpisu a rostlinných přípravků. Důvodem je, že přípravek MabThera může ovlivňovat způsob účinku
některých dalších léků. Stejně tak ostatní léky mohou ovlivňovat účinek přípravku MabThera.

Konkrétně informujte svého lékaře:
• jestliže užíváte léky na vysoký krevní tlak. Můžete být požádánběhem podání přípravku MabThera k poklesu krevního tlaku.
• jestliže jste v minulosti užívalchemoterapeutika nebo imunosupresiva.

Pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek MabThera podán.


Těhotenství a kojení
Musíte sdělit svému lékaři nebo zdravotní sestře, že jste těhotná, nebo že si nejste jistá, zda nejste těhotná,
nebo že zamýšlíte otěhotnět. Přípravek MabThera je totiž protilátka, která může procházet placentou a
ovlivnit dítě.
Pokud byste mohla otěhotnět, musíte Vy i Váš partner během léčby přípravkem MabThera a ještě
12 měsíců po jejím ukončení používat účinné antikoncepční prostředky.
Přípravek MabThera prochází ve velmi malém množství do mateřského mléka. Protože dlouhodobé
účinky na kojené děti nejsou známy, z preventivních důvodů se kojení během léčby přípravkem MabThera
a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby nedoporučuje.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není známo, zda přípravek MabThera ovlivňuje schopnost řídit, používat některé přístroje nebo
obsluhovat stroje.

Sodík
Přípravek MabThera 1600 mg obsahuje méně než 1 mmol sodíku dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek MabThera podává

Jak se přípravek podává
Přípravek MabThera Vám bude podávat Váš lékař nebo zdravotní sestra, kteří mají zkušenosti
s používáním této léčby. Budou Vás pečlivě sledovat během podání tohoto léčivého přípravku. Je to pro
případ, že by se u Vás projevila nežádoucí reakce.

Vždy na začátku léčby Vám přípravek MabThera bude podán kapačkou
Potom Vám bude přípravek MabThera podán injekčně pod kůži injekce Váš lékař nebo sestra přelepí nálepku na injekční stříkačku.

Váš lékař rozhodne, kdy začít s injekčním podáním přípravku MabThera.

Při injekci pod kůži se přípravek podává v oblasti břicha, nepodává se do jiných částí těla ani do oblastí
břicha, kde je kůže zarudlá, kde je modřina, kde je kůže citlivá, ztvrdlá nebo tam, kde jsou mateřská
znaménka nebo jizvy.

Léčivé přípravky podávané před každým podáním přípravku MabThera
Před podáním přípravku MabThera Vám budou podány další léky snížení možného rizika nežádoucích účinků.

Kolik a jak často budete dostávat Vaší léčbu

Jestliže budete léčenMabThera nultý den 1. cyklu a poté budete dostávat podkožní injekce
1. den každého následujícího cyklu.

Celkový počet cyklů je 6. Každý cyklus trvá 28 dnů. Chemoterapii je třeba podávat po podání přípravku
MabThera.

Váš lékař rozhodne, jestli budete dostávat souběžně podávanou podpůrnou léčbu.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.



4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u
každého.

Většina nežádoucích účinků je mírného až středně závažného stupně, některé však mohou být závažné a
mohou vyžadovat léčbu. Vzácně mohou některé z těchto účinků vést k úmrtí.

Reakce v místě injekce
U mnoha pacientů se v místě, kde byl přípravek MabThera injekčně podán, vyskytly lokálně nežádoucí
účinky. Tyto zahrnovaly: bolesti, otok, modřinu, krvácení, zarudnutí kůže, svědění a vyrážku.
Pokud jsou tyto reakce závažné, Váš lékař se může rozhodnout ukončit Vaši léčbu přípravkem MabThera.

Infekce
Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví jakékoli příznaky infekčního onemocnění:
• horečka, kašel, bolest v krku, pocit pálení při močení nebo pocit slabosti nebo se celkově
nebudete cítit dobře
• ztráta paměti, poruchy myšlení, problémy s chůzí či ztráta zraku – to může být způsobeno
z důvodu velmi vzácné závažné mozkové infekce, která vede k úmrtí leukoencefalopatie nebo zkráceně PML
V důsledku léčby přípravkem MabThera se může projevit vyšší náchylnost k infekcím. Často jde pouze o
nachlazení, mohou se však vyskytnout případy zápalu plic nebo infekce močových cest. Tyto jsou
uvedeny níže v odstavci „Další nežádoucí účinky“.

Další nežádoucí účinky zahrnují:

Velmi časté nežádoucí účinky • bakteriální nebo virová infekce, zánět průdušek • pokles počtu bílých krvinek provázený horečkou nebo bez horečky nebo snížení počtu krevních
destiček
• nevolnost • vypadávání vlasů na temeni hlavy, zimnice, bolesti hlavy
• snížená imunita – z důvodu poklesu hladiny protilátek nazývaných “imunoglobuliny” které se podílejí na ochraně proti infekci.

Časté nežádoucí účinky • infekce krve infekce neznámého původu, infekce dutin, žloutenka typu B
• pokles počtu červených krvinek • alergické reakce • zvýšená hladina cukru, pokles hmotnosti, otoky v obličeji či v celém těle, vzestup hladiny enzymu
LDH v krvi, pokles hladiny vápníku v krvi
• poruchy kožního čití jako například snížená citlivost, brnění, bodání, pálení, nepříjemné pocity,
zhoršení hmatu
• pocity podrážděnosti, potíže s usínáním
• zrudnutí v obličeji a tvorba kožních podlitin jako důsledek rozšíření krevních cév
• závrať nebo úzkost
• zvýšená tvorba slz, poruchy slzného kanálku, záněty očí • hučení v uších, bolest uší
• srdeční obtíže – jako jsou infarkt myokardu, nepravidelná nebo zrychlená srdeční činnost
• vzestup či pokles krevního tlaku • stažení svalů dýchacích cest způsobující sípání v hrdle nebo dutinách, dušnost, rýma

• nevolnost polykání, zácpa, trávicí obtíže
• poruchy příjmu potravy, snížení množství přijímané potravy s následným nebezpečím poklesu
hmotnosti
• kopřivka, zvýšené pocení, noční poty
• svalové poruchy – jako jsou napětí svalů, bolesti kloubů nebo svalů, bolesti zad a krku
• bolest vyvolaná nádorem
• celkové nepohodlí nebo pocit stísněnosti nebo únava, třes, příznaky podobné chřipce
• poruchy více tělních orgánů.

Méně časté nežádoucí účinky • poruchy krevní srážlivosti, pokles tvorby červených krvinek, zvýšená destrukce červených krvinek
• pokles nálady a ztráta zájmu a potěšení z obvyklých činností, nervozita
• poruchy vnímání chuti – jako například změna vnímání, jak věci chutnají
• srdeční obtíže - jako například zpomalení srdečního rytmu nebo bolest na hrudi • astma, nedostatečné okysličení tělesných orgánů
• zvětšení břicha.

Velmi vzácné nežádoucí účinky • krátkodobé zvýšení množství některých typů protilátek v krvi chemické poruchy krve způsobené rozpadem zničených rakovinových buněk
• poškození nervů v rukách a nohách, ochrnutí obličeje
• srdeční selhání
• záněty krevních cév včetně těch, které vedou ke kožním příznakům
• respirační • perforace • závažné puchýřky na kůži, které mohou být život ohrožující
• selhání ledvin
• závažná ztráta zraku
Není známo • snížení bílých krvinek, ke kterému dochází se zpožděním
• okamžité snížení počtu krevních destiček související s infuzí – to může být vratné, ale ve vzácných
případech to může končit úmrtím
• ztráta sluchu, ztráta jiných smyslů.

Přípravek MabThera může rovněž způsobit změny laboratorních testů, které Vám provádí Váš lékař.

Používáte-li přípravek MabThera v kombinaci s jinými přípravky, mohou se u Vás objevit nežádoucí
účinky spojené s užíváním jiného přípravku.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.



5. Jak přípravek MabThera uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné do:“.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce byl přípravek chráněn před světlem.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek MabThera 1600 mg subkutánní injekční roztok obsahuje

• Léčivou látkou je rituximabum. Jedna injekční lahvička obsahuje rituximabum 1600 mg/13,4 ml.
V jednom ml je obsaženo 120 mg rituximabu.

• Dalšími složkami jsou vorhyaluronidasa alfa, histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, dihydrát
trehalózy, methionin, polysorbát 80 a voda pro injekci.

Jak přípravek MabThera 1600 mg subkutánní injekční roztok vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek MabThera je připraven k použití, je to čirá až opalescentní, bezbarvá až nažloutlá tekutina,
dodávaná ve formě subkutánního injekčního roztoku v bezbarvé skleněné injekční lahvičce s
butylovou gumovou zátkou, hliníkovým těsněním a modrým strhávacím plastovým víčkem.

Jedna injekční lahvička obsahuje 1600 mg/13,4 ml rituximabu. Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo

Výrobce
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. D-79639 Grenzach-Wyhlen
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5
България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44
Luxembourg/Luxemburg


Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2
Magyarország
Roche Tel: +36 - 1 279
Danmark
Roche Pharmaceuticals A/S
Tlf: +45 - 36 39 99
Malta
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90
Ελλάδα
Roche Τηλ: +30 210 61 66
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18
France
Roche
Tél: +33 Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel: + 385 1 47 22
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47
Ireland
Roche Products Tel: +353 Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26
Ísland
Roche Pharmaceuticals A/S
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 KύπροςΓ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62
Sverige
Roche AB
Tel: +46 Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6
United Kingdom Roche Products Tel: +44

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve
všech úředních jazycích EU/EHP.

---

Mabthera

Letak nebyl nalezen