Ziagen

Do studie ARROW věku 3 měsíce až 17 let, z nichž 669 dostávalo abakavir a lamivudin buď jednou nebo dvakrát denně
nebo dvakrát denně identifikovány žádné další bezpečnostní signály.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích byly pacientům podány jednotlivé dávky až 1 200 mg a denní dávky až
800 mg abakaviru. Při podávání doporučených dávek nebyly zaznamenány žádné další nežádoucí
účinky. Účinky vyšších dávek nejsou známy. Dojde-li k předávkování, je nutné pacienta sledovat se
zaměřením na známky toxicity léčbu. Není známo, zda lze abakavir odstranit peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotikum ze skupiny nukleosidových inhibitorů reverzní
transkriptázy, ATC kód: J05AF06.

Mechanismus účinku

Abakavir je inhibitor reverzní transkriptázy účinkem proti HIV-1 a HIV-2. Intracelulárně je abakavir metabolizován na aktivní karbovir
5‘-trifosfát enzymu HIV reverzní transkriptázy, což je děj, který vede k ukončení řetězce a přerušení cyklu
replikace viru. Antivirový účinek abakaviru v buněčné kultuře nebyl antagonizován kombinací
s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy lamivudinem, stavudinem, tenofovirem nebo zidovudinem, s nenukleosidovým inhibitorem reverzní
transkriptázy
Rezistence

Rezistence in vitro

In vitro byly vyselektovány izoláty HIV-1 rezistentní vůči abakaviru vyznačující se specifickými
genotypovými změnami v oblasti kodonů reverzní transkriptázy a Y115Fmnohonásobné mutace, aby došlo ke klinicky relevantnímu vzestupu EC50 oproti divokému typu viru.

In vivo rezistence
Izoláty od většiny pacientů s virologickým selháním v režimu obsahujícím abakavir v pivotních
klinických studiích prokázaly buď to, že ke změnám výchozích hodnot v souvislosti s NRTI nedošlo
M184V nebo M184I byla vysoká a Y115F v přítomnosti abakaviru
Léčba

Abakavir +
CombivirAbakavir +
lamivudin +
NNRTI
Abakavir +
lamivudin + PI
PI/ritonavirCelkově
Počet jednotlivců 282 1 094 909 2
3RþHW
YLURORJLFNêFK
VHOKiQt




Počet genotypů
dostávajících
léčbu
40 .5/9<09,7$031. Combivir je fixní kombinací lamivudinu a zidovudinu.
2. Zahrnuta 3 nevirologická selhání a 4 nepotvrzená virologická selhání.
3. Počet jednotlivců s 
TAM mohou být selektovány, když jsou thymidinové analogy spojovány s abakavirem. V jedné
metaanalýze šesti klinických studií se TAM neobjevily v režimu obsahujícím abakavir bez zidovudinu

Rezistence in vivo
Klinicky signifikantní snížení citlivosti na abakavir bylo prokázáno u klinických izolátů od pacientů
s nekontrolovanou virovou replikací, kteří byli předtím léčeni jinými nukleosidovými inhibitory a jsou
na ně rezistentní. Metaanalýza pěti klinických studií, kde byl abakavir přidán pro intenzivnější léčbu
u 166 jednotlivců, 123 výchozí plazmatické hladiny HIV-1 RNA [vRNA], počet buněk CD4+, počet a trvání dřívějších
antiretrovirových terapiísouvisel se snížením odpovědi ve 4. týdnu 24. týdne v kombinaci s A62V, V75I, F77L a F116Y, zapříčiňují vysoký stupeň rezistence vůči abakaviru.

Výchozí mutace reverzní
transkriptázy
4. týden
procenta s < 400 kopiemi/ml
vRNA
žádné samotné M184V 㜵kterákoliv mutace NRTI 㠲kterékoliv dvě mutace
související s NRTI
kterékoliv tři mutace
související s NRTI
19kterékoliv čtyři nebo více
mutací souvisejících s NRTI
 
Fenotypová rezistence a zkřížená rezistence

Podmínkou fenotypové rezistence vůči abakaviru je výskyt M184V spolu s alespoň jednou mutací
selektovanou abakavirem, nebo M184V s mnohočetnými TAM. Fenotypová zkřížená rezistence vůči
jiným NRTI pouze s mutací M184V nebo pouze s mutací M184I je omezená. Zidovudin, didanosin,
stavudin a tenofovir si proti takovým variantám HIV-1zachovávají své antiretrovirové účinky.
Přítomnost M184V s K65R vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem, tenofovirem, didanosinem
a lamivudinem, a M184V s L74V vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem, didanosinem
a lamivudinem. Přítomnost M184V s Y115F vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem
a lamivudinem. Aby bylo podávání abakaviru účelné, je vhodné se při jeho podávání řídit
v současnosti doporučenými algoritmy rezistence.

Zkřížená rezistence mezi abakavirem a antiretrovirotiky jiných tříd, jako např. inhibitory proteáz nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy
Klinická účinnost a bezpečnost

Přínos podávání přípravku Ziagen je hlavně založený na výsledcích studií u pacientů doposud
neléčených antiretrovirotiky užívajících dávkovací režim 300 mg přípravku Ziagen dvakrát denně
v kombinaci se zidovudinem a lamivudinem.

Dávkovací režim dvakrát denně
• Terapie dospělých pacientů, kteří dosud nebyli léčeni

U dospělých pacientů léčených abakavirem v kombinaci s lamivudinem a zidovudinem je podíl
pacientů s nedetekovatelnou virovou zátěží lymfocytů CD4 přibližně 70 % po 48 týdnech
Jedna randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie na dospělých
porovnávala kombinaci abakaviru, lamivudinu a zidovudinu s kombinací indinaviru, lamivudinu
a zidovudinu. Z důvodu vysokého podílu pacientů předčasně ukončivších účast ve studii přestalo randomizovaně přidělenou farmakoterapii užívat 42 % pacientůstran ekvivalence obou terapeutických režimů ke 48. týdnu. Třebaže mezi režimy obsahujícími
abakavir a indinavir byl pozorován podobný protivirový efekt, pokud jde o podíl pacientů
s nedetekovatelnou virovou zátěží [≤ 400 kopií/ml; při analýze „intention to treat“ všech randomizovaných subjektůoproti 49 % pacientů přidělených k léčbě kombinací obsahující indinavir; při analýze „as treated“
abakaviru oproti 94 % pacientů léčených kombinací obsahující indinavir], výsledky favorizovaly
kombinaci s indinavirem, obzvláště v subpopulaci pacientů s vysokou virovou zátěží hodnotou > 100 000 kopií/ml; při analýze ITT 46 % pacientů přidělených k léčbě kombinací
obsahující abakavir oproti 55 % pacientů přidělených k léčbě kombinací obsahující indinavir; při
analýze AT 84 % pacientů léčených kombinací obsahující abakavir oproti 93 % pacientů léčených
kombinací obsahující indinavir
V multicentrické dvojitě zaslepené kontrolované studii doposud neléčenými antiretrovirotiky byli tito randomizováni k podání buď 300 mg abakaviru dvakrát
denně nebo 300 mg zidovudinu dvakrát denně obojí v kombinaci s lamivudinem 150 mg dvakrát
denně a 600 mg efavirenzu jednou denně. Dvojitě zaslepená studie trvala alespoň 48 týdnů. Při
analýze „intent-to-treat“ pacientů ze skupiny užívající zidovudin dosáhlo virologické odpovědi plazmatické HIV-1 RNA
≤ 50 kopií/ml v 48. týdnu analýze „as treated“ skupině užívající abakavir ve srovnání s 95 % u pacientů ve skupině užívající zidovudin předpokládané léčebné odlišnosti: -6,8; 95% Cl – 11,8; -1,7závěry noninferiority mezi oběma léčebnými větvemi studie.

ACTG5095 byla randomizována infikovaných dospělých pacientů dosud neléčených antivirovou léčbou srovnávající 3 režimy:
zidovudin ZDV/3TC/ABC. Po střední době sledování trvající 32 týdnů trojkombinační léčba třemi nukleosidy
ZDV/3TC/ABC prokázala, že je virologicky slabší než zbývající 2 režimy bez ohledu na úvodní
hodnoty virologické nálože 16 % jedinců ve skupině ZDV/3TC/EFV a 13 % ve skupině se 4 přípravky klasifikovanými jako
virologické selhání < 50 kopií/ml 63 % u ZDV/3TC/ABC, 80 % u ZDV/3TC/EFV a 86 % u ZDV/3TC/ABC/EFV. Výbor
monitorující bezpečnost studie ukončil léčbu ZDV/3TC/ABC v tomto období pro vyšší poměr
pacientů s virologickým selháním. Zbývající skupiny pokračovaly jako zaslepené. Po 144týdenní
střední době sledování bylo 25 % jednotlivců ve skupině léčené ZDV/3TC/ABC/EFV a 26 % ve
skupině léčené ZDV/3TC/EFV považováno za virologické selhání. V udaném čase nebyl statisticky
významný rozdíl v době k prvnímu virologickému selháním skupinami. V této studii nevedlo přidání ABC k ZDV/3TC/EFV k významnému zlepšení účinnosti.

ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV

Virologické selhání 32 týdnů 26 % 16 % 13 %
> 200 kopií/mltýdnů
- 26 % 25 %
Virologický úspěch
< 50 NRSLtPO
63 % 80 % 86 %

• Terapie dříve léčených dospělých pacientů

U pacientů s dosavadní středně velkou expozicí antiretrovirotikům vedlo přidání abakaviru ke
kombinované antiretrovirové farmakoterapii k mírnému snížení virové zátěže průměrná změna 0,44 log10 kopií/ml
U pacientů po intenzivní předchozí terapii nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy účinnost abakaviru velmi nízká. Stupeň přínosu abakaviru jako součásti nového kombinovaného
režimu závisí na povaze a trvání předchozí terapie, která mohla selektovat varianty HIV-1 se
zkříženou rezistencí vůči abakaviru.

Dávkovací režim jednou denně
• Terapie dospělých dosud neléčených pacientů

Jednodenní dávkovací režim podávaný 48 týdnů je podpořen v multicentrické dvojitě zaslepené
kontrolované studii antiretrovirotiky. Toto byli primárně asymptomatičtí HIV infikováni pacienti - Centre for Disease
Control and Prevention jednou denně nebo 300 mg dvakrát denně v kombinaci s efavirenzem a lamivudinem podávanými
jednou denně. Stejný 95% CI -8,4; 4,9spolehlivostí, že skutečný rozdíl není větší než 8,4 % ve prospěch dávkování dvakrát denně. Tento
možný rozdíl je dostatečně malý, aby vedl k celkovému závěru, že abakavir v dávkovacím režimu
jednou denně není horší než abakavir v dávkovacím režimu dvakrát denně.

U obou skupin, a to s dávkovacím režimem jednou denně nebo dvakrát denně, byl podobně nízký
genotypovou analýzu byl přítomen trend vyššího výskytu mutací spojených s nukleosidovými
inhibitory reverzní transkriptázy u jednodenního dávkovacího režimu oproti dvoudennímu
dávkovacímu režimu abakaviru. Vzhledem k limitovaným údajům odvozeným z této studie nelze dojít
k jednoznačným závěrům. Dlouhodobě získané údaje s abakavirem podávaným v jednodenním
dávkovacím režimu
• Terapie dříve léčených dospělých pacientů

Ve studii CAL30001 u 182 pacientů dříve léčených a s virologickým selháním byli pacienti
randomizováni podáním buď fixní kombinaci abakaviru/lamivudinu abakaviru dvakrát denně spolu s 300 mg lamivudinu jednou denně, v obou případech v kombinaci
s tenofovirem a inhibitory proteázy horší výsledky oproti skupině s abakavirem podávaným dvakrát denně, pokud šlo o supresi viru
měřenou podle průměrné plochy pod křivkou minus výchozí hodnota 95% Cl -0,06; 0,3747 %byli zahrnuti pouze pacienti se střední zkušeností a s nevyvážeností virové nálože spolu s přerušením
léčby mezi větvemi studie, by měly být výsledky interpretovány s opatrností.

Ve studii ESS30008 bylo 260 pacientů dříve léčených s virologickou supresí v režimu obsahujícím
300 mg abakaviru a 150 mg lamivudinu, oba podávené dvakrát denně, a inhibitory proteázy nebo
nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy randomizováno k pokračování v tomto režimu nebo
ke změně režimu na abakavir/lamivudin FDC spolu s inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými
inhibitory reverzní transkriptázy po 48. týdnu. Výsledky signalizují, že skupina léčená FDC byla
spojována se stejným výsledkem a lamivudinem, podle proporce subjektů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 13,5
Další informace:

Bezpečnost a účinnost použití přípravku Ziagen v různých kombinovaných režimech s více léčivými
přípravky úplně zhodnoceny.

Abakavir proniká do mozkomíšního moku pozorovány žádné účinky na neuropsychologické činnosti.

Pediatrická populace:

Randomizované srovnání režimu zahrnujícího dávkování abakaviru a lamivudinu jednou denně proti
dávkování dvakrát denně bylo provedeno v rámci randomizované multicentrické kontrolované studie
pediatrických pacientů infikovaných HIV. 1 206 pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až 17 let
zahrnutých do studie ARROW doporučení Světové zdravotnické organizace children, 2006669 příslušných pacientů randomizováno tak, aby pokračovali buď v dávkování dvakrát denně nebo
byli převedeni na dávkování abakaviru a lamivudinu jednou denně po dobu nejméně 96 týdnů.
Poznámka: Údaje pro děti mladší než jeden rok nebyly z této studie dostupné. Výsledky jsou shrnuty
v tabulce níže.

Virologická odpověď založená na hladině RNA HIV-1 v plazmě nižší než 80 kopií/ml ve
48. týdnu a v 96. týdnu u lamivudinu + abakaviru jednou denně vs. dvakrát denně
v randomizované studii ARROW
Dvakrát denně
N Jednou denně
N Týden 0 HIV-1 RNA v plazmě
< 80 kopií/ml
250/331 Rozdíl v riziku denně – dvakrát denně-4,8 % HIV-1 RNA v plazmě
< 80 kopií/ml
242/331 Rozdíl v riziku denně – dvakrát denně-1,6 % HIV-1 RNA v plazmě
< 80 kopií/ml
234/326 Rozdíl v riziku denně – dvakrát denně-2,3% Bylo prokázáno, že skupina s dávkováním abakaviru a lamivudinu jednou denně je non-inferioritní ke
skupině s dávkováním dvakrát denně podle předem specifikovaného non-inferioritního kritéria 12 %
pro primární výstup, tj. < 80 kopií/ml ve 48. týdnu i v 96. týdnu ostatních testovaných parametrech spadaly pod tato non-inferioritní kritéria. Analýza podskupin testování heterogenity u dávkování
jednou denně vs. dvakrát denně neprokázala žádný významný vliv pohlaví, věku nebo virové nálože
při randomizaci. Závěry podpořily non-inferioritu bez ohledu na metodu analýzy.

V separátní studii srovnávající nezaslepenou kombinaci NRTI nezaslepeným nelfinavirema lamivudinem srovnání s pacienty léčenými lamivudinem a zidovudinem větší podíl dětí léčených kombinacemi obsahujícími abakavir měl ve 48. týdnu HIV-1 RNA
≤ 50 kopií/ml
Ve farmakokinetické studii 12 měsíců z abakaviru a lamivudinu v perorálním roztoku dvakrát denně na dávkování jednou denně.
Tři pacienti měli ve 48. týdnu nedetekovatelnou virovou nálož a jeden měl hladinu HIV-RNA
v plazmě 900 kopií/ml. U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné bezpečnostní problémy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Abakavir je po perorálním podání rychle a dobře absorbován. Absolutní biologická dostupnost
perorálně podaného abakaviru je u dospělých kolem 83 %. Průměrná doba dosažení maximálních
sérových koncentrací a u lékové formy roztoku kolem 1 hodiny.

Při terapeutické dávce, dávka 300 mg dvakrát denně, činila v ustáleném stavu průměrná hodnota sérové koncentrace Cmax a Cmin abakaviru přibližně 3,0 μg/ml hodnota hodnotě AUC přibližně 12,0 μg.h/ml. Hodnota Cmax po aplikaci perorálního roztoku je mírně vyšší než
po aplikaci tablet. Po dávce 600 mg abakaviru průměrná 4,26 μg/ml
Potrava zpomaluje absorpci a snižuje Cmax, avšak neovlivňuje celkové plazmatické koncentrace

Neočekává se, že by podání drcených tablet v malém množství polotuhé stravy nebo tekutiny mělo
vliv na farmaceutickou kvalitu přípravku, a proto se při takovém podání neočekává změna klinického
účinku. Tento závěr je založen na fyziochemických a farmakokinetických údajích, které předpokládají,
že pacient rozdrtí a do úst přenese 100 % tablety a že ji ihned spolkne.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem po nitrožilním podání byl kolem 0,8 l/kg, což svědčí o tom, že abakavir
volně prostupuje do tělesných tkání.

Studie u pacientů infikovaných HIV prokázaly dobrý průnik abakaviru do mozkomíšního moku
k plazmatické AUC mezi 30 a 44 %. Pozorované hodnoty maximálních koncentrací po aplikaci
600 mg abakaviru dvakrát denně jsou devětkrát vyšší než IC50 abakaviru 0,08 μg/ml neboli 0,26 μmol.

Studie vazby na plazmatické proteiny in vitro svědčí o tom, že abakavir se váže na lidské plazmatické
proteiny v terapeutických koncentracích jen v malé až střední míře pravděpodobnost lékových interakcí způsobených mechanismem vytěsňování z vazby na plazmatické
proteiny.

Biotransformace

Abakavir je primárně metabolizován játry, přičemž v nezměněné formě se renálně vylučují méně než
% podané dávky. Hlavními biotransformačními cestami jsou metabolizace alkoholdehydrogenázou
přibližně 66 % podané dávky. Metabolity se vylučují močí.

Eliminace

Průměrný poločas eliminace abakaviru je přibližně 1,5 hodiny. Po opakovaných perorálních dávkách
300 mg abakaviru dvakrát denně nedochází k významné kumulaci léčiva. Abakavir je eliminován
hepatální metabolizací a následující primárně renální exkrecí metabolitů. Močí se ve formě metabolitů
a intaktního abakaviru vyloučí kolem 83 % podané dávky. Zbytek se vyloučí stolicí.

Intracelulární farmakokinetika

V jedné studii užívalo 20 HIV infikovaných pacientů 300 mg abakaviru dvakrát denně. Před
24hodinovým odběrovým obdobím však užili pouze jednu 300mg dávku. Průměrný geometrický
intracelulární terminální poločas karbovir-TP v rovnovážném stavu byl 20,6 hodin ve srovnání
s geometrickým průměrným plazmatickým poločasem abakaviru 2,6 hodin v této studii. Ve zkřížené
studii u 27 pacientů infikovaných HIV byly hladiny intracelulárního karboviru-TP vyšší při podávání
600 mg abakaviru jednou denně 300 mg podávanými dvakrát denně. Lze shrnout, že tyto údaje podporují v léčbě HIV infikovaných
pacientů podávání 600 mg abakaviru jednou denně. Navíc byla účinnost a bezpečnost abakaviru
podávaného jednou denně prokázána v pivotní klinické studii
Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater
Abakavir je primárně metabolizován játry. Byly provedeny studie farmakokinetiky abakaviru
u pacientů s mírnou poruchou funkce jater 600 mg; medián abakaviru byla průměrně 2,04dávky pro značné rozdíly expozici abakavirem.
Abakavir se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater.

Porucha funkce ledvin
Abakavir je primárně metabolizován játry, přičemž ve formě intaktního léčiva se močí vylučují méně
než 2 % podaného množství. Farmakokinetické údaje zjištěné u pacientů s terminálním selháním
ledvin jsou podobné jako u pacientů s normální renální funkcí. Renální dysfunkce proto není důvodem
pro redukci dávkování. Vzhledem k omezeným zkušenostem by se však Ziagen neměl používat
k terapii pacientů s terminálním selháním ledvin.

Pediatrická populace
Podle klinických studií provedených u dětí je abakavir rychle a dobře absorbován z perorálního
roztoku a tablet jim podaným. Prokázalo se, že plazmatická expozice abakaviru je při podání stejné
dávky totožná u obou lékových forem. Děti dostávající perorální roztok abakaviru podle
doporučeného dávkovacího režimu dosahují podobné plazmatické expozice jako dospělí. Děti
dostávající perorální tablety podle doporučeného dávkovacího režimu dosahují vyšší plazmatické
expozice než děti dostávající perorální roztok, protože při podání tablet jsou podány vyšší dávky
v mg/kg.

Neexistují dostatečné bezpečnostní údaje, aby bylo možné doporučit použití přípravku Ziagen u dětí
mladších než tří měsíce. Dostupné částečné údaje ukazují, že dávka 2 mg/kg perorálního roztoku
u novorozenců mladších než 30 dnů vede ke stejné nebo vyšší AUC ve srovnání s 8 mg/kg perorálního
roztoku podanými starším dětem.

Farmakokinetické údaje byly odvozeny ze 3 farmakokinetických studií
Souhrn AUCdávkování perorálního podávání jednou a dvakrát denně mezi studiemi


Studie

Věková skupina
Abakavir
16 mg/kg
dávkování
jednou denně –
geometrický
průměr ClAbakavir
mg/kg
dávkování
dvakrát denně –
geometrický
průměr ClSrovnání jednou
denně versus
dvakrát denně
průměrný podíl
GLS ARROW PK
substudie
část 3 až 1215,15,0,PENTA 1313,9,1,PENTA 1511,10,1, 
Ve studii PENTA 15 jsou střední geometrické průměry AUCjedinců pod 12 měsíců věku, kteří přešli z režimu dvakrát denně na režim jednou denně 15,9 denně.

Starší pacienti
Farmakokinetika abakaviru u pacientů starších než 65 let nebyla studována.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Abakavir nebyl mutagenní v testech na bakteriích, avšak vykázal mutagenní účinky in vitro v testu
chromozomových aberací v lidských lymfocytech, v testu myšího lymfomu a také in vivo
v mikronukleárním testu. Tyto nálezy souhlasí se známými účinky jiných nukleosidových analogů.
Výsledky ukazují, že abakavir ve vysokých testovaných koncentracích má jak in vitro, tak in vivo
slabý potenciál k poškození chromozomů.

Studie kancerogenity s perorálně podávaným abakavirem myším a potkanům ukázaly zvýšený výskyt
maligních a nonmaligních tumorů. Vyskytly se maligní nádory prepuciálních žláz samečků
a prepuciálních žláz samiček v oblasti clitoris, u potkaních samečků ve štítné žláze a u samiček
v játrech, močovém měchýři, lymfatických uzlinách a v podkoží.

Většina z těchto nádorů se vyskytla při podávání nejvyšších dávek abakaviru a 600 mg/kg/den potkanům110 mg/kg. Systémová expozice beznádorovou hladinou u myší a potkanů byla ekvivalentní
trojnásobku a sedminásobku expozice u lidí v průběhu léčby. Zatímco kancerogenní potenciál u lidí
není známý, tato data naznačují, že možný klinický přínos u lidí převažuje nad rizikem kancerogenity.

V předklinických toxikologických studiích bylo pozorováno, že podávání abakaviru zvyšuje u potkanů
a u opic hmotnost jater. Klinický význam těchto nálezů není znám. V klinických studiích nebyly
zjištěny známky toho, že by abakavir byl hepatotoxický. U člověka nebyla pozorována autoindukce
metabolismu abakaviru ani indukce metabolismu jiných léčiv biotransformovaných v játrech.

Na myších a potkaních srdcích byla pozorována mírná myokardiální degenerace po podávání
přípravku abakavir po dobu dvou let. Systémová expozice byla srovnatelná se sedminásobkem až
dvacetičtyřnásobkem předpokládané systémové expozice u lidí. Klinická závažnost tohoto nálezu není
vymezena.

V reprodukčních studiích byly pozorovány projevy embryonální a fetální toxicity u potkanů, nikoliv
však u králíků. Tyto nálezy zahrnovaly pokles hmotnosti plodu, fetální edém a zvýšený výskyt
malformací kostí, časná nitroděložní úmrtí a předčasné porody. Není možné dělat závěry týkající se
teratogenního účinku abakaviru pro jeho embryonální a fetální toxicitu.

Ve studii fertility u potkanů abakavir neovlivnil samčí ani samičí fertilitu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
mikrokrystalická celulosa
sodná sůl karboxymethylškrobu
magnesium-stearát
koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety
triacetin
hypromelosa
oxid titaničitý
polysorbát 80
žlutý oxid železitý

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Balení ve foliových blistrech obsahuje 60 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/99/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum registrace: 8. července
Datum posledního prodloužení registrace: 21. března

10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ziagen 20 mg/ml perorální roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 20 mg abakaviru
Pomocné látky se známým účinkem:

Sorbitol Methylparaben Propylparaben Propylenglykol
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok.

Perorální roztok je čirý až slabě opalescentní nažloutlý vodný roztok, jeho barva se může časem
změnit na hnědou.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Ziagen je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirotiky k terapii infekcí vyvolaných virem lidské
imunodeficience
Přínos přípravku Ziagen dokazují hlavně výsledky studií s dávkovacím režimem dvakrát denně
u dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky v kombinované terapii
U všech pacientů infikovaných HIV, bez ohledu na rasovou příslušnost, se před zahájením léčby
abakavirem má provést screeningové vyšetření na přítomnost alely HLA-B*5701 Abakavir nemají užívat pacienti, u kterých je známo, že jsou nositeli alely HLA-B*5701.

4.2 Dávkování a způsob podání

Ziagen mají předepisovat lékaři se zkušenostmi s léčením infekcí HIV.

Ziagen lze užívat s jídlem nebo nalačno.

Ziagen je dostupný také ve formě tablet.

Dospělí, dospívající a děti
Doporučená dávka přípravku Ziagen je 600 mg denně
Děti
Děti od jednoho roku věku: Doporučená dávka je 8 mg/kg dvakrát denně nebo 16 mg/kg jednou
denně, až do maximální denní dávky 600 mg
Děti od tří měsíců do jednoho roku věku: Doporučená dávka je 8 mg/kg dvakrát denně. Není-li režim
dvakrát denně možný, lze zvážit režim jednou denně pro režim jednou denně jsou u této populace velmi omezené
Děti mladší než tři měsíce věku: Zkušenosti s podáváním přípravku dětem mladším než tři měsíce jsou
omezené
Pacienti přecházející z dávkování dvakrát denně na dávkování jednou denně mají užít doporučenou
dávku pro dávkování jednou denně dávkování dvakrát denně a poté pokračovat v užívání doporučené dávky jednou denně výšedoporučenou dávku pro dávkování dvakrát denně přibližně 24 hodin po poslední dávce režimu
dávkování jednou denně.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin není důvodem pro úpravu dávkování přípravku Ziagen. Přípravek Ziagen se
však nedoporučuje podávat pacientům s terminálním selháním ledvin
Porucha funkce jater
Abakavir je primárně metabolizován játry. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater skóre 5-6závažnou poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné klinické údaje, proto se u těchto pacientů
nedoporučuje abakavir podávat, s výjimkou stavů, kde je jeho podání považováno za nezbytné.
Jestliže se abakavir podává pacientům s mírnou poruchou funkce jater, pak je nutné tyto pacienty
pečlivě sledovat včetně monitorování plazmatické hladiny abakaviru, je-li proveditelné
Starší pacienti
V současnosti nejsou k dispozici farmakokinetické údaje o pacientech starších než 65 let.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na abakavir nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Viz body 4.a 4.8.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce  
Abakavir je spojen s rizikem hypersenzitivních reakcí horečkou a/nebo vyrážkou s dalšími příznaky ukazujícími na multiorgánové postižení. Některé HSR
pozorované u abakaviru byly život ohrožující a ve vzácných případech fatální, pokud nebyly
náležitě léčeny.

Riziko HSR způsobených abakavirem se vyskytuje zejména u pacientů, kteří mají pozitivní test na
alelu HLA-B*5701. Nicméně u pacientů, kteří tuto alelu nemají, byly HSR na abakavir hlášeny,
avšak s nižší frekvencí.

Proto je nutno dodržet následující:
• Před zahájením léčby je nutno vždy dokumentovat stav HLA
• Léčba přípravkem Ziagen se nikdy nesmí zahájit u pacientů s pozitivním stavem
HLA-B*5701 ani u pacientů s negativním stavem HLA-B*5701, u nichž bylo podezření na
HSR způsobené abakavirem při předchozím léčebném režimu obsahujícím abakavir Kivexa, Trizivir, Triumeq
• Léčbu přípravkem Ziagen je nutno okamžitě ukončit i v nepřítomnosti alely
HLA-B*5701, je-li podezření na HSR. Odložení ukončení léčby přípravkem Ziagen po
nástupu hypersenzitivity může vést k život ohrožující reakci.

• Po ukončení léčby přípravkem Ziagen z důvodu podezření na HSR se již nikdy nesmí
znovu podat Ziagen ani jiný léčivý přípravek obsahující abakavir Trizivir, Triumeq
• Nové zahájení podávání přípravků obsahujících abakavir po podezření na HSR způsobené
abakavirem může vést k okamžitému návratu příznaků během hodin. Tento nový nástup je
většinou mnohem závažnější než původní příznaky a může zahrnovat život ohrožující
hypotenzi a úmrtí.

• Aby se zabránilo novému zahájení léčby abakavirem, je nutno poučit pacienty, u nichž se
objevilo podezření na HSR, aby zlikvidovali všechen zbývající přípravek Ziagen perorální
roztok.

• Klinický popis HSR způsobených abakavirem

HSR na abakavir byly dobře charakterizovány během klinických studií i postmarketingového
používání. Příznaky se obvykle objevují během prvních šesti týdnů 11 dní
Téměř všechny HSR na abakavir zahrnují horečku a/nebo vyrážku. Další známky a příznaky, které
byly pozorovány jako součást HSR, jsou detailně popsány v bodu 4.8 nežádoucích účinkůpříznaky mohou vést k chybné diagnóze, kdy HSR může být mylně pokládána za respirační
onemocnění
Tyto příznaky spojené s HSR se při pokračující léčbě zhoršují a mohou být život ohrožující. Po
zastavení podávání abakaviru tyto příznaky obvykle ustoupí.

Vzácně se u pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli jiným příznakům než HSR, po novém zahájení
léčby abakavirem během hodin také vyskytly život ohrožující reakce nežádoucích účinkův prostředí, kde je okamžitě dostupná lékařská péče.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci
u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů;
ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy hyperlipazemieporuchy s pozdním nástupem zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné
klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Pankreatitida

Byl hlášen výskyt pankreatitidy, avšak příčinný vztah s léčbou abakavirem je nejistý.

Trojkombinační nukleosidová léčba

U pacientů s vysokou hodnotou virové zátěže abakaviru, lamivudinu a zidovudinu zvláštní odůvodnění
Když byl abakavir kombinován s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a lamivudinem v dávkovacím
režimu jednou denně, byl hlášen vysoký stupeň virologického selhání a vývoj rezistence v časné fázi.

Porucha funkce jater

U pacientů s významnou jaterní poruchou nebyly bezpečnost a účinnost přípravku Ziagen zkoumány.
Ziagen se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater body 4.2 a 5.2Pacienti s již dříve existujícími jaterními poruchami, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají
v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch funkce jater, a měli
by proto být podle standardních požadavků pravidelně sledováni. Je-li prokázané zhoršování jaterního
onemocnění, musí být zvažováno přerušení nebo zastavení léčby.

Pacienti současně infikovaní virem chronické hepatitidy B nebo C

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C léčení kombinovanými antiretrovirotiky mají zvýšené
riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě současné
antivirové léčby hepatitidy B nebo C si, prosím, přečtěte také příslušné informace o těchto léčivých
přípravcích.

Porucha funkce ledvin

Ziagen se nemá podávat pacientům s terminálním selháním ledvin
Pomocné látky

Perorální roztok Ziagen obsahuje 340 mg sorbitolu v 1 ml. Při užívání podle doporučeného dávkování
obsahuje jedna 15ml dávka přibližně 5 g sorbitolu. Pacienti se vzácnou hereditární intolerancí fruktózy
nemají užívat tento léčivý přípravek. Sorbitol může způsobit mírné projímavé účinky. Kalorická
hodnota sorbitolu je 2,6 kcal/g.

Perorální roztok Ziagen rovněž obsahuje methylparaben a propylparaben, které mohou způsobit
alergickou reakci.

Perorální roztok Ziagen obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

Perorální roztok Ziagen obsahuje 50 mg propylenglykolu v 1 ml. Při užívání podle doporučeného
dávkování obsahuje jedna 15ml dávka přibližně 750 mg propylenglykolu.
• Současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, jako je ethanol, může
vyvolat nežádoucí účinky u dětí mladších 5 let.
• I když nebylo prokázáno, že propylenglykol způsobuje reprodukční nebo vývojovou toxicitu u
zvířat nebo lidí, může se dostat do plodu a byl nalezen v mléce. V důsledku toho má být
podávání propylenglykolu těhotným nebo kojícím pacientkám posuzováno individuálně.
• U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater se vyžaduje klinické sledování, protože byly
hlášeny různé nežádoucí účinky připisované propylenglykolu, jako jsou např. renální dysfunkce

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na
asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo
zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních
týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované
a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis carinii. Jakékoli
příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.
V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy a autoimunitní hepatitidamohou objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostipředevším u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Oportunní infekce

I při užívání přípravku Ziagen nebo jakéhokoli jiného antiretrovirotika se mohou vyvinout oportunní
infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musejí zůstat pod pečlivým klinickým
dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou nemocí spojených s infekcí HIV.

Infarkt myokardu

Pozorovací studie prokázaly spojitost mezi infarktem myokardu a užíváním abakaviru. Tyto studie
byly hlavně prováděny u pacientů, kteří již byli dříve léčeni antiretrovirotiky. Data z klinických studií
ukázala omezené počty výskytu infarktu myokardu a nemohla vyloučit malé zvýšení rizika. V souhrnu
vykazují dostupné údaje z pozorovaných kohort a randomizovaných studií některé nesrovnalosti, takže
nemohou potvrdit ani vyloučit příčinnou souvislost mezi léčbou abakavirem a rizikem vzniku infarktu
myokardu. Doposud není určen biologický mechanismus, který by vysvětlil potenciální zvýšení rizika.
Při předepisování přípravku Ziagen by měla být učiněna opatření s cílem minimalizovat všechny
modifikovatelné rizikové faktory