Ziagen

Farmakoterapeutická skupina: antivirotikum ze skupiny nukleosidových inhibitorů reverzní
transkriptázy, ATC kód: J05AF06.

Mechanismus účinku

Abakavir je inhibitor reverzní transkriptázy účinkem proti HIV-1 a HIV-2. Intracelulárně je abakavir metabolizován na aktivní karbovir
5‘-trifosfát enzymu HIV reverzní transkriptázy, což je děj, který vede k ukončení řetězce a přerušení cyklu
replikace viru. Antivirový účinek abakaviru v buněčné kultuře nebyl antagonizován kombinací
s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy lamivudinem, stavudinem, tenofovirem nebo zidovudinem, s nenukleosidovým inhibitorem reverzní
transkriptázy
Rezistence

Rezistence in vitro

In vitro byly vyselektovány izoláty HIV-1 rezistentní vůči abakaviru vyznačující se specifickými
genotypovými změnami v oblasti kodonů reverzní transkriptázy a Y115Fmnohonásobné mutace, aby došlo ke klinicky relevantnímu vzestupu EC50 oproti divokému typu viru.

In vivo rezistence
Izoláty od většiny pacientů s virologickým selháním v režimu obsahujícím abakavir v pivotních
klinických studiích prokázaly buď to, že ke změnám výchozích hodnot v souvislosti s NRTI nedošlo
M184V nebo M184I byla vysoká a Y115F v přítomnosti abakaviru
Léčba

Abakavir +
CombivirAbakavir +
lamivudin +
NNRTI
Abakavir +
lamivudin + PI
PI/ritonavirCelkově
Počet jednotlivců 282 1 094 909 2
3RþHW
YLURORJLFNêFK
VHOKiQt




Počet genotypů
dostávajících
léčbu
40 .5/9<09,7$031. Combivir je fixní kombinací lamivudinu a zidovudinu.
2. Zahrnuta 3 nevirologická selhání a 4 nepotvrzená virologická selhání.
3. Počet jednotlivců s 
TAM mohou být selektovány, když jsou thymidinové analogy spojovány s abakavirem. V jedné
metaanalýze šesti klinických studií se TAM neobjevily v režimu obsahujícím abakavir bez zidovudinu

Rezistence in vivo
Klinicky signifikantní snížení citlivosti na abakavir bylo prokázáno u klinických izolátů od pacientů
s nekontrolovanou virovou replikací, kteří byli předtím léčeni jinými nukleosidovými inhibitory a jsou
na ně rezistentní. Metaanalýza pěti klinických studií, kde byl abakavir přidán pro intenzivnější léčbu
u 166 jednotlivců, 123 výchozí plazmatické hladiny HIV-1 RNA [vRNA], počet buněk CD4+, počet a trvání dřívějších
antiretrovirových terapiísouvisel se snížením odpovědi ve 4. týdnu 24. týdne v kombinaci s A62V, V75I, F77L a F116Y, zapříčiňují vysoký stupeň rezistence vůči abakaviru.

Výchozí mutace reverzní
transkriptázy
4. týden
procenta s < 400 kopiemi/ml
vRNA
žádné samotné M184V 㜵kterákoliv mutace NRTI 㠲kterékoliv dvě mutace
související s NRTI
kterékoliv tři mutace
související s NRTI
19kterékoliv čtyři nebo více
mutací souvisejících s NRTI
 
Fenotypová rezistence a zkřížená rezistence

Podmínkou fenotypové rezistence vůči abakaviru je výskyt M184V spolu s alespoň jednou mutací
selektovanou abakavirem, nebo M184V s mnohočetnými TAM. Fenotypová zkřížená rezistence vůči
jiným NRTI pouze s mutací M184V nebo pouze s mutací M184I je omezená. Zidovudin, didanosin,
stavudin a tenofovir si proti takovým variantám HIV-1zachovávají své antiretrovirové účinky.
Přítomnost M184V s K65R vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem, tenofovirem, didanosinem
a lamivudinem, a M184V s L74V vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem, didanosinem
a lamivudinem. Přítomnost M184V s Y115F vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem
a lamivudinem. Aby bylo podávání abakaviru účelné, je vhodné se při jeho podávání řídit
v současnosti doporučenými algoritmy rezistence.

Zkřížená rezistence mezi abakavirem a antiretrovirotiky jiných tříd, jako např. inhibitory proteáz nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy
Klinická účinnost a bezpečnost

Přínos podávání přípravku Ziagen je hlavně založený na výsledcích studií u pacientů doposud
neléčených antiretrovirotiky užívajících dávkovací režim 300 mg přípravku Ziagen dvakrát denně
v kombinaci se zidovudinem a lamivudinem.

Dávkovací režim dvakrát denně
• Terapie dospělých pacientů, kteří dosud nebyli léčeni

U dospělých pacientů léčených abakavirem v kombinaci s lamivudinem a zidovudinem je podíl
pacientů s nedetekovatelnou virovou zátěží lymfocytů CD4 přibližně 70 % po 48 týdnech
Jedna randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie na dospělých
porovnávala kombinaci abakaviru, lamivudinu a zidovudinu s kombinací indinaviru, lamivudinu
a zidovudinu. Z důvodu vysokého podílu pacientů předčasně ukončivších účast ve studii přestalo randomizovaně přidělenou farmakoterapii užívat 42 % pacientůstran ekvivalence obou terapeutických režimů ke 48. týdnu. Třebaže mezi režimy obsahujícími
abakavir a indinavir byl pozorován podobný protivirový efekt, pokud jde o podíl pacientů
s nedetekovatelnou virovou zátěží [≤ 400 kopií/ml; při analýze „intention to treat“ všech randomizovaných subjektůoproti 49 % pacientů přidělených k léčbě kombinací obsahující indinavir; při analýze „as treated“
abakaviru oproti 94 % pacientů léčených kombinací obsahující indinavir], výsledky favorizovaly
kombinaci s indinavirem, obzvláště v subpopulaci pacientů s vysokou virovou zátěží hodnotou > 100 000 kopií/ml; při analýze ITT 46 % pacientů přidělených k léčbě kombinací
obsahující abakavir oproti 55 % pacientů přidělených k léčbě kombinací obsahující indinavir; při
analýze AT 84 % pacientů léčených kombinací obsahující abakavir oproti 93 % pacientů léčených
kombinací obsahující indinavir
V multicentrické dvojitě zaslepené kontrolované studii doposud neléčenými antiretrovirotiky byli tito randomizováni k podání buď 300 mg abakaviru dvakrát
denně nebo 300 mg zidovudinu dvakrát denně obojí v kombinaci s lamivudinem 150 mg dvakrát
denně a 600 mg efavirenzu jednou denně. Dvojitě zaslepená studie trvala alespoň 48 týdnů. Při
analýze „intent-to-treat“ pacientů ze skupiny užívající zidovudin dosáhlo virologické odpovědi plazmatické HIV-1 RNA
≤ 50 kopií/ml v 48. týdnu analýze „as treated“ skupině užívající abakavir ve srovnání s 95 % u pacientů ve skupině užívající zidovudin předpokládané léčebné odlišnosti: -6,8; 95% Cl – 11,8; -1,7závěry noninferiority mezi oběma léčebnými větvemi studie.

ACTG5095 byla randomizována infikovaných dospělých pacientů dosud neléčených antivirovou léčbou srovnávající 3 režimy:
zidovudin ZDV/3TC/ABC. Po střední době sledování trvající 32 týdnů trojkombinační léčba třemi nukleosidy
ZDV/3TC/ABC prokázala, že je virologicky slabší než zbývající 2 režimy bez ohledu na úvodní
hodnoty virologické nálože 16 % jedinců ve skupině ZDV/3TC/EFV a 13 % ve skupině se 4 přípravky klasifikovanými jako
virologické selhání < 50 kopií/ml 63 % u ZDV/3TC/ABC, 80 % u ZDV/3TC/EFV a 86 % u ZDV/3TC/ABC/EFV. Výbor
monitorující bezpečnost studie ukončil léčbu ZDV/3TC/ABC v tomto období pro vyšší poměr
pacientů s virologickým selháním. Zbývající skupiny pokračovaly jako zaslepené. Po 144týdenní
střední době sledování bylo 25 % jednotlivců ve skupině léčené ZDV/3TC/ABC/EFV a 26 % ve
skupině léčené ZDV/3TC/EFV považováno za virologické selhání. V udaném čase nebyl statisticky
významný rozdíl v době k prvnímu virologickému selháním skupinami. V této studii nevedlo přidání ABC k ZDV/3TC/EFV k významnému zlepšení účinnosti.

ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV

Virologické selhání 32 týdnů 26 % 16 % 13 %
> 200 kopií/mltýdnů
- 26 % 25 %
Virologický úspěch
< 50 NRSLtPO
63 % 80 % 86 %

• Terapie dříve léčených dospělých pacientů

U pacientů s dosavadní středně velkou expozicí antiretrovirotikům vedlo přidání abakaviru ke
kombinované antiretrovirové farmakoterapii k mírnému snížení virové zátěže průměrná změna 0,44 log10 kopií/ml
U pacientů po intenzivní předchozí terapii nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy účinnost abakaviru velmi nízká. Stupeň přínosu abakaviru jako součásti nového kombinovaného
režimu závisí na povaze a trvání předchozí terapie, která mohla selektovat varianty HIV-1 se
zkříženou rezistencí vůči abakaviru.

Dávkovací režim jednou denně
• Terapie dospělých dosud neléčených pacientů

Jednodenní dávkovací režim podávaný 48 týdnů je podpořen v multicentrické dvojitě zaslepené
kontrolované studii antiretrovirotiky. Toto byli primárně asymptomatičtí HIV infikováni pacienti - Centre for Disease
Control and Prevention jednou denně nebo 300 mg dvakrát denně v kombinaci s efavirenzem a lamivudinem podávanými
jednou denně. Stejný 95% CI -8,4; 4,9spolehlivostí, že skutečný rozdíl není větší než 8,4 % ve prospěch dávkování dvakrát denně. Tento
možný rozdíl je dostatečně malý, aby vedl k celkovému závěru, že abakavir v dávkovacím režimu
jednou denně není horší než abakavir v dávkovacím režimu dvakrát denně.

U obou skupin, a to s dávkovacím režimem jednou denně nebo dvakrát denně, byl podobně nízký
genotypovou analýzu byl přítomen trend vyššího výskytu mutací spojených s nukleosidovými
inhibitory reverzní transkriptázy u jednodenního dávkovacího režimu oproti dvoudennímu
dávkovacímu režimu abakaviru. Vzhledem k limitovaným údajům odvozeným z této studie nelze dojít
k jednoznačným závěrům. Dlouhodobě získané údaje s abakavirem podávaným v jednodenním
dávkovacím režimu
• Terapie dříve léčených dospělých pacientů

Ve studii CAL30001 u 182 pacientů dříve léčených a s virologickým selháním byli pacienti
randomizováni podáním buď fixní kombinaci abakaviru/lamivudinu abakaviru dvakrát denně spolu s 300 mg lamivudinu jednou denně, v obou případech v kombinaci
s tenofovirem a inhibitory proteázy horší výsledky oproti skupině s abakavirem podávaným dvakrát denně, pokud šlo o supresi viru
měřenou podle průměrné plochy pod křivkou minus výchozí hodnota 95% Cl -0,06; 0,3747 %byli zahrnuti pouze pacienti se střední zkušeností a s nevyvážeností virové nálože spolu s přerušením
léčby mezi větvemi studie, by měly být výsledky interpretovány s opatrností.

Ve studii ESS30008 bylo 260 pacientů dříve léčených s virologickou supresí v režimu obsahujícím
300 mg abakaviru a 150 mg lamivudinu, oba podávené dvakrát denně, a inhibitory proteázy nebo
nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy randomizováno k pokračování v tomto režimu nebo
ke změně režimu na abakavir/lamivudin FDC spolu s inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými
inhibitory reverzní transkriptázy po 48. týdnu. Výsledky signalizují, že skupina léčená FDC byla
spojována se stejným výsledkem a lamivudinem, podle proporce subjektů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 13,5
Další informace:

Bezpečnost a účinnost použití přípravku Ziagen v různých kombinovaných režimech s více léčivými
přípravky úplně zhodnoceny.

Abakavir proniká do mozkomíšního moku pozorovány žádné účinky na neuropsychologické činnosti.

Pediatrická populace:

Randomizované srovnání režimu zahrnujícího dávkování abakaviru a lamivudinu jednou denně proti
dávkování dvakrát denně bylo provedeno v rámci randomizované multicentrické kontrolované studie
pediatrických pacientů infikovaných HIV. 1 206 pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až 17 let
zahrnutých do studie ARROW doporučení Světové zdravotnické organizace children, 2006669 příslušných pacientů randomizováno tak, aby pokračovali buď v dávkování dvakrát denně nebo
byli převedeni na dávkování abakaviru a lamivudinu jednou denně po dobu nejméně 96 týdnů.
Poznámka: Údaje pro děti mladší než jeden rok nebyly z této studie dostupné. Výsledky jsou shrnuty
v tabulce níže.

Virologická odpověď založená na hladině RNA HIV-1 v plazmě nižší než 80 kopií/ml ve
48. týdnu a v 96. týdnu u lamivudinu + abakaviru jednou denně vs. dvakrát denně
v randomizované studii ARROW
Dvakrát denně
N Jednou denně
N Týden 0 HIV-1 RNA v plazmě
< 80 kopií/ml
250/331 Rozdíl v riziku denně – dvakrát denně-4,8 % HIV-1 RNA v plazmě
< 80 kopií/ml
242/331 Rozdíl v riziku denně – dvakrát denně-1,6 % HIV-1 RNA v plazmě
< 80 kopií/ml
234/326 Rozdíl v riziku denně – dvakrát denně-2,3% Bylo prokázáno, že skupina s dávkováním abakaviru a lamivudinu jednou denně je non-inferioritní ke
skupině s dávkováním dvakrát denně podle předem specifikovaného non-inferioritního kritéria 12 %
pro primární výstup, tj. < 80 kopií/ml ve 48. týdnu i v 96. týdnu ostatních testovaných parametrech spadaly pod tato non-inferioritní kritéria. Analýza podskupin testování heterogenity u dávkování
jednou denně vs. dvakrát denně neprokázala žádný významný vliv pohlaví, věku nebo virové nálože
při randomizaci. Závěry podpořily non-inferioritu bez ohledu na metodu analýzy.

V separátní studii srovnávající nezaslepenou kombinaci NRTI nezaslepeným nelfinavirema lamivudinem srovnání s pacienty léčenými lamivudinem a zidovudinem větší podíl dětí léčených kombinacemi obsahujícími abakavir měl ve 48. týdnu HIV-1 RNA
≤ 50 kopií/ml
Ve farmakokinetické studii 12 měsíců z abakaviru a lamivudinu v perorálním roztoku dvakrát denně na dávkování jednou denně.
Tři pacienti měli ve 48. týdnu nedetekovatelnou virovou nálož a jeden měl hladinu HIV-RNA
v plazmě 900 kopií/ml. U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné bezpečnostní problémy.