Uptravi

Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulancia, antitrombotika, kromě heparinu,ATC kód: B01ACMechanismus účinku
Selexipag je selektivním agonistou receptoru IP, který se liší od prostacyklinu a jeho analogů.
Selexipag se hydrolyzuje prostřednictvím karboxylesteráz na aktivní metabolit, který je přibližně
37násobně účinnější, než selexipag. Selexipag a aktivní metabolit jsou agonisté receptoru IP s vysokou
afinitou a vysokou selektivitou k receptoru IP v porovnání s jinými prostanoidovými receptory jsou dobře popsanými kontraktilními receptory v gastrointestinálním traktu a cévách. Selektivní
neaktivita vůči receptorům EP2, EP4a DP1je důležitá proto, že tyto receptory zprostředkovávají
účinky oslabující imunitu.
Stimulace receptoru IP selexipagem a aktivním metabolitem vede k vasodilatačním a
antiproliferativním a antifibrotickým účinkům. V modelu PAH na potkanech brání selexipag
remodelaci srdcea plic a vyvolává proporční pokles tlaku v plicích a periferii, což naznačuje, že
periferní vasodilataceodráží farmakodynamické účinky na plíce. V modelu na potkanech nevyvolává
selexipag in vitrodesenzibilizaci receptoru IP ani tachyfylaxi.
Farmakodynamické účinky
Elektrofyziologie srdce
V důkladné studii QT u zdravých dobrovolníků nevykázaly opakované dávky 800 a 1600mikrogramů
selexipagu dvakrát denně žádný účinek na srdeční repolarizaci PR a QRShodnot upravené zvýšení tepové frekvence dosáhlo 6 až 7tepů za minutu 1,5 až 3hodiny po podání
dávky 800mikrogramů selexipagu a 9 až 10tepů za minutu ve stejných časech po dávce
1600mikrogramů selexipaguKoagulační faktory
Ve studiích fáze 1 a 2 byl u selexipagu pozorován mírný pokles hladin von Willebrandova faktoru
Plicní hemodynamika
Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinické studie fáze 2 hodnotila hemodynamické proměnné
po 17 týdnech léčby u pacientů s PAH funkční klasifikace WHO II–III, kteří současně dostávali ERA
a/nebo inhibitory PDE-5. Pacienti titrující selexipag na individuálně tolerovanou dávku 200mikrogramech dvakrát denně až do dávky 800mikrogramů dvakrát denně; n =33vporovnání s placebem 30,3 % Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost u pacientů s PAH
Účinky selexipagu na progresi PAH byly prokázány v multicentrické, dlouhodobé expozice přibližně 4,2rokusparalelní skupinou vedené počtem příhod selexipagem 200mikrogramech podávaných dvakrát denně s cílem stanovit individuální udržovací dávku 1600mikrogramů dvakrát denněPrimárním cílovým parametrempoužitým ve studii byla doba do výskytu první příhody morbidity
nebo mortality až do ukončení léčby. Kritérium hodnocení bylo definováno jako složené, jako
kombinace úmrtí kpotřebě transplantace plic nebo balónkové atriální septostomie nebo zahájení parenterálníléčby
prostanoidy nebo chronické léčby kyslíkem nebo jiných příhod progrese nemoci funkční klasifikací WHO II nebo IIIWHO nebo vzdálenosti ušlé za 6 minut léčby PAH.
Všechny příhody byly potvrzeny nezávislou posudkovou komisí, jíž nebylo známo, do které léčebné
skupiny je pacient zařazen.
Střední hodnota věku byla 48,1roku bělošské rasy ≥75let. Přibližně 1 % pacientů mělo při zařazení do studie funkční klasifikaci WHO I, 46 % mělo
funkční klasifikaci WHO II, 53 % funkční klasifikaci WHO III a 1 % funkční klasifikaci WHO IV.
Nejčastější etiologií u populace zařazené do studie byla idiopatická nebo dědičná PAH následovaná PAH v důsledku poruch pojivové tkáně vrozenou srdeční vadou [1%]V době zařazení do studie byla většina pacientů PAH, buď ERA Celkový medián trvání dvojitě zaslepené léčbybyl 63,7týdne u skupiny léčené placebem a 70,7týdne
u skupiny léčené selexipagem. 23 % pacientů léčených selexipagem dosáhlo udržovacích dávek v
rozmezí 200 až 400mikrogramů, 31 % dosáhlo dávek v rozmezí 600 až 1000mikrogramů a 43 %
dosáhlo dávek v rozmezí 1200 až 1600mikrogramů.
Léčba selexipagem v dávce 200 až 1600mikrogramů dvakrát denně vedla v porovnání s placebem ke
40% snížení jednostranného log-rank testu <0,0001poslední dávce kvůli PAH a snížení jiných příhod progrese nemoci Obrázek 1Kaplan-Meierovy odhady první příhody morbidity a mortality
Tabulka 1Výsledný souhrn příhod
Kritéria hodnocení
& statistika
Pacienti
spříhodami Porovnání léčby: selexipag vs. placebo
Placebo
Selexipag
snížení
rizika
Relativní
snížení rizika
HR
Hodnota
p
Příhoda
morbidita-
mortalitaa
58,3 %41,8 %16,5 %40 %kvůli PAHb
n 33 %
0,n 64 %
0,podávání
prostanoidu nebo
oxygenoterapieb,c
32 %
0,Úmrtí do EOT +
7dníd
n 17 %
1,studied
n %
0,s.c.=subkutánní.
a% pacientů s příhodou po 36měsících = 100 × proporčního modelu rizik; hodnota p nestratifikovaného jednostranného log-rank testu
b% pacientů s příhodou v rámci primárního kritéria hodnocení do EOT + 7dní; poměr rizik odhadnut pomocí Aalen-
Johansenovy metody; dvoustranná hodnota p pomocí Grayova testu
cZahrnuje „Potřebu transplantace plic nebo septostomie atrií“ d% pacientů spříhodou do EOT + 7dní až do uzavření studie; poměr rizik odhadnut za pomoci Coxova proporčního
modelu rizik; hodnota p nestratifikovaného jednostranného log-rank testu
Nárůst počtu úmrtí až do ukončení léčby + 7 dní, ale ne do uzavření studie,byl dále zkoumán pomocí
matematického modelování, které ukázalo, že nerovnováha vpočtu úmrtí je v souladu s předpokladem
neutrálního vlivu na úmrtnost zdůvodu PAH a snížení nefatálních událostí.
Pozorované účinky selexipagu v porovnání s placebem na primární cílový parametrbyl konzistentní
bez ohledu na dosaženou individualizovanou udržovací dávku, jak je prokázáno poměrem rizik u tří
předem definovaných kategorií 1000mikrogramů dvakrát denně a 0,64 pro 1200 až 1600mikrogramů dvakrát denněvsouladu scelkovým léčebným účinkem Účinnost selexipagu na primární cílový parametrbyl konzistentní u všech podskupin určených věkem,
pohlavním, rasou, etiologií, geografickou oblastí, funkční třídou WHO i při podávání vmonoterapii
nebo vkombinaci s ERA nebo inhibitorem PDE-5 nebo vtrojkombinaci jak sERA, tak s inhibitorem
PDE-Doba do úmrtí souvisejícího s PAH nebo dohospitalizace kvůli PAH byla hodnocena jako sekundární
cílový parametr. Riziko příhody u tohoto kritéria hodnocení bylo vporovnání s placebem upacientů
léčených selexipagem sníženo o 30 % 0,98; hodnota p jednostranného log-rank testu=0,0031byla 28,9 % ve skupině léčené selexipagem a 41,3 % ve skupině léčené placebem, sabsolutním
snížením rizika 12,4 %.
Počet pacientů, u nichž do ukončení léčby bylo první příhodou úmrtí v důsledku PAH nebo
hospitalizace kvůli PAH bylo 102 léčené placebem. Úmrtí vdůsledku PAH jako složka cílového parametrubylo pozorováno u 16 pozorována u 86 placebem. Selexipag v porovnání s placebem snižoval riziko hospitalizace kvůli PAH jakoprvní
příhody testu=0,04Celkový počet úmrtí ze všech příčin do uzavření studie byl 100 selexipagem a 105 0,68; 1,39selexipagem a 83 Symptomatická kritéria hodnocení
Jako sekundární cílový parametrbyl hodnocena námahová kapacita. Medián výchozí 6MWD při
zařazení do studie byl 376m upraveného účinku na 6MWD měřenému při minimu týdnu Upacientů bez souběžné léčby specifické pro PAH byl na placebo upravený léčebný účinek měřený
při minimu 34m Kvalita života byla hodnocena u podsouboru pacientů ve studii GRIPHON využívající dotazník
Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review týdne nebyl žádný významný účinek léčby pozorován.
Dlouhodobé údaje u PAH
Pacienti zařazení do pivotní studie rozšířenéstudii. Ve studii GRIPHON bylo selexipagem léčeno celkem 574pacientů; z tohopacientů pokračovalo vléčbě selexipagemv otevřené rozšířenéstudii. Medián doby sledováníbyl
4,5roku a medián expozice selexipagu byl 3roky. Během sledováníbyla u 28,4 % pacientů
kselexipagu přidána nejméně jedna další medikace naPAH. U všech 574 pacientů se všakvětšina
léčebné expozice Meierovy odhady přežití u těchto 574pacientůve studii GRIPHON i v dlouhodobé rozšířenéstudii v
1., 2., 5.a 7. roce byly92%, 85%, 71%, respektive 63%. Přežití v1., 2., 5.a 7.roce u 273pacientů
sWHO FC II při zařazení dopivotnístudie byla97%, 91%, 80%,respektive70% a u294pacientů
sWHO FC III při zařazení byla 88%, 80%, 62%, respektive 56%. S ohledem na to, že další léčba
PAH byla zahájena u malého podílupacientůa že v rozšířenéstudii nebylažádná kontrolní skupina,
nelze přínos selexipagu propřežití ztěchto dat potvrdit.
Zahajovací léčba trojkombinací selexipag, macitentan a tadalafil u pacientů snově diagnostikovanou
PAH
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo randomizováno celkem 247 pacientů snově
diagnostikovanou PAH scílem vyhodnotit terapeutické účinky zahajovací léčby trojkombinací
Primárním cílovým parametrem, změna plicní vaskulární rezistence výchozí hodnotě, nevykázalamezi skupinami statisticky významný rozdíl, přičemž vobou léčebných
skupináchdošlo kezlepšení výchozíchhodnotléčbou trojkombinací oproti52% ve skupině se zahajovací léčboudvojkombinacíV průběhumediánu sledování 2rokyzemřeli 4 12 Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělilaodklad povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Uptravi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace vindikaci léčba plicní
arteriální hypertenze