Tigecycline fresenius kabi

Absorpce
Tigecyklin je podáván intravenózně a vykazuje tedy 100% biologickou dostupnost.

Distribuce
Vazba tigecyklinu na plazmatické proteiny in vitro se pohybuje v rozmezí přibližně od 71 % do 89 %
v koncentracích pozorovaných v klinických studiích (0,1 až 1,0 mikrogramů/ml). Farmakokinetické
studie u zvířat a u člověka prokázaly, že se tigecyklin snadno distribuuje do tkání.
U potkanů, kteří dostávali jednorázovou dávku nebo vícenásobné dávky 14C-tigecyklinu, byla
radioaktivita dobře distribuována do většiny tkání, přičemž nejvyšší celková expozice byla pozorována
v kostní dřeni, slinných žlázách, štítné žláze, slezině a v ledvinách. U člověka byl distribuční objem
tigecyklinu v ustáleném stavu průměrně 500 až 700 l (7 až 9 l/kg), což ukazuje, že tigecyklin je
rozsáhle distribuován mimo plazmatický objem a koncentruje se ve tkáních.

Nejsou k dispozici žádné údaje o tom, zda tigecyklin může u člověka prostoupit hematoencefalickou
bariérou.
V klinických farmakologických studiích, které používaly terapeutický dávkovací režim spočívající v
podání 100mg dávky následované 50mg dávkou každých 12 hodin, byla sérová Cmax tigecyklinu v
ustáleném stavu u infuze trvající 30 minut 866± 233ng/ml a u infuze trvající 60 minut 634±97 ng/ml.
AUC0-12h v ustáleném stavu byla 2349±850 ng•h/ml.


Biontransformace
Odhaduje se, že před exkrecí je průměrně metabolizováno méně než 20 % tigecyklinu. Po podání 14C-
tigecyklinu zdravým dobrovolníkům mužského pohlaví byl nezměněný tigecyklin hlavním 14C-
značeným materiálem získaným z moče a stolice, rovněž však byl přítomen glukuronid, N-
acetylovaný metabolit a epimer tigecyklinu.
Studie in vitro na mikrozomech lidských jater ukazují, že tigecyklin neinhibuje kompetitivní inhibicí
metabolismus zprostředkovaný kteroukoli z následujících 6 izoforem cytochromu P450 (CYP): 1A2,
2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Kromě toho tigecyklin nevykazoval závislost na NADPH při inhibici
CYP2C9, CYP2C19, CYP 2D6 a CYP3A, což svědčí o absenci mechanismu inhibice těchto CYP
enzymů.

Eliminace
Vyloučení celkové radioaktivity do stolice a do moči po podání 14C-tigecyklinu ukazuje, že 59 %
dávky je vylučováno biliární/fekální exkrecí a 33 % je vylučováno močí. Biliární exkrece tigecyklinu
v nezměněné podobě je obecně hlavní cestou eliminace tigecyklinu. Glukuronidace a renální exkrece
tigecyklinu v nezměněné podobě jsou sekundárními cestami eliminace.

Celková clearance tigecyklinu po intravenózní infuzi je 24 l/h. Renální clearance představuje přibližně
13 % celkové clearance. Tigecyklin vykazuje polyexponenciální eliminaci ze séra s průměrným
terminálním eliminačním poločasem po vícenásobných dávkách 42 hodin, ačkoli existuje vysoká
interindividuální variabilita.

In vitro studie, ve kterých byly použity Caco-2 buňky, ukazují, že tigecyklin neinhibuje eflux
digoxinu, což naznačuje, že tigecyklin není inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp). Tato informace
pocházející z výsledků studií in vitro je v souladu s nedostatečným účinkem tigecyklinu na clearance
digoxinu zjištěným ve studii lékových interakcí in vivo, která je popsána výše (viz bod 4.5).

In vitro studie, ve které byla použita buněčná linie s nadměrnou expresí P-gp, ukázala, že tigecyklin je
substrátem P-glykoproteinu (P-gp). Potenciální příspěvek transportu zprostředkovaného P-gp na
biologickou dostupnost tigecyklinu in vivo není znám. Současné podání inhibitorů P-gp (např.
ketokonazolu nebo cyklosporinu) nebo induktorů P-gp (např. rifampicinu) může mít vliv na
farmakokinetiku tigecyklinu.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater nebyla po podání jednorázové dávky tigecyklinu změněna
farmakokinetická dispozice tigecyklinu. Avšak u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pugh B a Child-Pugh C) byla systémová clearance tigecyklinu snížena o 25 %,
resp. 55 % a poločas tigecyklinu byl prodloužen o 23 %, resp. 43 % (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min, n=6) nebyla po podání
jednorázové dávky tigecyklinu změněna farmakokinetická dispozice tigecyklinu. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin byla AUC o 30 % vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).

Starší pacienti
Mezi zdravými staršími osobami a mladšími osobami nebyly celkově pozorovány žádné rozdíly ve
farmakokinetice (viz bod 4.2).

Pediatrická populace
Farmakokinetika tigecyklinu byla hodnocena ve dvou studiích. Do první studie byly zařazeny děti a
dospívající ve věku 8-16 let (n = 24), kterým byly podány jednorázové dávky tigecyklinu (0,5; 1 nebo
mg/kg, až do maximální dávky 50 mg, resp.100 mg, resp. 150 mg) intravenózní aplikací po dobu minut. Druhá studie byla provedena u dětí ve věku 8 až 11 let, kterým byly podávány vícenásobné
dávky tigecyklinu (0,75; 1 nebo 1,25 mg/kg, až do maximální dávky 50 mg) v intervalu 12 hodin, a to

intravenózní aplikací po dobu 30 minut. Žádná počáteční nasycovací dávka nebyla v těchto studiích
podána. Farmakokinetické parametry jsou shrnuty v níže uvedené tabulce.

Dávka normalizovaná na 1 mg/kg, průměr ± směrodatná odchylka, Cmax tigecyklinu a
AUC u pediatrické populace
Věk (roky) n Cmax (ng/ml) AUC (ng•h/ml)*
Jednorázová dávka
– 11 8 3881±6637 4034±12 - 16 16 8508±11433 7026±Vícenásobná dávka
- 11 42 1911±3032 2404±* jednorázová dávka AUC0-∞, vícenásobná dávka AUC0-12h

Cílová AUC 0-12h u dospělých po podání doporučené počáteční dávky 100 mg následované dávkou mg podávanou každých 12 hodin činila přibližně 2500 ng•h/ml.

Populační farmakokinetická analýza obou studií určila tělesnou hmotnost jako kovarianci clearance
tigecyklinu u dětí ve věku 8 let a starších. Dávkovací režim 1,2 mg tigecyklinu/kg každých 12 hodin
(až do maximální dávky 50 mg každých 12 hodin) u dětí ve věku 8 až < 12 let a 50 mg každých hodin u dospívajících ve věku 12 až < 18 let by pravděpodobně vedl k expozicím srovnatelným s
expozicemi pozorovanými u dospělých léčených ve schváleném dávkovacím režimu.

U několika dětí byly v těchto studiích pozorovány vyšší hodnoty Cmax než u dospělých pacientů.
Z toho důvodu je třeba věnovat pozornost rychlosti infuze tigecyklinu u dětí a dospívajících.

Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v clearance tigecyklinu.
Odhaduje se, že AUC je u žen o 20 % vyšší než u mužů.

Rasa
Nebyly pozorovány žádné rozdíly v clearance tigecyklinu v závislosti na rase.

Tělesná hmotnost
Clearance, clearance normalizovaná podle tělesné hmotnosti a AUC nebyly znatelně odlišné mezi
pacienty s různou tělesnou hmotností, včetně pacientů s tělesnou hmotností ≥ 125 kg. U pacientů s
hmotností ≥ 125 kg byla AUC o 24 % nižší. O pacientech s tělesnou hmotností 140 kg a více nejsou k
dispozici žádné údaje.