Orfiril

Zvláštní pozornost vyžadují:
- kojenci a děti, je-li nutná kombinace více antiepileptik,
- pacienti s poškozením kostní dřeně (pečlivé sledování krevního obrazu),
- děti a dospívající s mnohočetným postižením a s těžkými formami záchvatů,
- pacienti s poruchami krevní srážlivosti,
- pacienti s vrozenými enzymatickými defekty,
- pacienti s insuficiencí ledvin a s hypoproteinemií.
- nemocní se systémovým lupus erythematodes (valproát může indukovat reakce imunitního
systému).

Porucha funkce jater a pankreatu
Zřídka se mohou vyskytnout těžká poškození jater s fatálním zakončením. Nejčastěji jsou postiženi
kojenci a děti do 3 let s těžkými epileptickými záchvaty, zvláště se současným organickým
poškozením mozku, s mentální retardací a/nebo s vrozenými metabolickými defekty. U této skupiny je
nutno podávat natrium-valproát se zvláštní opatrností a jako monoterapii. Zkušenost ukázala, že
četnost jaterních poškození nad věkovou hranicí 3 let (a zvláště pak od 10 let věku výše) výrazně
klesá. Ve většině případů se jaterní poškození začne projevovat v průběhu prvních 6 měsíců léčby,
nejčastěji mezi 2. až 12. týdnem po zahájení léčby valproátem a obvykle při kombinované léčbě
několika antiepileptiky.

Závažnému nebo i fatálnímu poškození jater mohou předcházet nespecifické příznaky, jako jsou
například zvýšená frekvence záchvatů, celkový pocit nemoci, ztráta chuti k jídlu, zvracení, bolest
v nadbřišku, lokalizovaný nebo generalizovaný edém a letargie. Výskyt těchto příznaků je zapotřebí
pečlivě sledovat.

Léčba natrium-valproátem se musí neprodleně přerušit, jestliže se objeví podezření na závažnou
jaterní dysfunkci nebo poškození pankreatu. Ztrojnásobení hodnot aspartátaminotransferázy (AST) a
alaninaminotransferázy (ALT) v séru, abnormální prodloužení protrombinového času, zvýšení
hodnoty alkalické fosfatázy a bilirubinu a změny v hodnotách bílkovin mohou být považovány za
kritérium přerušení.


U malých dětí je natrium-valproát jen ve výjimečných případech léčivou látkou první volby a lze ji
podávat s největší opatrností po bedlivém zvážení rizik a prospěchu terapie, pokud možno pouze jako
monoterapii.

Následující časový plán klinického a laboratorního vyšetření (viz dále) platí pro děti:
Před zahájením terapie, poté jednou měsíčně po dobu 6 měsíců, a dále poté dvakrát v 3měsíčních
intervalech. Kromě toho se doporučuje, aby rodiče/opatrovníci měli telefonický kontakt s ošetřujícím
lékařem pravidelně mezi laboratorními kontrolami, aby se zajistilo včasné zjištění toxických nebo
jiných klinických příznaků.

Laboratorní testy, které je zapotřebí provést před zahájením léčby:
Celkový krevní obraz včetně krevních destiček, hodnoty srážlivosti (tromboplastinový čas = P-TT-
SPA, fibrinogen), sérová amyláza, AST, ALT, alkalická fosfatáza, celkový bilirubin, bílkoviny, krevní
glukóza.

Laboratorní testy během léčby:
V případě, že se nevyskytly žádné klinické anomálie, postačuje stanovení celkového krevního obrazu
(včetně trombocytů) a jaterních aminotransferáz. Každé druhé vyšetření však má zahrnovat test
stanovující parametry srážlivosti (viz výše).

Po 12 měsících léčby bez anomálií jsou 2 až 3 vyšetření (klinické a laboratorní, v tomto pořadí) za rok
všeobecně postačující.

U dospívajících a dospělých je riziko závažných nebo dokonce fatálních komplikací velmi malé.
Proto po provedení důkladného klinického vyšetření a laboratorních testů před započetím léčby (jako u
dětí, viz výše), se doporučuje, aby se vyšetření celkového krevního obrazu (včetně trombocytů),
jaterních funkcí a funkcí pankreatu prováděla v pravidelných intervalech, zejména v průběhu prvních
šesti měsíců.

Ošetřující lékař se však nemůže spolehnout pouze na změnu laboratorních nálezů v krvi, protože ty
nemusí být vždy změněny. Anamnéza a vyšetření mají pro rozhodnutí zásadní význam. Kromě toho je
nutné vzít v úvahu i to, že hodnoty jaterních enzymů, hlavně na začátku léčby, mohou být u některých
jednotlivců přechodně zvýšené bez toho, že by se prokázala jaterní dysfunkce.

Hyperamonemie
Během léčby Orfirilem se může zvýšit hladina plazmatického amoniaku. Proto je nutno při výskytu
příznaků jako apatie, somnolence, zvracení, hypotenze, stejně jako při zvýšení frekvence záchvatů
zkontrolovat hladiny amoniaku a natrium-valproátu v plazmě, případně redukovat dávku Orfirilu.

Pokud je podezření na poruchu cyklu močoviny, má být provedeno před zahájením léčby kyselinou
valproovou vyšetření metabolizmu močoviny z důvodu rizika vzniku hyperamonemie.

Občas, zvláště při vysokých dávkách, se může vyskytnout prodloužené krvácení a/nebo
trombocytopenie. Proto by se pacienti s neočekávaným krvácením sliznic nebo zvýšenou tendencí
tvorby hematomů měli podrobit následujícím vyšetřením.
Zvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud je tromboplastinový čas podstatně prodloužený při jiných
současných změnách laboratorních parametrů, jako je pokles fibrinogenu a faktorů srážlivosti krve
(hlavně faktor VIII) nebo zvýšený bilirubin či jaterní enzymy. Před operačními či dentálními výkony
se doporučuje stanovit trombocyty, tromboplastinový čas, dobu krvácení a fibrinogen.

U pacientů s insuficiencí ledvin je nutno vzít v úvahu možnost zvýšení sérové hladiny natrium-
valproátu a přiměřeně tomu redukovat dávky.

Vysazení natrium-valproátu nebo přechod na jiné antiepileptikum musí být proveden opatrně a
postupně. Náhlé změny mohou způsobit náhlé zvýšení počtu epileptických záchvatů.


Součastné podávání kyseliny valproové/natrium-valproátu a karbapenemů není doporučeno (viz bod
4.5).

Paradoxní zhoršení záchvatů
Podobně jako u jiných antiepileptik mohou někteří pacienti užívající valproát paradoxně zaznamenat
reverzibilní zhoršení závažnosti (včetně status epilepticus) a/nebo zvýšení četnosti výskytu záchvatů,
případně nástup jiných typů záchvatů. Dostupné údaje ukazují, že toto riziko je u valproátu nízké.
Nicméně, pacienti musí být upozorněni, aby neprodleně vyhledali svého lékaře v případě zhoršení
záchvatů (viz bod 4.8).

Sebevražedné myšlenky a chování
Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných
klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a
chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u
natrium-valproátu.
Proto mají být u pacientů sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná
léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) mají být upozorněni na to, že v případě výskytu
symptomů sebevražedného myšlení či chování musí vyhledat lékařskou pomoc.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Pacienta je třeba na začátku léčby upozornit na možné zvýšení tělesné hmotnosti. Je třeba podniknout
vhodná opatření za účelem udržení správné tělesné hmotnosti.

Program prevence početí

Valproát má vysoký teratogenní potenciál a u dětí exponovaných valproátu in utero je vysoké riziko
vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému (viz bod 4.6).

Orfiril je kontraindikován v následujících situacích:

Léčba epilepsie
• v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz
body 4.3 a 4.6).

Léčba bipolární poruchy
• v období těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz
body 4.3 a 4.6).

Podmínky Programu prevence početí:

Předepisující lékař musí zajistit, aby
• v každém případě byly vyhodnoceny individuální okolnosti, včetně diskuse s pacientkou, aby se
zajistilo její zapojení, aby byly prodiskutovány terapeutické možnosti a pacientka porozuměla
rizikům a opatřením nezbytným k minimalizaci rizika.
• u všech pacientek byla zhodnocena možnost otěhotnění.
• pacientka porozuměla a pochopila rizika vrozených malformací a poruch vývoje nervového
systému, včetně závažnosti těchto rizik pro děti exponované valproátu in utero.
• pacientka porozuměla nutnosti podstoupit těhotenský test před zahájením léčby a v průběhu
léčby, podle potřeby.

• pacientka byla poučena ohledně antikoncepce a je schopna používat účinnou antikoncepci (další
informace naleznete v podbodu Antikoncepce v tomto upozornění v rámečku) bez přerušení po
celou dobu trvání léčby valproátem.
• pacientka porozuměla potřebě pravidelného (alespoň jednou ročně) přehodnocování léčby
specialistou se zkušenostmi v léčbě epilepsie nebo bipolární poruchy.
• pacientka porozuměla nutnosti konzultace se svým lékařem, jakmile plánuje těhotenství, aby se
zajistila včasná konzultace a převedení na jiné alternativní léčebné možnosti před početím a
přerušením používání kontracepce.
• pacientka porozuměla, že v případě těhotenství je třeba se neprodleně poradit se svým lékařem.
• pacientka obdržela příručku pro pacienta.
• pacientka potvrdila, že rozumí rizikům a nezbytným opatřením v souvislosti s léčbou valproátem
(Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku).

Tyto podmínky se týkají také žen, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud
předepisující lékař zvážil, že nemá přesvědčivé důkazy o nemožnosti otěhotnění.

Dívky
• Předepisující lékař musí zajistit, že rodiče/opatrovníci dívky rozumí nutnosti kontaktovat
specialistu, jakmile u dívky, užívající valproát, nastane menarché.
• Předepisující lékař musí zajistit, že rodičům/opatrovníkům dívky, u níž nastalo menarché, byly
poskytnuty veškeré informace o riziku vrozených malformací a poruch vývoje nervového
systému, včetně závažnosti těchto rizik u dětí exponovaných valproátu in utero.
• U pacientek, u nichž nastalo menarché, musí předepisující specialista každoročně přehodnocovat
potřebu léčby valproátem a zvažovat alternativní léčebné možnosti. Pokud je valproát jedinou
vhodnou léčbou, je třeba prodiskutovat potřebu použití účinné antikoncepce a všechny další
podmínky programu prevence početí. Specialista musí vynaložit veškeré úsilí, aby převedl dívku
na alternativní léčbu před dosažením její dospělosti.

Těhotenský test
Před zahájením léčby valproátem musí být vyloučeno těhotenství. Léčba valproátem nesmí být
zahájena u žen, které by mohly otěhotnět, bez negativního výsledku těhotenského testu (těhotenský
test z krevní plazmy) potvrzeného zdravotníkem, aby se vyloučilo neúmyslné použití v těhotenství.

Antikoncepce
Ženy, které by mohly otěhotnět, a kterým je předepsán valproát, musí používat účinnou
antikoncepci bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem. Těmto pacientkám musí být
poskytnuty veškeré informace o prevenci početí a doporučeno poradenství, pokud nepoužívají
účinnou antikoncepci. Má se použít alespoň jedna účinná metoda antikoncepce (nejlépe nezávislá
na uživatelce, jako je nitroděložní tělísko nebo implantát) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce,
včetně bariérové metody. V každém případě mají být při výběru kontracepční metody posouzeny
individuální okolnosti včetně diskuse s pacientkou, aby se zajistilo její zapojení a dodržování
zvolených opatření. I v případě, že pacientka má amenoreu, musí dodržovat všechna doporučení
ohledně účinné antikoncepce.

Přípravky obsahující estrogen
Současné užívání s přípravky obsahujícími estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující
estrogen, může potenciálně vést ke snížení účinnosti valproátu (viz bod 4.5). Předepisující lékaři
mají sledovat klinickou odpověď (kontrola záchvatů nebo kontrola nálady) při zahájení nebo
přerušení léčby přípravky obsahujícími estrogen.
Valproát naopak nesnižuje účinnost hormonální antikoncepce.

Každoroční přehodnocení léčby specialistou
Specialista má alespoň jednou ročně zhodnotit, jestli je valproát pro pacientku nejvhodnější léčbou.
Specialista má s pacientkou prodiskutovat Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o

riziku při zahájení léčby a během každoročního přehodnocení a zaručit, že pacientka rozumí jeho
obsahu.

Plánování těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí
k přechodu na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání antikoncepce
(viz bod 4.6). Není-li změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích valproátu pro
nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.

Pokud žena s bipolární poruchou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se zkušenostmi
s léčbou bipolární poruchy a léčba valproátem musí být přerušena a podle potřeby nahrazena jinou
alternativní léčbou v době před početím a před přerušením používání kontracepce.

V případě těhotenství
Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byla
přehodnocena léčba valproátem a zváženy alternativní možnosti léčby. Pacientky exponované
valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke specialistovi se zkušenostmi
v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v těhotenství (viz bod
4.6).

Lékárník musí zajistit, že
• při každém výdeji valproátu je pacientce poskytnuta karta pacienta a pacientka rozumí jejímu
obsahu.
• pacientky jsou upozorněny, aby v případě plánování nebo podezření na těhotenství
nepřerušovaly léčbu valproátem, ale okamžitě kontaktovaly specialistu.

Edukační materiály
V rámci pomoci zdravotnickým pracovníkům a pacientkám vyvarovat se expozice valproátu během
těhotenství, poskytuje držitel rozhodnutí o registraci edukační materiály, aby zdůraznil upozornění a
poskytl doporučení ohledně užívání valproátu u žen, které by mohly otěhotnět, a detaily Programu
prevence početí. Příručka pacienta a karta pacienta musí být poskytnuty všem ženám užívajícím
valproát, které by mohly otěhotnět.

Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku musí být použit při zahájení léčby a při
každoročním přehodnocení léčby valproátem prováděném specialistou.


Poznámka:
V některých studiích in vitro se ukázalo, že natrium-valproát stimuluje replikaci viru humánní
imunodeficience. Klinický význam tohoto jevu není známý.

Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou
Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy základních mitochondriálních onemocnění, které
jsou způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu kódujícího POLG. U pacientů s
dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi genu pro mitochondriální enzym
polymerázu γ (POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje
valproátem indukované akutní jaterní selhání a s ním související případy úmrtí.
Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou nebo u
pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se mimo jiné o
encefalopatii nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou), status epilepticus při
přijetí, vývojové opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální senzoricko-motorickou
neuropatii, myopatii, cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo komplikovanou migrénu s okcipitální
aurou. Testování na mutace POLG je třeba provádět v souladu se současnou klinickou praxí
diagnostického hodnocení těchto poruch (viz bod 4.3).


Pacienty s deficitem karnitin-palmitoyl transferázy (CPT) II. typu je třeba upozornit na zvýšené riziko
rhabdomyolýzy při užívání kyseliny valproové.

Informace o pomocných látkách
Orfiril 300 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje 41,4 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá 2 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.
Orfiril 600 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje 82,8 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá 4 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.