Linagliptin stada

Hodnocení interakcí in vitro
Linagliptin je slabým kompetitivním a slabým až středně silným ireverzibilním inhibitorem
izoenzymu CYP3A4, jiné CYP izoenzymy ale neinhibuje. Není induktorem CYP izoenzymů.
Linagliptin je substrátem glykoproteinu P a slabě inhibuje glykoproteinem P zprostředkovaný
transport digoxinu. Na základě těchto výsledků a studií interakcí in vivo je považováno za
nepravděpodobné, že by linagliptin vedl k interakcím s jinými substráty P-gp.

Hodnocení interakcí in vivo
Účinky dalších léčivých přípravků na linagliptin
Klinické údaje popsané níže naznačují, že riziko klinicky významných interakcí se současně
podávanými léčivými přípravky je nízké.

Rifampicin: opakované podávání 5 mg linagliptinu s rifampicinem, silným induktorem
glykoproteinu P a CYP3A4, vedlo k 39,6% poklesu AUC respektive 43,8% poklesu Cmax linagliptinu
v rovnovážném stavu, a k přibližně o 30 % snížené inhibici DPP-4 v době minimálních koncentrací.
Plného účinku linagliptinu v kombinaci se silnými induktory P-gp by tedy nemuselo být dosaženo,
zvláště pokud jsou podávány dlouhodobě. Nebylo zkoumáno současné podávání s jinými silnými
induktory glykoproteinu P a CYP3A4, jako jsou karbamazepin, fenobarbital a fenytoin.

Ritonavir: současné podání jednotlivé perorální dávky 5 mg linagliptinu a opakovaných perorálních
dávek 200 mg ritonaviru, silného inhibitoru glykoproteinu P a CYP3A4, zvýšilo AUC linagliptinu
přibližně dvojnásobně a Cmax linagliptinu přibližně trojnásobně. Koncentrace nevázané látky, které
jsou obvykle menší než 1 % terapeutické dávky linagliptinu, byly zvýšeny 4-5krát po současném
podávání s ritonavirem. Simulace rovnovážných plazmatických koncentrací linagliptinu s ritonavirem
a bez něj naznačily, že zvýšená expozice nebude spojena se zvýšenou akumulací. Tyto změny ve
farmakokinetice linagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Proto se neočekávají klinicky
významné interakce s jinými inhibitory glykoproteinu P/CYP3A4.

Metformin: opakované podávání metforminu v dávce 850 mg třikrát denně současně s linagliptinem
v dávce 10 mg jednou denně nevedlo u zdravých dobrovolníků ke klinicky významné změně
farmakokinetiky linagliptinu.

Deriváty sulfonylmočoviny: farmakokinetika rovnovážného stavu linagliptinu v dávce 5 mg se
nezměnila současným podáním jednotlivé dávky 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu).

Účinek linagliptinu na jiné léčivé přípravky
Jak je uvedeno níže, v klinických studiích neměl linagliptin klinicky významný účinek na
farmakokinetiku metforminu, glyburidu, simvastatinu, warfarinu, digoxinu nebo perorálních
antikoncepčních přípravků, což poskytuje in vivo důkaz o nízké tendenci k vyvolání lékových
interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glykoproteinu P a transportéry organických
kationtů (OCT).

Metformin: opakované podávání linagliptinu v dávce 10 mg denně společně s 850 mg metforminu,
který je substrátem transportéru organických kationtů, nemělo žádný významný účinek na
farmakokinetiku metforminu u zdravých dobrovolníků.
Proto není linagliptin inhibitorem transportu zprostředkovaného OCT.

Deriváty sulfonylmočoviny: opakované podávání linagliptinu v perorální dávce 5 mg společně
s jednotlivou perorální dávkou 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu) vedlo ke klinicky nevýznamnému
14% snížení AUC i Cmax glibenklamidu. Protože glibenklamid je metabolizován primárně CYP2C9,
tyto údaje také podporují závěr, že linagliptin není inhibitorem CYP2C9. Klinicky významné interakce
se neočekávají s jinými deriváty sulfonylmočoviny (například glipizidem, tolbutamidem
a glimepiridem), které jsou podobně jako glibenklamid primárně eliminovány prostřednictvím
CYP2C9.

Digoxin: podávání opakovaných denních dávek linagliptinu 5 mg spolu s opakovanými dávkami
0,25 mg digoxinu nemělo žádný účinek na farmakokinetiku digoxinu u zdravých dobrovolníků.
Linagliptin tedy in vivo není inhibitorem transportu zprostředkovaného glykoproteinem P.

Warfarin: opakované denní dávky linagliptinu 5 mg nezměnily farmakokinetiku S(-) nebo R(+)
warfarinu, který je substrátem CYP2C9, a to po podání warfarinu v jednorázové dávce.

Simvastatin: opakované denní dávky linagliptinu měly u zdravých dobrovolníků minimální účinek na
farmakokinetiku rovnovážného stavu simvastatinu, jenž je citlivým substrátem CYP3A4. Po podávání
supraterapeutické dávky 10 mg linagliptinu současně se 40 mg simvastatinu denně po dobu 6 dní se
plazmatická AUC simvastatinu zvýšila o 34 %, plazmatická Cmax o 10 %.

Perorální antikoncepční prostředky: současné podávání s 5 mg linagliptinu nezměnilo
farmakokinetiku rovnovážného stavu levonorgestrelu nebo ethinylestradiolu.