Irinotecan accordpharma

KLINICKÉ STUDIE
Ve studiích metastatického kolorektálního karcinomu byla ve velkém rozsahu shromažďována data o
nežádoucích účincích, jejichž frekvence jsou uvedeny níže. Předpokládá se, že nežádoucí účinky pro
jiné indikace jsou podobné jako u kolorektálního karcinomu.
Velmi časté (≥1/10), nežádoucí účinky limitující dávku irinotekanu jsou pozdní průjem (objevující se
více než 24 hodin po podání) a poruchy krve zahrnující neutropenii, anemii a trombocytopenii.
Neutropenie představuje toxicitu limitující dávku. Neutropenie byla reverzibilní a nekumulativní,
střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 8 dní bez ohledu na použití v monoterapii či v
kombinované terapii.
Velmi často byl pozorován těžký přechodný akutní cholinergní syndrom. Hlavní příznaky jsou
definovány jako časný průjem a různé další symptomy jako bolest břicha, pocení, mióza a zvýšené
slinění, které se vyskytnou během prvních 24 hodin po infuzi irinotekanu. Symptomy ustupují po
podání atropinu (viz bod 4.4).
MONOTERAPIE A POSTMARKETINGOVÉ SLEDOVÁNÍ
Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním
irinotekanu byly hlášeny u 765 pacientů dostávajících doporučenou dávku 350 mg/m2 v monoterapii
v klinických studiích a/nebo v rámci postmarketingového sledování. V každé kategorii frekvence
výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny od nejzávažnějších k méně závažným. Frekvence výskytu je
definována následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100),
vzácné (≥1/10000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit).
Hlášené nežádoucí účinky irinotekanu v monoterapii (350 mg/m2 podávané každé týdny)
Třída orgánových systémů
(dle MedDRA)
Četnost výskytu Preferovaný termín
Infekce a infestace Časté infekce
Není známo Pseudomembranozní kolitida,
přičemž jeden z nich byl
dokumentován bakteriologicky
(Clostridium difficile), sepse,
mykotické infekcea, virové infekceb
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Neutropenie, anemie
Časté Trombocytopenie, fibrilní
neutropenie
Není známo Periferní trombocytopenie s
protilátkami
Poruchy imunitního systému Není známo Hypersensitivitivní reakce,
anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu
Stránka 10 z
Není známo Dehydratace (vzhledem k průjmu a
zvracení), hypovolemie,
hypomagnesemie, syndrom
nádorového rozpadu, hyponatremie,
hypokalemie
Psychiatrické poruchy Není známo Zmatenost
Poruchy nervového systému Velmi časté Cholinergní syndrom
Není známo Přechodné poruchy řeči, v některých
případech byla tato příhoda připsána
cholinergnímu syndromu
pozorovanému během infuze
irinotekanu nebo krátce po ní,
parestezie, bolest hlavy, synkopa
Srdeční poruchy Není známo Hypertenze (během nebo po infuzi),
srdeční oběhové selhání *,
kardiovaskulární poruchy (angina
pectoris, srdeční zástava, infarkt
myokardu, ischemie myokardu),
bradykardie
Cévní poruchy Není známo Hypotenze, návaly,
tromboembolické příhody (arteriální
trombóza, mozkový infarkt, cévní
mozková příhoda, hluboká
tromboflebitida, embolie dolní
končetiny, plicní embolie,
tromboflebitida, trombóza, a náhlá
smrt), periferní cévní onemocnění
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Není známo Intersticiální plicní onemocnění
projevující se jako plicní infiltráty,
dyspnoe, škytavka
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, zvracení, nauzea, bolest
břicha
Časté Zácpa
Není známo Střevní obstrukce, ileus, megakolon,
gastrointestinální krvácení, kolitida,
včetně zánětu céka, ischemické a
ulcerózní kolitidy, gastrointestinální
krvácení, symptomatické či
asymptomatické zvýšení hladin
pankreatických enzymů, GI
kandidóza
Poruchy jater a žlučových
cest
Časté Zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení
aminotransferáz (ALT a AST),
zvýšení bilirubinu a zvýšená hladina
alkalické fosfatázy v krvi, steatóza
jater, steatohepatitida
Není známo Zvýšená GGT, zvýšená amyláza,
zvýšená lipáza
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Reverzibilní alopecie
Není známo Kožní reakce, vyrážka
Poruchy svalové a kosterní Není známo Svalové kontrakce nebo křeče
Stránka 11 z
soustavy a pojivové tkáně
Poruchy ledvin a močových
cest
Není známo Porucha funkce ledvin a akutní
renální selhání, renální insuficience,
infekce močových cest
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Není známo Bolest prsu
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Zánět sliznic, horečka, astenie
Není známo Reakce v místě infuze, bolest,
abnormální chůze, extravazace

a. např. pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii, bronchopulmonální aspergilóza, systémová kandidóza.
b. např. herpes zoster, chřipka, reaktivace hepatitidy B, kolitida způsobená cytomegalovirem.
*Vzácné případy renální insuficience, hypotenze nebo srdečního oběhového selhání byly pozorovány u pacientů,
kteří prodělali epizody dehydratace spojené s průjmem a/nebo zvracením, nebo sepse.

Popis vybraných nežádoucích účinků (monoterapie)
Těžký průjem byl pozorován u 20 % pacientů, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Ze
zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 14 %. Medián doby nástupu první tekuté
stolice byl pátý den po infuzi irinotekanu.
Nauzea a zvracení byly závažné u přibližně 10 % pacientů léčených antiemetiky.
Zácpa byla pozorována u méně než 10 % pacientů.
Neutropenie byla pozorována u 78,7 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů <500 buněk/mm3) u
22,6 % pacientů. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 18 % počet neutrofilů pod 1 000 buněk
/mm3, včetně 7,6 % s počtem neutrofilů <500 buněk mm3. Úplné normalizace se dosáhlo do 22 dnů.
Febrilní neutropenie byla hlášena u 6,2 % pacientů a v 1,7 % cyklů. Infekce se vyskytly u přibližně
10,3 % pacientů (2,5 % cyklů) a byly spojeny s těžkou neutropenií přibližně u
5,3 % pacientů (1,1 % cyklů), a vedly k úmrtí ve 2 případech.
Anemie byla hlášena u přibližně 58,7 % pacientů (8 % s hemoglobinem <8 g/dl a 0,9 % s
hemoglobinem <6,5 g/dl).
Trombocytopenie (< 100 000/mm3 ) byla pozorována u 7,4 % pacientů a 1,8 % cyklů, u 0,9 %
pacientů s počtem trombocytů ≤ 50 000/mm3 a 0,2 % cyklů. Téměř u všech pacientů bylo dosaženo
úplné normalizace do 22 dnů.
Akutní cholinergní syndrom
Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 % pacientů léčených v monoterapii.
Astenie byla závažná u méně než 10 % pacientů v monoterapii. Příčinný vztah k irinotekanu nebyl
jednoznačně prokázán. Pyrexie bez přítomnosti infekce a bez doprovodné těžké neutropenie se
vyskytla u 12 % pacientů léčených v monoterapii.
Laboratorní testy
V monoterapii byl pozorován přechodný, mírný až středně závažný vzestup sérové hladiny buď
aminotransferáz, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu u 9,2 %, 8,1 %, resp. 1,8 % pacientů bez
přítomnosti progredujících jaterních metastáz.
Přechodný, mírný až středně závažný vzestup sérových hladin kreatininu byly pozorován u 7,3 %
pacientů.
KOMBINOVANÁ TERAPIE
Nežádoucí účinky popsané v této části se týkají irinotekanu. Neexistuje důkaz pro to, že bezpečnostní
profil irinotekanu je ovlivněn cetuximabem nebo naopak. V kombinaci s cetuximabem byly hlášeny
navíc nežádoucí účinky očekávané u cetuximabu (jako je akneformní vyrážka - 88 %). Pro informaci o
nežádoucích účincích irinotekanu v kombinaci s cetuximabem viz také příslušný souhrn údajů o
přípravcích.
Stránka 12 z
Kromě nežádoucích účinků, pozorovaných v monoterapii kapecitabinem nebo pozorovaných ve vyšší
frekvenci v porovnání s monoterapií kapecitabinem, byly nežádoucí účinky hlášené u pacientů
léčených kombinací kapecitabinu s irinotekanem tyto: velmi časté, všechny stupně nežádoucích
účinků: trombóza/embolie; časté, všechny stupně nežádoucích účinků: hypersenzitivita,
ischemie/infarkt myokardu; časté, stupeň nežádoucích účinků 3 a 4: febrilní neutropenie. Pro úplnou
informaci o nežádoucích účincích kapecitabinu viz jeho souhrn údajů o přípravku.
Kromě nežádoucích účinků stupně 3 a 4 hlášených u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s
irinotekanem a bevacizumabem, byly nežádoucí účinky pozorované v monoterapii kapecitabinem
nebo pozorované ve vyšší frekvenci v porovnání s monoterapií kapecitabinem tyto: časté, stupeň
nežádoucích účinků 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a srdeční ischemie/infarkt. Pro
úplnou informaci o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu viz jejich souhrny údajů o
přípravku.
Hypertenze stupně 3 byla hlavním významným rizikem spojeným s přidáním bevacizumabu k bolusu
irinotekanu/5-FU/FA.
Kromě toho nastalo při tomto režimu mírné zvýšení nežádoucích účinků chemoterapie stupně 3/4, a to
průjmu a leukopenie ve srovnání s pacienty, kteří dostali samotný bolus irinotekanu/5-FU/FA. Pro
ostatní údaje o nežádoucích účincích kombinace s bevacizumabem viz jeho souhrn údajů o přípravku.
Irinotekan byl studován v kombinaci s 5-FU a FA u metastazujícího kolorektálního karcinomu.
Bezpečnostní data o nežádoucích účincích z klinických studií ukazují velmi často pozorované
nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 dle NCI s možnou či pravděpodobnou kauzalitou, a to v oblasti
poruch krve a lymfatického systému, gastrointestinálních poruch a poruch kůže a podkožní tkáně
podle tříd orgánových systémů MedDRA.
Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním
irinotekanu byly hlášeny u 145 pacientů léčených doporučenou dávkou irinotekanu 180 mg/m2 v
kombinaci s 5FU/FA podávané každé 2 týdny.
Hlášené nežádoucí účinky irinotekanu v kombinované terapii (180 mg/m2 podávané
každé 2 týdny)
Třída orgánových systémů
(dle MedDRA)
Četnost výskytu Preferovaný termín
Infekce a infestace Časté Infekce
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie, neutropenie,
anemie
Časté Febrilní neutropenie
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému Velmi časté Cholinergní syndrom
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, zvracení, nauzea
Časté Bolest břicha, zácpa,
Poruchy jaterních funkcí Velmi časté Zvýšení aminotransferáz (ALT a
AST), zvýšení bilirubinu, zvýšená
hladina alkalická fosfatáza v krvi
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Alopecie (reverzibilní)
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Zánět sliznice, astenie
Časté Pyrexie

Popis vybraných nežádoucích účinků (kombinovaná léčba)
Těžký průjem byl zjištěn u 13,1 % pacientů, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Ze
zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 3,9 % cyklů.
Byl pozorován nižší výskyt těžké nauzey a zvracení (2,1, respektive 2,8 % pacientů).
Stránka 13 z
Vyskytla se zácpa způsobená irinotekanem a/nebo loperamidem u 3,4 % pacientů.
Neutropenie byla zjištěna u 82,5 % pacientů a byla závažná (počet neutrofilů < 500/mm3 ) u 9,8 %
pacientů. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 67,3 % počet neutrofilů pod 1000/mm3 , včetně
2,7 % s počtem neutrofilů < 500/mm3). K úplné úpravě obvykle došlo mezi 7. a 8. dnem.
Febrilní neutropenie byla hlášena u 3,4 % pacientů a v 0,9 % cyklů. Infekce se vyskytly u přibližně
% pacientů (0,5 % cyklů) a byly spojeny s těžkou neutropenií přibližně u 2,1 % pacientů (0,5 %
cyklů), a v 1 případě vedly k úmrtí.
Anemie byla hlášena u 97,2 % pacientů (2,1 % s hemoglobinem <8 g/dl).
Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm³) byla pozorována u 32,6 % pacientů a 21,8 % cyklů.
Závažná trombocytopenie (< 50 000 buněk /mm³) nebyla hlášena.
Akutní cholinergní syndrom
Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 1,4 % pacientů v kombinované terapii.
Astenie byla závažná u 6,2 % pacientů v kombinované terapii. Příčinný vztah k irinotekanu nebyl
jednoznačně prokázán.
Pyrexie bez přítomnosti infekce a bez doprovodné těžké neutropenie se vyskytla u 6,2 % pacientů v
kombinované terapii.
Laboratorní testy
Byly pozorovány přechodné sérové hladiny (stupeň 1 a 2) SGOT, SGPT, alkalické fosfatázy nebo
bilirubinu u 15 %, 11 %, 11 %, resp. 10 % pacientů bez přítomnosti progredujících jaterních metastáz.
Přechodný stupeň 3 byl pozorován u 0 %, 0 %, 0 %, resp. 1 % pacientů. Stupeň 4 nebyl pozorován.
Velmi vzácně byl hlášen vzestup amylázy a/nebo lipázy. Vzácně byla hlášena hypokalemie a
hyponatremie, většinou v souvislosti s průjmem a zvracením.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek