Dutasterid/tamsulosin xantis

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté alfa-adrenergních receptorů
ATC kód: G04CA
Dutasterid/tamsulosin je kombinace dvou léčivých látek: dutasteridu, duálního inhibitoru α-reduktázy (5 ARI) a tamsulosin-hydrochloridu, antagonisty α1a a α1d adrenoreceptorů. Tyto
léčivé látky mají komplementární mechanismus účinku, který rychle zmírňuje příznaky,
zlepšuje proud moči a snižuje riziko akutní retence moči (ARM) a nutnosti chirurgického
výkonu spojeného s BHP.


Dutasterid inhibuje oba izoenzymy 5-α-reduktázy (typ 1 a typ 2), které odpovídají za
přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron (DHT). DHT je androgen, který je primárně
odpovědný za růst prostaty a rozvoj BHP. Tamsulosin inhibuje α1a a α1d adrenergní receptory
ve stromální hladké svalovině prostaty a v hrdle močového měchýře. Přibližně
75 % α1-receptorů prostaty je podtypu α1a.

Společné podávání dutasteridu a tamsulosinu

Následující tvrzení odráží dostupné informace o společné léčbě dutasteridem a
tamsulosinem.

V rámci 4leté multicentrické mezinárodní randomizované dvojitě zaslepené studie s
paralelními skupinami byl hodnocen dutasterid 0,5 mg/den (n = 1 623), tamsulosin 0,mg/den (n = 1 611) nebo společné podávání dutasteridu 0,5 mg plus tamsulosinu 0,4 mg (n
= 1 610) u mužských subjektů se středně závažnými až závažnými příznaky BHP, s objemem
prostaty > 30ml a hodnotou PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml. Přibližně 53 % subjektů mělo
dřívější expozici inhibitoru 5-α-reduktázy nebo antagonisty alfa1-adrenoceptoru. Primárním
cílovým parametrem účinnosti v prvních 2 letech léčby byla změna v Mezinárodní stupnici
prostatických symptomů (International Prostate Symptom Score, IPSS), osmipoložkovém
dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života.
Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči
(Qmax) a objem prostaty. V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba
signifikantního zlepšení oproti dutasteridu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V
hodnocení změny Qmax dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti
dutasteridu i tamsulosinu od 6. měsíce.

Kombinace dutasteridu a tamsulosinu vede k výraznějšímu zmírnění příznaků ve srovnání s
jednotlivými samostatně užívanými látkami. Po dvou letech léčby bylo u společného
podávání prokázáno statisticky významné průměrné zlepšení skóre příznaků od výchozích
hodnot o -6,2 bodů.

Korigované průměrné zlepšení rychlosti proudu moče oproti výchozí hodnotě bylo 2,4 ml/s
u kombinované léčby, 1,9 ml/s u dutasteridu a 0,9 ml/s u tamsulosinu. Korigované průměrné
zlepšení BPH Impact Indexu (BII) z výchozí hodnoty bylo -2,1 bodu při současném
podávání, -1,7 u dutasteridu a -1,5 u tamsulosinu. Toto zlepšení hodnot rychlosti proudu moči
a BII bylo statisticky významné u kombinované léčby oproti oběma monoterapiím.

Snížení celkového objemu prostaty a objemu přechodové zóny po 2 letech léčby bylo
statisticky významné u kombinované léčby v porovnání se samotnou monoterapií
tamsulosinem.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu
ARM nebo nutnosti chirurgického výkonu z důvodu BHP. Po 4 letech léčby kombinovaná
léčba statisticky významně snížila riziko ARM nebo chirurgického výkonu z důvodu BHP
(65,8% snížení rizika p < 0,001 [95% CI 54,7 % na 74,1 %]) ve srovnání s monoterapii
tamsulosinem. Incidence ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby
byla 4,2 % u kombinované léčby a 11,9 % u tamsulosinu (p < 0,001). Ve srovnání s
monoterapií dutasteridem kombinovaná léčba snížila riziko ARM nebo chirurgického
výkonu v důsledku BHP o 19,6 % (p = 0,18 [95 % CI -10,9 % na 41,7 %]). Incidence ARM
nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku byla u dutasteridu 5,2 %.


Sekundární cílové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické
progrese (definované jako souhrn parametrů: Zhoršení IPSS o 4 body, případy AMR
spojené s BHP, inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu
v IPSS (International Prostate Symptom Score), maximální rychlost proudu moči (Qmax) a
objem prostaty. IPSS je 8položkový dotazník založený na AUA-SI s doplňující otázkou na
kvalitu života. Výsledky po 4 letech léčby jsou shrnuty níže:

Parametr

Časový úsek Kombinace Dutasterid Tamsulosin
ARM nebo
chirurgický výkon v
důsledku BHP (%)
Incidence ve 48. měsíci 4,2 5,2 11,9a
Klinická progrese*
(%)
48. měsíc 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (jednotky) [Vstupní hodnota]
48. měsíc (změna od vstupní
hodnoty)
[16,6] -
6,3
[16,4] -
5,3b
[16,4] -
3,8a
Qmax (ml/s) [Vstupní hodnota]
48. měsíc (změna od vstupní
hodnoty)
[10,9]
2,4
[10,6]
2,0
[10,7]
0,7a
Objem prostaty (ml) [Vstupní hodnota]
48. měsíc (% změny od vstupní
hodnoty)
[54,7] -
27,3
[54,6] -
28,0
[55,8]
+4,6a
Objem tranzitorní
zóny prostaty (ml)#
[Vstupní hodnota]
48. měsíc (% změny od vstupní
hodnoty)
[27,7] -
17,9
[30,3] -
26,5
[30,5]
18,2a
BPH Impact Index
(BII) (jednotky)
[Vstupní hodnota]
48. měsíc (změna od vstupní
hodnoty)
[5,3] -
2,2
[5,3]
-1,8b
[5,3]
1,5
[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
Vstupní hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od vstupních hodnot jsou korigované
průměrné změny.
* Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o 4 body,
případy ARM spojené s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
# Stanoveno ve vybraných centrech (13 % randomizovaných pacientů)
a. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s
tamsulosinem ve 48. měsíci.
b. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s
dutasteridem ve 48. měsíci.

Dutasterid

Ve třech 2letých, primární účinnost zkoumajících, multicentrických, mezinárodních,
placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byl u 4 325 mužských subjektů se

středně těžkými nebo těžkými příznaky BHP, kteří měli objem prostaty ≥ 30 ml a hodnotu
PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml, hodnoceno podávání dutasteridu v dávce 0,5 mg denně nebo
placebo. Studie poté pokračovaly prodloužením na 4 roky v rámci otevřené fáze, přičemž
všichni pacienti, kteří zůstali ve studii, dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. 37 %
původních pacientů randomizovaných do skupiny léčené placebem a 40 % pacientů
randomizovaných do skupiny léčené dutasteridem zůstalo ve studii až do 4. roku. Většina
(71 %) z 2 340 subjektů v otevřené rozšířené studii dokončila tyto dva další roky otevřené
léčby.

Nejdůležitějšími klinickými parametry účinnosti byly AUA-SI (American Urological
Association Symptom Index), maximální proud moči (Qmax), incidence akutní retence moči
(ARM) a nutnost chirurgického výkonu spojeného s BHP.

AUA-SI je sedmibodový dotazník na příznaky spojené s BHP s maximálním skóre 35.
Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po 6 měsících, po 1 roce a po 2 letech prokázala
skupina léčená placebem průměrné zlepšení o 2,5, 2,5 a 2,3 bodu, přičemž skupina užívající
dutasteridu byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2, 3,8 a 4,5 bodů. Rozdíly mezi oběma
skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI, které bylo pozorováno v průběhu
prvních 2 let dvojitě zaslepené léčby, se udrželo v průběhu dalších 2 let otevřených
rozšířených studií.

Qmax (maximální proud moči)

Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty
Qmax  15 ml/s). Po jednom a dvou letech léčby prokázala skupina léčená placebem zlepšení
proudu moči o 0,8 a 0,9 ml/s, přičemž skupina užívající dutasterid se zlepšila o 1,7 a 2,0 ml.
Rozdíl mezi oběma skupinami byl statisticky významný od 1. měsíce do 24. měsíce. Zlepšení
v rychlosti maximálního proudu moči, které bylo pozorováno v průběhu prvních 2 let dvojitě
zaslepené části studie se udrželo v průběhu dalších 2 let v rozšířených otevřených studiích.

Akutní retence moči a chirurgická intervence

Po dvou letech léčby byla incidence ARM ve skupině léčené placebem 4,2 %, zatímco ve
skupině s dutasteridem to bylo 1,8 % (57% snížení rizika). Rozdíl je statisticky významný a
znamená, že 42 pacientů (95% CI 30-73) se musí léčit dva roky, aby se předešlo jednomu
případu ARM.

Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech byla 4,1 % ve skupině
placeba a 2,2 % ve skupině s dutasteridem (48% snížení rizika). Rozdíl je statisticky
významný a znamená, že 51 pacientů (95% CI 33-109) se musí léčit dva roky, aby se předešlo
jedné chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost
Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích fáze III klinického hodnocení
formálně studován, ale inhibitory 5-α-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a
podpořit růst vlasů u subjektů s androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy

Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoleté studii u zdravých mužů. Hodnoty volného
thyroxinu byly na konci jednoletého podávání dutasteridu stabilní, ale hodnoty TSH byly
mírně zvýšené (o 0,4 MCIU/ml) ve srovnání se skupinou užívající placebo. Hladiny TSH
byly variabilní, ale mediány hladin TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí
hodnot (0,5-5/6 MCIU/ml), hladiny volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí
hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu jako při podávání placeba, změny TSH
nebyly považovány za klinicky významné. Žádná klinická studie neprokázala, že by
dutasterid měl nepříznivý vliv na funkci štítné žlázy.

Neoplazie prsu

Ve dvouletých klinických studiích poskytujících 3 374 paciento-roků expozice dutasteridu a
v době registrace do dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období studie, byly
hlášeny 2 případy karcinomu prsu u mužů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta
užívajícího placebo. Ve 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 489 paciento-roků expozice dutasteridu a 5 027 paciento-roků expozice kombinací
dutasteridu a tamsulosinu, nebyly hlášeny žádné případy karcinomu prsu v žádné z léčebných
skupin.

Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, z nichž jedna byla provedena ze
zdravotnické databáze v USA (n = 339 případů karcinomu prsu a n = 6 780 kontrol) a druhá
ve Velké Británii (n = 398 případů karcinomu prsu a n = 3 930 kontrol), neprokázaly zvýšené
riziko rozvoje karcinomu prsu u mužů v souvislosti s užíváním 5 ARI (viz bod 4.4).
Výsledky první studie neodhalily pozitivní souvislost s karcinomem prsu u mužů (relativní
riziko pro ≥ 1 rok užívání do diagnózy karcinomu prsu ve srovnání s < 1 rokem užívání: 0,70:
95% CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný poměr rizik karcinomu prsu u mužů v
souvislosti s užíváním 5 ARI 1,08 ve srovnání s jejich neužíváním: 95% CI 0,62, 1,87).

Příčinná souvislost mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním
dutasteridu nebyla prokázána.

Účinky na mužskou fertilitu:

Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly zkoumány u zdravých
dobrovolníků ve věku 18 až 52 let (n = 27 u dutasteridu, n = 23 u placeba) po dobu 52 týdnů
léčby a 24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální
snížení ze základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti
spermií o 23 %, 26 %, resp. 18 % ve skupině s dutasteridem po srovnání se změnami od
základních hodnot placebové skupiny. Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly
ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po léčbě zůstala průměrná procentuální změna
celkového počtu spermií ve skupině s dutasteridem o 23 % nižší než výchozí hodnota.
Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových úsecích zůstaly v
normálním rozsahu a nedosáhly předem definovaného kritéria pro klinicky signifikantní
změnu (30 %), 2 pacienti ve skupině s dutasteridem měli po 52 týdnech léčby počet spermií
snížen o více než 90 % oproti svým výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného
sledování došlo k částečné úpravě hodnot. Nelze vyloučit možnost snížení mužské fertility.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

Ve 4leté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie
CombAT) byla incidence událostí se souhrnným označením srdeční selhání ve skupině

užívající kombinovanou léčbu (14/1610, 0,9 %) vyšší než v jednotlivých skupinách
užívajících monoterapii: dutasterid (4/1623, 0,2 %) a tamsulosin (10/1611, 0,6 %).

V samostatné 4leté studii u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro
karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve
věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů starších 60 let) (studie REDUCE), byla
vyšší incidence souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce
0,5 mg jedenkrát denně (30/4105, 0,7 %) oproti subjektům užívajícím placebo (16/4126, 0,%). Post-hoc analýza této studie ukázala vyšší incidence souhrnného pojmu srdeční selhání u
subjektů užívajících současně dutasterid a antagonistu alfa1-adrenoceptoru (12/1152, 1,0 %)
ve srovnání se subjekty užívajícími dutasterid bez antagonisty alfa1-adrenoceptoru (18/2953,
0,6 %), placebo a antagonistu alfa1-adrenoceptoru (1/1399, < 0,1 %), nebo placebo bez
antagonisty alfa1-adrenoceptoru (15/2727, 0,6 %).

V metaanalýze 12 randomizovaných placebem nebo komparátorem kontrolovaných
klinických studií (n = 18 802), které hodnotily riziko rozvoje nežádoucích kardiovaskulárních
účinků spojených s užíváním dutasteridu (ve srovnání s kontrolami), nebyl zjištěn žádný
soustavný statisticky významný nárůst rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57),
akutního infarktu myokardu (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30) nebo cévní mozkové příhody (RR
1,20; 95% CI 0,88, 1,64).

Karcinom prostaty a high-grade tumory

V 4leté srovnávací studii srovnávající placebo a dutasterid u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let
s předchozí negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů starších
60 let) (studie REDUCE), byly k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované
protokolem) u 6 706 subjektů k analýze pro stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u
517 subjektů diagnostikován karcinom prostaty. Většina karcinomů prostaty
detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla diagnostikována jako low-grade
(Gleason 5-6, 70 %).

Ve skupině s dutasteridem (n = 29; 0,9 %) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason
skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). V 1. a 2. roce byl
počet subjektů s karcinomem s Gleason skóre 8-10 ve skupině užívající dutasterid (n = 17,
0,5 %) a ve skupině s placebem (n = 18, 0,5 %) podobný. Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině
léčené dutasteridem (n = 12; 0,5 %) diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8-ve srovnání se skupinou s placebem (n = 1; < 0,1 %) (p = 0,0035). K dispozici nejsou žádné
dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu na riziko karcinomu prostaty u mužů po 4 letech.
Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom prostaty s Gleason skóre 8-10,
bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve skupině s dutasteridem (0,% v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento subjektů s
diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8-10 nižší během 3. a 4. roku ve
srovnání s 1. a 2. rokem (< 0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V incidenci karcinomů s Gleason
skóre 7-10 nebyl žádný rozdíl (p = 0,81).

Ve dvouleté studii následného sledování, doplňující studii REDUCE, nebyly identifikovány
žádné nové případy karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8-10.

V 4leté studii BHP (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno protokolem a
všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl výskyt

karcinomu prostaty s Gleason skóre 8-10 (n = 8; 0,5 %) u dutasteridu, (n = 11; 0,7 %) u
tamsulosinu a (n = 5; 0,3 %) při kombinované léčbě.

Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci
174 895, jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058) ukázaly, že použití inhibitorů
5-alfa-reduktázy není spojeno s výskytem high-grade karcinomu prostaty, ani karcinomu
prostaty, nebo s celkovou mortalitou.

Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty je nejasný.

Vliv na sexuální funkce:

Vliv dutasteridu/tamsulosinu na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BHP (n = 243 dutasterid/tamsulosin, n = placebo). Statisticky významné (p < 0,001) výraznější snížení (zhoršení) skóre v dotazníku
Men’s Sexual Health Questionnaire (MSHQ) bylo pozorováno během 12 měsíců ve skupině
užívající kombinovanou léčbu. Snížení skóre bylo spojeno hlavně se zhoršením ejakulace a
celkové spokojeností spíše než s otázkami týkajícími se erekce. Tyto účinky neměly vliv na
vnímání dutasteridu/tamsulosinu účastníky studie, který byl hodnocen statisticky významnou
vyšší mírou spokojenosti v průběhu 12 měsíců ve srovnání s placebem (p < 0,05). V této
studii se nežádoucí sexuální účinky objevily v průběhu 12 měsíců léčby a přibližně polovina
se vyřešila během 6 měsíců po ukončení léčby.

Je známo, že kombinace dutasteridu/tamsulosinu a monoterapie dutasteridu způsobují
nežádoucí účinky týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8).

Jak bylo pozorováno v dalších klinických studiích včetně CombAT a REDUCE, výskyt
nežádoucích účinků spojených se sexuální funkcí se postupně snižuje s pokračující léčbou.

Tamsulosin

Tamsulosin zvyšuje maximální rychlost proudu moči. Ulevuje od příznaků obstrukce relaxací
hladké svaloviny prostaty a močové trubice, čímž zlepšuje iritační příznaky. Zlepšuje také
jímací příznaky, u nichž hraje důležitou roli instabilita močového měchýře. Tyto účinky na
jímací a iritační příznaky při dlouhodobé léčbě přetrvávají. Nutnost chirurgického výkonu
nebo katetrizace se výrazně oddálí.

Antagonisté alfa1-adrenergních receptorů mohou snižovat krevní tlak snížením periferní
rezistence. Ve studiích s tamsulosinem nebylo pozorováno žádné klinicky závažné snížení
krevního tlaku.