Dapagliflozin viatris

Souhrn bezpečnostního profilu

Diabetes mellitus 2. typu
V klinických studiích u diabetu mellitu 2. typu bylo léčeno dapagliflozinem více než 15 000 pacientů.

Primární hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti bylo provedeno v předem specifikované souhrnné
analýze 13 placebem kontrolovaných krátkodobých léčených dapagliflozinem 10 mg a 2 295 subjektů, kterým bylo podáváno placebo.

Ve studii vlivu dapagliflozinu na kardiovaskulární systém u pacientů s diabetem mellitem 2. typu DECLARE, viz bod 5.1placebo po střední dobu expozice 48 měsíců. Celkem expozice dapagliflozinu dosáhla
30 623 pacientoroků.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v klinických studiích byly infekce pohlavních orgánů.

Srdeční selhání
Ve studii vlivu dapagliflozinu na kardiovaskulární systém u pacientů se srdečním selháním se
sníženou ejekční frakcí a 2 368 pacientů placebem po dobu 18 měsíců diabetem mellitem 2. typu a pacienty bez diabetu a pacienty s eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2.

Celkový bezpečnostní profil dapagliflozinu u pacientů se srdečním selháním odpovídal známému
bezpečnostnímu profilu dapagliflozinu.

Chronické onemocnění ledvin
Ve studii vlivu dapagliflozinu na renální systém u pacientů s chronickým onemocněním ledvin
27 měsíců bez diabetu s eGFR ≥ 25 až ≤ 75 ml/min/1,73 m2 a albuminurií [UACR] ≥ 200 a ≤ 5 000 mg/g25 ml/min/1,73 m2.

Celkový bezpečnostní profil dapagliflozinu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin odpovídal
známému bezpečnostnímu profilu dapagliflozinu.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V placebem kontrolovaných klinických studiích a v poregistračním sledování byly identifikovány
následující nežádoucí účinky. Žádný z nich nebyl závislý na podávané dávce. Nežádoucí účinky
uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů jsou definovány podle následující konvence: velmi časté časté známo
Tabulka 1. Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných klinických studiích a poregistračních
zkušenostecha
Třída
orgánových
systémů
Velmi časté Časté* Méně časté** Vzácné Velmi vzácné
Infekce a
infestace
Vulvovaginitida,
balanitida
a příbuzné infekce
pohlavních
orgánů*,b,c
Infekce močových
cest*, b, d
Plísňové
infekce**
Nekrotizující
fasciitida perinea
gangrénaPoruchy
metabolismu a
výživy
Hypoglykemie
se SU nebo
inzulinem Objemová
depleceb,e,
Žízeň**
Diabetická
ketoacidóza
u diabetu
mellitu
2. typu
Poruchy
nervového
systému
Závrať
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa**
Sucho
v ústech**

Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Vyrážkaj Angioedém
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad*
Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie,
Polyurie*,f
Nykturie** Tubulointersticiální
nefritida
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Vulvovaginální
pruritus**
Pruritus
genitálu**

Vyšetření Zvýšený
hematokritg
Snížená renální
clearance
kreatininu během
zahájení léčbyb,
Dyslipidemieh
Zvýšený
kreatinin v krvi
během zahájení
léčby**,b
Zvýšená
močovina v
krvi**
Snížená tělesná
hmotnost**

a Tabulka ukazuje 24týdenní b Viz odpovídající odstavec níže uvádějící další informace.
c Vulvovaginitida, balanitida a příbuzné infekce pohlavních orgánů zahrnují např. tyto předem definované preferované
termíny: vulvovaginální mykotické infekce, vaginální infekce, balanitida, plísňové infekce pohlavních orgánů,
vulvovaginální kandidóza, vulvovaginitida, kandidová balanitida, genitální kandidóza, genitální infekce, infekce mužských
pohlavních orgánů, infekce penisu, vulvitida, vaginální bakteriální infekce, absces vulvy.
d Infekce močových cest zahrnují následující preferované termíny seřazené podle frekvence hlášení: infekce močových cest,
cystitida, infekce močových cest vyvolané bakterií Escherichia, infekce močopohlavních cest, pyelonefritida, trigonitida,
uretritida, infekce ledvin a prostatitida.
e Objemová deplece zahrnuje např. následující předem definované preferované termíny: dehydratace, hypovolemie,
hypotenze.
f Polyurie zahrnuje preferované termíny: polakisurie, polyurie, zvýšená tvorba moče.
g Průměrná změna hematokritu proti výchozí hodnotě byla 2,30 % pro dapagliflozin 10 mg vs. -0,33 % pro placebo. Hodnoty
hematokritu > 55 % byly hlášeny u 1,3 % subjektů léčených dapagliflozinem 10 mg vs. 0,4 % u subjektů, kterým bylo
podáváno placebo.
h Průměrná procentuální změna proti výchozí hodnotě pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo byla: celkový cholesterol 2,5 %
vs. 0,0 %; HDL cholesterol 6,0 % vs 2,7 %; LDL cholesterol 2,9 % vs. -1,0 %; triacylglyceroly –2,7 % vs. -0,7 %.
i Viz bod 4.4.
j Nežádoucí účinek byl zjištěn na základě poregistračního sledování. Vyrážka zahrnuje následující preferované termíny, které
jsou uvedeny v pořadí podle frekvence výskytu v klinických studiích: vyrážka, generalizovaná vyrážka, svědivá vyrážka,
makulární vyrážka, makulopapulární vyrážka, pustulózní vyrážka, vezikulární vyrážka a erytematózní vyrážka. V klinických
studiích kontrolovaných placebem a s aktivní kontrolou frekvence výskytu vyrážky podobná u dapagliflozinu k Hlášeno ve studii vlivu dapagliflozinu na kardiovaskulární systém u pacientů s diabetem 2. typu Frekvence je uvedena na základě ročního výskytu.
* Hlášené u ≥ 2 % subjektů a o ≥ 1 % častěji a alespoň u 3 subjektů navíc léčených dapagliflozinem 10 mg ve srovnání
s placebem.
** Hlášené řešitelem jako možná související, pravděpodobně související nebo související se studijní léčbou a hlášené
u ≥ 0,2 % subjektů a o ≥ 0,1 % častěji a alespoň u 3 subjektů navíc léčených dapagliflozinem 10 mg ve srovnání s placebem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vulvovaginitida, balanitida a příbuzná infekční onemocnění pohlavních orgánů
V souhrnné analýze 13 bezpečnostních studií byly hlášeny vulvovaginitida, balanitida a příbuzná
infekční onemocnění pohlavních orgánů u 5,5 %, resp. 0,6 % subjektů, kterým byl podáván
dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Většina infekcí byla lehkých až středně závažných a odpovídala na
úvodní standardní léčebné opatření a vzácně došlo k přerušení léčby dapagliflozinem. Tyto infekce
byly častěji hlášeny u žen v anamnéze byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce.

Ve studii DECLARE byl počet pacientů se závažnými nežádoucími příhodami genitálních infekcí
malý a vyvážený: 2 pacienti v každé skupině s dapagliflozinem a placebem.

Ve studii DAPA-HF nehlásil žádný pacient závažné nežádoucí příhody genitálních infekcí ve skupině
s dapagliflozinem a ve skupině s placebem. Ve skupině s dapagliflozinem bylo 7 s nežádoucími příhodami genitálních infekcí, které vedly k přerušení léčby, a ve skupině s placebem
nebyl žádný takový pacient.

Ve studii DAPA-CKD byli ve skupině s dapagliflozinem 3 nežádoucími účinky genitálních infekcí a žádný ve skupině s placebem. Ve skupině s dapagliflozinem
byli 3 infekcí a žádný ve skupině s placebem. Závažné nežádoucí účinky genitálních infekcí nebo nežádoucí
účinky vedoucí k ukončení léčby v důsledku genitálních infekcí nebyly hlášeny u žádných pacientů
bez diabetu.

Nekrotizující fasciitida perinea U pacientů užívajících inhibitory SGLT2, včetně dapagliflozinu, byly hlášeny případy Fournierovy
gangrény
Ve studii DECLARE u 17 160 pacientů s diabetem 2. typu a střední dobou expozice 48 měsíců bylo
hlášeno celkem 6 případů Fournierovy gangrény, jeden ve skupině léčené dapagliflozinem a 5 ve
skupině s placebem.

Hypoglykemie
Frekvence hypoglykemie závisí na typu základní léčby používané v klinických studiích s diabetem.

Ve studiích s dapagliflozinem v monoterapii, při přidání k metforminu nebo při přidání k sitagliptinu
skupinách podobná byly v rámci všech studií méně časté a srovnatelné ve skupinách léčených dapagliflozinem nebo
placebem. Ve studiích se současným podáváním derivátu sulfonylmočoviny a/nebo inzulinu byla vyšší
frekvence hypoglykemie
Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán ke glimepiridu, byly menší hypoglykemické epizody
v týdnech 24 a 48 častěji hlášeny ve skupině léčené dapagliflozinem 10 mg plus glimepirid resp. 7,9 %
Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán k inzulinu, byly závažné hypoglykemické epizody hlášeny
u 0,5 %, resp. 1,0 % subjektů léčených dapagliflozinem 10 mg plus inzulin v týdnu 24, resp. týdnu a u 0,5 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo plus inzulin v týdnu 24, resp. 104. Menší
hypoglykemické epizody v týdnu 24, resp. 104 byly hlášeny u 40,3 %, resp. 53,1 % subjektů, kterým
byl podáván dapagliflozin 10 mg plus inzulin a u 34,0 %, resp. 41,6 % subjektů, kterým bylo
podáváno placebo plus inzulin.

Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán k metforminu a derivátu sulfonylmočoviny po dobu až
24 týdnů, nebyly hlášeny žádné epizody závažné hypoglykemie. Menší hypoglykemické epizody byly
hlášeny u 12,8 % subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg plus metformin a derivát
sulfonylmočoviny, a u 3,7 % subjektů, kterým byl podáváno placebo plus metformin a derivát
sulfonylmočoviny.

Ve studii DECLARE nebylo pozorováno zvýšené riziko závažné hypoglykemie při léčbě
dapagliflozinem ve srovnání s placebem. Závažné příhody hypoglykemie byly hlášeny u 58 pacientů léčených dapagliflozinem a u 83
Ve studii DAPA-HF byly závažnější příhody hypoglykemie hlášeny u 4 s dapagliflozinem i ve skupině pacientů s placebem a tyto příhody byly pozorovány pouze u pacientů
s onemocněním diabetes mellitus 2. typu.

Ve studii DAPA-CKD byly závažnější příhody hypoglykemie hlášeny u 14 skupině s dapagliflozinem a u 28 pozorovány pouze u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu.

Objemová deplece
V souhrnné analýze 13 bezpečnostních studií byly nežádoucí účinky s podezřením na objemovou
depleci 0,7 % subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Závažné nežádoucí účinky se
objevily u < 0,2 % subjektů a byly stejnoměrně rozdělené mezi dapagliflozin 10 mg a placebo bod 4.4
Ve studii DECLARE byl počet příhod s podezřením na objemovou depleci mezi léčebnými skupinami
vyvážený: 213 nežádoucí příhody byly hlášeny u 81 pacientů s dapagliflozinem, resp. placebem. Příhody byly obecně vyvážené mezi léčebnými skupinami
a v rámci podskupin věk, užívání diuretik, krevní tlak a užívání inhibitorů angiotensin konvertujícího
enzymu eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 bylo 19 závažných příhod podezřelých z objemové deplece ve skupině
s dapagliflozinem a 13 příhod ve skupině s placebem.

Ve studii DAPA-HF byla suspektní objemová deplece hlášena u 170 pacientů dapagliflozinu a u 153 pacientů méně pacientů se závažnými projevy suspektní objemové deplece skupinou na placebu diabetem na začátku léčby a bez ohledu na výchozí hodnotu eGFR.

Ve studii DAPA-CKD byla suspektní objemová deplece hlášena u 120 pacientů dapagliflozinu a u 84 pacientů závažnými projevy suspektní objemové deplece 16 pacientů 15
Diabetická ketoacidóza u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
Ve studii DECLARE se střední dobou expozice 48 měsíců, byly hlášeny příhody DKA u 27 pacientů
ve skupině léčené dapagliflozinem 10 mg a u 12 pacientů ve skupině s placebem. Příhody se
vyskytovaly rovnoměrně po celou dobu studie. Z 27 pacientů s příhodami DKA ve skupině
s dapagliflozinem bylo v čase příhody 22 pacientů léčeno současně inzulinem. Spouštěcí faktory pro
výskyt DKA byly očekávané pro populaci s diabetem mellitem 2. typu
Ve studii DAPA-HF byly hlášeny případy DKA u 3 pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve skupině
na dapagliflozinu a žádný případ ve skupině na placebu.

Ve studii DAPA-CKD nebyl hlášen žádný případ DKA ve skupině pacientů na dapagliflozinu a byly
hlášeny případy DKA u 2 pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve skupině na placebu.

Infekce močových cest
V souhrnné analýze 13 bezpečnostních studií byly infekce močových cest častěji hlášeny
u dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem lehká až středně závažná a subjekty hodnocení reagovaly na úvodní podávání standardní léčby
a vzácně došlo k přerušení léčby dapagliflozinem. Tyto infekce byly častější u žen a u subjektů
s předchozí anamnézou byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce.

Ve studii DECLARE byly hlášeny závažné příhody infekcí močových cest méně často
u dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem, 79
Ve studii DAPA-HF byly u 14 pacientů cest ve skupině na dapagliflozinu a u 17 pacientů dapagliflozinu i ve skupině na placebu bylo 5 pacientů k přerušení léčby.

Ve studii DAPA-CKD byly u 29 pacientů močových cest ve skupině na dapagliflozinu a u 18 pacientů skupině na dapagliflozinu bylo 8 pacientů léčby a ve skupině na placebu byly tyto případy hlášeny u 3 pacientů diabetu, kteří hlásili závažné nežádoucí příhody infekcí močových cest nebo nežádoucích příhod
vedoucích k ukončení léčby kvůli infekcím močových cest, byly mezi léčebnými skupinami podobné
vedoucích k ukončení léčby ve skupinách s dapagliflozinem, resp. s placebem
Zvýšený kreatinin
Nežádoucí účinky související se zvýšeným kreatininem byly seskupeny clearance kreatininu, renální insuficience, zvýšený kreatinin v krvi a snížená glomerulární filtrační
rychlostu 3,2 %, resp. 1,8 % pacientů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. U pacientů
s normální funkcí ledvin nebo lehkou poruchou funkce ledvin ≥ 60 ml/min/1,73 m2kteří užívali dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Tyto nežádoucí účinky byly častější u pacientů
s výchozí hodnotou eGFR ≥ 30 a < 60 ml/min/1,73 m2 u placeba
Další vyšetření pacientů, u kterých se projevily renální nežádoucí účinky, prokázalo, že u většiny
z nich došlo ke změně sérového kreatininu ≤ 0,5 mg/100 ml proti výchozí hodnotě. Tento vzestup
kreatininu byl obvykle přechodný v průběhu probíhající léčby nebo reverzibilní po přerušení léčby.

Ve studii DECLARE, zahrnující starší pacienty a pacienty s poruchou funkce ledvin 60 ml/min/1,73 m2průměrná hodnota eGFR mírně nižší a po 4 letech byla průměrná hodnota eGFR mírně vyšší ve
skupině s dapagliflozinem ve srovnání se skupinou s placebem.

Ve studii DAPA-HF se v průběhu času snižovala hodnota eGFR jak ve skupině s dapagliflozinem, tak
ve skupině s placebem. Počáteční pokles průměrné hodnoty eGFR byl -4,3 ml/min/1,73 m2 ve skupině
s dapagliflozinem a -1,1 ml/min/1,73 m2 ve skupině s placebem. Po 20 měsících byla změna eGFR
mezi léčebnými skupinami od výchozí hodnoty podobná: -5,3 ml/min/1,73 m2 pro dapagliflozin a -
4,5 ml/min/1,73 m2 pro placebo.

Ve studii DAPA-CKD se v průběhu času snižovala hodnota eGFR jak ve skupině s dapagliflozinem,
tak ve skupině s placebem. Počáteční pokles 4,0 ml/min/1,73 m2 ve skupině s dapagliflozinem a -0,8 ml/min/1,73 m2 ve skupině s placebem. Po
28 měsících byla změna eGFR od výchozí hodnoty -7,4 ml/min/1,73 m2 ve skupině s dapagliflozinem
a -8,6 ml/min/1,73 m2 ve skupině s placebem.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil dapagliflozinu pozorovaný v klinické studii u dětí ve věku 10 let a starších s
diabetem mellitem 2. typu u dospělých pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.