PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cholib 145 mg/20 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje fenofibratum 145 mg a simvastatinum 20 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 160,1 mg laktózy sacharózy, 0,7 mg lecithinu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Oválné, bikonvexní, světle hnědé potahované tablety se zkosenými okraji a nápisem 145/20 na jedné
straně. Velikost tablety je přibližně 19,3 x 9,3 mm a váha tablety je přibližně 734 mg.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cholib je indikován jako přídatná léčba k dietě a cvičení u dospělých pacientů s vysokým
kardiovaskulárním rizikem a smíšenou dyslipidemií, aby se snížila hladina triglyceridů a zvýšila
hladina HDL-cholesterolu v případech, kdy je hladina LDL-cholesterolu adekvátně kontrolována
monoterapií simvastatinem, v rámci které je podávána příslušná dávka simvastatinu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Sekundární příčiny hyperlipidemie, jako je např. nekontrolovaný diabetes mellitus 2. typu,
hypotyreóza, nefrotický syndrom, dysproteinemie, obstrukční onemocnění jater, farmakologická léčba
adekvátně léčit. Je také nutné, aby pacienti dodržovali standardní dietu snižující hladiny cholesterolu
a triglyceridů, se kterou se má během léčby pokračovat.

Dávkování
Doporučená dávka je jedna tableta za den. Je třeba vyvarovat se konzumace grepové šťávy bod 4.5
Odpověď na léčbu je třeba monitorovat stanovením hodnot lipidů v séru LDL-cholesterol, triglyceridy
Starší pacienti Dávku není třeba upravovat. Doporučuje se obvyklá dávka. Výjimkou jsou pacienti se sníženou
renální funkci s odhadovanou glomerulární filtrací < 60 ml/min/1,73 m2, u kterých je přípravek Cholib
kontraindikován
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Přípravek Cholib je kontraindikován u pacientů se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí,
jejichž odhadovaná rychlost glomerulární filtrace je < 60 ml/min/1,73 m2

Přípravek Cholib je třeba používat s opatrností u pacientů s mírnou renální insuficiencí, jejichž
odhadovaná rychlost glomerulární filtrace je 60 až 89 ml/min/1,73 m2
Pacienti s poruchou funkce jater
Působení přípravku Cholib u pacientů s poruchou funkce jater nebylo zkoumáno, a proto je tento
přípravek v této populaci kontraindikován
Pediatrická populace
Přípravek Cholib je u dětí a dospívajících do 18 let věku kontraindikován
Konkomitantní užívání s jinými léčivými přípravky
U pacientů užívajících přípravky obsahující elbasvir nebo grazoprevir současně s přípravkem Cholib
nesmí dávka simvastatinu překročit 20 mg/den.
Způsob podání
Tabletu je třeba spolknout vcelku a zapít sklenicí vody. Tablety se nesmí drtit ani žvýkat. Lze je užívat
s jídlem i bez jídla
4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky, arašídy, sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1 • známá fotoalergická nebo fototoxická reakce při léčbě fibráty nebo ketoprofenem,
• aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlitelné přetrvávající zvýšení sérových transamináz,
• známé onemocnění žlučníku,
• chronická nebo akutní pankreatitida s výjimkou případů akutní pankreatitidy způsobené těžkou
hypertriglyceridemií,
• středně těžká až těžká renální insuficience < 60 ml/min/1,73 m2• konkomitantní podávání silných inhibitorů CYP3A4 5krát nebo víckrátproteázy nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat• konkomitantní podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu • konkomitantní podávání glekapreviru/pibrentasviru • pediatrická populace • těhotenství a kojení • myopatie a/nebo rabdomyolýza při léčbě statiny a/nebo fibráty v osobní anamnéze nebo
potvrzené zvýšení kreatinfosfokinázy na více než pětinásobek horního limitu normy předchozí léčbě statinem
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Svaly
Při podávání látek snižujících hladinu lipidů svalů, včetně vzácných případů rabdomyolýzy s renálním selháním i bez něj. Je známo, že riziko
myopatie v souvislosti se statiny a fibráty závisí na dávce každé složky a na typu fibrátu.

Snížení funkce transportních proteinů

Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici
simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rhabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat
jako důsledek inhibice interagujícími přípravky genotypu SLCO1B1 c.521T>C.


Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené
s užíváním vysokých dávek simvastatinu základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby15% riziko vzniku myopatie, zatímco u
heterozygotních nosičů alely C odpovídající riziko 0,3%
Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie
Vzácně byla hlášena imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie myopatie spojená s používáním statinů. IMNM charakterizuje: proximální svalová slabost a zvýšení
sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny; pozitivní protilátky anti-HMG-
CoA reduktázy; biopsie svalu prokazující nekrotizující myopatii; a zlepšení po podání imunosupresiv.
Mohou být nutné další neuromuskulární a sérologické testy. Může být vyžadována léčba
imunosupresivy. Před zahájením další léčby statiny pečlivě zvažte rizika IMNM. Pokud je zahájena
léčba dalšími statiny, sledujte projevy a příznaky IMNM.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené vzájemným působením léčivých přípravků

Riziko toxicity pro svaly se může zvyšovat, pokud se přípravek Cholib podává s dalším fibrátem,
statinem, niacinem, kyselinou fusidovou nebo jinými specifickými konkomitantně podávanými
látkami a dávkami niacinu přípravky obsahujícími niacin majídůkladně zvážit možné přínosy a rizika a musí u pacientů pozorně
sledovat jakékoli známky a příznaky bolesti svalů, citlivosti nebo slabosti, a to především během
počátečních měsíců léčby a také pokaždé, když se zvyšuje dávka kteréhokoli léčivého přípravku zvýší.

Riziko myopatie a rabdomyolýzy se významně zvyšuje při konkomitantním užívání simvastatinu se
silnými inhibitory
Simvastatin je substrátem efluxního transportéru proteinu BCRP Konkomitantní podávání přípravků, které jsou inhibitory proteinu BCRP a grazoprevirmyopatie. Proto je v závislosti na předepsané dávce vhodné zvážit úpravu dávky simvastatinu.
Souběžné podávání elbasviru a grazopreviru se simvastatinem není prostudováno, dávka simvastatinu
však nesmí překročit 20 mg denně u pacientů dostávajících souběžnou léčbu přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir
Riziko myopatie se zvyšuje při vysokých hladinách aktivity inhibitorů HMG Co-A reduktázy
v plazmě být do jisté míry důsledkem působení léků ovlivňujících metabolismus simvastatinu a/nebo dráhy
přenašečů
Cholib se nesmí podávat společně s kyselinou fusidovou. U pacientů užívajících statin v kombinaci
s kyselinou fusidovou byla hlášena rabdomyolýza u nichž je systémové použití kyseliny fusidové považováno za nezbytné, je třeba léčbu statinem
po dobu trvání léčby kyselinou fusidovou přerušit. Pacientovi je třeba doporučit, aby v případě, že
začne pociťovat jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů, okamžitě vyhledal
lékařskou pomoc.

Léčbu statinem lze znovu zahájit sedm dní po poslední dávce kyseliny fusidové. Ve výjimečných
případech, kdy je nutné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové infekcíodůvodněných případech a pod přísným lékařským dohledem.


Měření kreatinkinázy
Kreatinkináza se nemá měřit po namáhavém cvičení ani v přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení její
hladiny, protože interpretace této hodnoty je v takovém případě obtížná. Pokud jsou hladiny
kreatinkinázy významně zvýšené nad základní hodnotu změřit znovu, a ověřit tak získané výsledky.

Před zahájením léčby
Všichni pacienti začínající s léčbou nebo pacienti, jimž je zvyšována dávka simvastatinu, majíbýt
seznámeni s rizikem myopatie a vyzváni, aby okamžitě hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest,
citlivost nebo slabost svalů.

Opatrnosti je třeba dbát zejména u pacientů s predisponujícími faktory rabdomyolýzy. Aby mohla být
stanovena referenční hodnota základní hladiny, je třeba před zahájením léčby změřit hladinu
kreatinkinázy v následujících případech:

• starší osoby ve věku ≥ 65 let,
• osoby ženského pohlaví,
• porucha funkce ledvin,
• nekontrolovaná hypotyreóza,
• hypoalbuminemie,
• dědičné svalové poruchy v osobní nebo rodinné anamnéze,
• svalová toxicita při léčbě statinem nebo fibrátem v anamnéze,
• abúzus alkoholu.

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby z hlediska možného přínosu a doporučuje se pacienty
klinicky sledovat.

Aby bylo možné stanovit referenční hodnotu základní hladiny, je třeba změřit hladinu
kreatinfosfokinázy a je doporučeno provádět klinické sledování.

Pokud u pacienta při dřívější léčbě fibrátem nebo statinem došlo ke svalové poruše, léčba jiným lékem
této třídy má být předepisována pouze s velkou obezřetností. Pokud jsou hladiny kreatinkinázy
významně zvýšené nad základní hodnotu
Pokud z jakéhokoli jiného důvodu existuje podezření na myopatii, léčba má být přerušena.

Terapie přípravkem Cholib má být dočasně pozastavena několik dní před plánovaným velkým
chirurgickým výkonem a také v případě, že nastane jakýkoli závažný zdravotní nebo operační stav.

Jaterní poruchy
U některých pacientů léčených simvastatinem nebo fenofibrátem bylo hlášeno zvýšení hladin
transamináz. Ve většině případů byla tato zvýšení přechodná, nezávažná a asymptomatická,
bez nutnosti přerušení léčby.

Hladiny transamináz je třeba monitorovat před zahájením léčby, každé 3 měsíce během
prvních 12 měsíců léčby a dále v pravidelných intervalech. Zvláštní pozornost je třeba věnovat
pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin transamináz. Terapii je vhodné přerušit, pokud se
hladiny aspartátaminotransferázy transamináza – SGOTtransamináza – SGPT
Když se objeví příznaky naznačující hepatitidu laboratorním testem, je třeba léčbu přípravkem Cholib přerušit.

Přípravek Cholib je třeba používat s opatrností u pacientů, kteří konzumují značné množství alkoholu.


Pankreatitida
U pacientů užívajících fenofibrát byla hlášena pankreatitida znamenat selhání účinnosti u pacientů s těžkou hypertriglyceridemií, indukovaným zvýšením
pankreatických enzymů nebo sekundárním fenoménem způsobeným kamenem ve žlučových cestách
nebo vytvořením písku
Renální funkce
Přípravek Cholib je kontraindikován v případech středně těžké až těžké poruchy funkce ledvin

Přípravek Cholib je třeba používat s opatrností u pacientů s mírnou renální insuficiencí, jejichž
odhadovaná rychlost glomerulární filtrace je 60 až 89 ml/min/1,73 m2
U pacientů na monoterapii fenofibrátem nebo souběžně užívajících statiny byly hlášeny reverzibilní
elevace sérového kreatininu. Elevace sérového kreatininu byly v čase obecně stabilní bez známek
pokračujícího zvyšování sérového kreatininu při dlouhodobé léčbě a po přerušení léčby měly sklon
k návratu na základní hladinu.

Během klinických studií mělo 10 % pacientů zvýšený kreatinin nad základní hladinu více
než 30 μmol/l při souběžném podávání fenofibrátu a simvastatinu oproti 4,4 % pacientům při
monoterapii statinem. U 0,3 % pacientů užívajících souběžnou léčbu bylo zjištěno klinicky významné
zvýšení kreatininu na hodnoty > 200 μmol/l.

Léčba má být přerušena v případě, že hladina kreatininu překročí horní limit normy o více než 50 %.
Kreatinin se doporučuje měřit během prvních 3 měsíců od zahájení léčby a poté v pravidelných
intervalech.

Intersticiální plicní onemocnění
U některých statinů a při léčbě fenofibrátem byly hlášeny případy intersticiálního plicního
onemocnění, a to zejména při dlouhodobé léčbě onemocnění patří dyspnoe, neproduktivní kašel a celkové zhoršení zdravotního stavu úbytek hmotnosti a horečkaplicní onemocnění, léčba přípravkem Cholib má být přerušena.

Diabetes mellitus
Některé nálezy naznačují, že statiny jako třída zvyšují glykemii a u některých pacientů s vysokým
rizikem budoucího diabetu mohou vytvářet takový stupeň hyperglykemie, že je vhodná formální
antidiabetická péče. Toto riziko je nicméně převáženo skutečností, že při léčbě statiny dochází ke
snížení rizika vaskulárního, a proto by nemělo být důvodem k ukončení léčby statiny. Rizikoví
pacienti být monitorováni klinicky i biochemicky v souladu s národními postupy.

Venotromboembolické příhody
Ve studii FIELD bylo hlášeno statisticky významné zvýšení incidence plicní embolie skupině s placebem versus 1,1 % ve skupině s fenofibrátem; p = 0,022zvýšení incidence hluboké žilní trombózy homocysteinu, rizikovým faktorem trombózy a dalšími nezjištěnými faktory. Klinický význam těchto
skutečností není jasný, proto je třeba u pacientů s plicní embolií v anamnéze dbát zvláštní opatrnosti.

Myasthenia gravis
V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující
onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při nebo jiného statinu.


Pomocné látky
Jelikož tento léčivý přípravek obsahuje laktózu, pacienti s vzácnými dědičnými problémy s intolerance
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy agalaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Jelikož tento léčivý přípravek obsahuje sacharózu, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo-izomaltázovou deficiencí
nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

Tento léčivý přípravek obsahuje oranžovou žluť
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S přípravkem Cholib nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Interakce u monoterapie
Inhibitory CYP 3ASimvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4.

K možným interakcím s inhibitory HMG Co-A reduktázy může přispívat několik mechanismů. Léky
nebo rostlinné přípravky inhibující některé enzymy OATP1Bzvýšení rizika myopatie/rabdomyolýzy.

Účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko myopatie a rabdomyolýzy, neboť během léčby
simvastatinem zvyšují koncentraci inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě. Mezi takové
inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin,
inhibitory HIV proteázy
Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV proteázy nelfinavirkontraindikována erythromycinem, klarithromycinem nebo telithromycinem nevyhnutelná, léčba přípravkem Cholib
musí být během léčebné kúry přerušena. Opatrnosti je třeba také při kombinaci přípravku Cholib s
určitými dalšími méně účinnými inhibitory CYP 3A4: flukonazolem, verapamilem nebo diltiazemem

Zkontrolujte informace o přípravku pro všechny souběžně používané léky, kde zjistíte více informací
o jejich potenciálních interakcích se simvastatinem a/nebo potenciálním působení na enzymy či
přenašeče a o případných úpravách dávky a dávkovacího režimu.

Danazol
Při konkomitantním podávání danazolu se simvastatinem existuje zvýšené riziko myopatie a
rabdomyolýzy. Dávka simvastatinu u pacientů užívajících danazol nesmí překročit 10 mg denně. Proto
je souběžné podávání přípravku Cholib s danazolem kontraindikováno
Cyklosporin
Při konkomitantním podávání cyklosporinu se simvastatinem existuje zvýšené riziko
myopatie/rabdomyolýzy. Ačkoli nebyl mechanismus této interakce zcela objasněn, bylo prokázáno, že
cyklosporin zvyšuje plazmatickou expozici kvůli inhibici CYP 3A4 a transportéru OATP-1B1. Protože dávka simvastatinu nesmí u pacientů
užívajících cyklosporin překročit 10 mg denně, souběžné užívání přípravku Cholib s cyklosporinem
je kontraindikováno

Amiodaron, amlodipin, diltiazem a verapamil
Při konkomitantním užívání amiodaronu, amlodipinu, diltiazemu nebo verapamilu se simvastatinem
v dávce 40 mg za den existuje zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

V klinických studiích byla myopatie hlášena u 6 % pacientů užívajících simvastatin 80 mg a
amiodaron oproti 0,4 % u pacientů pouze na 80 mg simvastatinu.

Konkomitantní podávání amlodipinu a simvastatinu způsobovalo 1,6násobné zvýšení expozice
kyselině simvastatinové.

Konkomitantní podávání diltiazemu a simvastatinu způsobovalo 2,7násobné zvýšení expozice kyselině
simvastatinové, pravděpodobně kvůli inhibici CYP 3A4.

Konkomitantní podávání verapamilu a simvastatinu způsobovalo 2,3násobné zvýšení expozice
kyselině simvastatinové v plazmě, pravděpodobně zčásti kvůli inhibici CYP 3A4.

Proto u pacientů užívajících amiodaron, amlodipin, diltiazem nebo verapamil nesmí dávka přípravku
Cholib překročit 145 mg/20 mg za den.

Inhibitory proteinu BCRP Konkomitantní podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory proteinu BCRP, včetně přípravků
obsahujících elbasvir nebo grazoprevir, může vést k vyšším plazmatickým koncentracím simvastatinu
a zvýšenému riziku myopatie
Ostatní statiny a fibráty
Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatinové 1,9 násobně, pravděpodobně kvůli inhibici cesty
glukuronidace. Riziko myopatie a rabdomyolýzy je významně zvýšené při konkomitantním užívání
gemfibrozilu se simvastatinem. Riziko rabdomyolýzy je rovněž zvýšené u pacientů konkomitantně
užívajících další fibráty nebo statiny. Proto je souběžné podávání přípravku Cholib s gemfibrozilem,
dalšími fibráty nebo statiny kontraindikováno
Niacin S konkomitantním podáváním statinů a niacinu lipidů samostatném podávání způsobovat myopatii
Lékaři zvažující kombinovanou léčbu přípravkem Cholib a dávkami niacinu upravujícími hladinu lipidů zvážit možné přínosy a rizika a musí u pacientů pozorně sledovat jakékoli známky a příznaky bolesti,
citlivosti nebo slabosti svalů, a to především během počátečních měsíců léčby a také pokaždé, když se
zvyšuje dávka kteréhokoli léčivého přípravku.

Kyselina fusidová
Při konkomitantním systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny se může zvýšit riziko
myopatie, včetně rabdomyolýzy. Současné podávání této kombinace může způsobit zvýšené
plazmatické koncentrace obou látek. Mechanismus této interakce farmakokinetický, nebo obojíhlášena rabdomyolýza
Pokud je léčba kyselinou fusidovou nezbytná, je nutné po dobu trvání léčby kyselinou fusidovou léčbu
přípravkem Cholib přerušit.
Grepová šťáva
Grepová šťáva inhibuje CYP 3A4. Konkomitantní příjem velkého množství šťávy a simvastatinu způsobovalo 7násobné zvýšení plazmatické expozice kyselině simvastatinové.
Příjem 240 ml grepové šťávy ráno a simvastatinu večer rovněž způsoboval 1,9násobné zvýšení

plazmatické expozice kyselině simvastatinové. Během léčby přípravkem Cholib je proto třeba se
konzumaci grepové šťávy vyhýbat.

Kolchicin
Při konkomitantním podávání kolchicinu se simvastatinem byly u pacientů s renální insuficiencí
hlášeny případy myopatie a rabdomyolýzy. Proto se doporučuje pacienty, kteří užívají kombinaci
kolchicinu a přípravku Cholib, pečlivě klinicky monitorovat.

Antagonisté vitaminu K
Fenofibrát a simvastatin posilují účinky antagonistů vitaminu K a mohou zvýšit riziko krvácení. Na
začátku léčby se doporučuje snížit dávky perorálních antikoagulancií přibližně o jednu třetinu a poté je
dle potřeby postupně upravovat za průběžného monitorování INR poměrdostatečně často kontrolovat i během časné fáze léčby, aby nedocházelo k žádným významným
odchylkám INR. Jakmile je zjištěna stabilní hodnota INR, lze tuto hodnotu monitorovat v intervalech
obvykle doporučených u pacientů užívajících tato perorální antikoagulancia. Pokud se dávka
přípravku Cholib změní nebo se jeho podávání přeruší, má se opakovat stejný postup. Léčba
přípravkem Cholib není spojována s krvácením u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Glitazony
Během konkomitantního podávání fenofibrátu a glitazonů byly zaznamenány případy reverzibilního
paradoxního snížení HDL-cholesterolu. Proto se doporučuje sledovat HDL-cholesterol, je-li přípravek
Cholib souběžně podáván s glitazonem a, ukončit jednu či druhou léčbu, pokud je hladina
HDL-cholesterolu příliš nízká.

Rifampicin
Protože rifampicin je silný induktor CYP 3A4, který interferuje s metabolismem simvastatinu, může
u pacientů podstupujících dlouhodobou léčbu rifampicinem ztrátě účinnosti simvastatinu. U zdravých dobrovolníků byla plazmatická expozice kyselině
simvastatinové při konkomitantním podávání rifampicinu snížena o 93 %.

Účinky na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Fenofibrát a simvastatin nejsou inhibitory ani induktory CYP 3A4. Proto se neočekává, že by
přípravek Cholib ovlivňoval plazmatické koncentrace látek metabolizovaných prostřednictvím
CYP 3A4.

Fenofibrát a simvastatin nejsou inhibitory CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 1A2. Fenofibrát je mírný až
středně silný inhibitor CYP 2C9 a slabý inhibitor CYP 2C19 a CYP 2A6.

Pacienti souběžně užívající přípravek Cholib a léčiva metabolizovaná cytochromy CYP 2C19,
CYP 2A6 a především CYP 2C9 s úzkým terapeutickým indexem mají být důsledně sledováni; dle
potřeby se doporučuje dávky těchto léčiv upravit.

Interakce mezi simvastatinem a fenofibrátem
Účinky opakovaného podávání fenofibrátu na farmakokinetiku jedné nebo více dávek simvastatinu
byly zkoumány ve dvou malých studiích dobrovolníků.

V první studii se snížila hodnota AUC kyseliny simvastatinové simvastatinu – o 42 % simvastatinu s opakovaným podáváním 160 mg fenofibrátu . V druhé studii [Bergman et al, 2004]
vedlo opakované společné podávání 80 mg simvastatinu a 160 mg fenofibrátu ke snížení AUC SVA
o 36 % simvastatinu a 145 mg fenofibrátu večer pozorováno snížení AUC SVA o 21 % Nešlo o významný rozdíl oproti 29% společném podávání v odstupu 12 hodin: 40 mg simvastatinu večer a 145 mg fenofibrátu ráno.


Nebylo zjišťováno, zda má fenofibrát účinek na další aktivní metabolity simvastatinu.

Přesný mechanismus interakce není znám. V dostupných klinických údajích nebyl účinek na snížení
LDL-cholesterolu kontrolován LDL-cholesterol v době zahájení léčby.

Opakované podávání 40 nebo 80 mg simvastatinu , nejvyšší registrované dávky, neovlivnilo
plazmatické hladiny kyseliny fenofibrové v rovnovážném stavu.

Preskripční doporučení pro interagující látky jsou shrnuta v níže uvedené tabulce body 4.2 a 4.3
Interagující látky Preskripční doporučení
Účinné inhibitory CYP 3A4:
Itrakonazol
Ketokonazol
Flukonazol
Posakonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIV proteázy Nefazodon
Kobicistat
U přípravku Cholib kontraindikovány.
Danazol
Cyklosporin U přípravku Cholib kontraindikovány.
Gemfibrozil, ostatní statiny a fibráty U přípravku Cholib kontraindikovány.
Amiodaron
Verapamil
Diltiazem
Amlodipin
Pokud klinický přínos nepřeváží riziko, nepřekračujte
jednu tabletu přípravku Cholib 145 mg/20 mg za den.
Elbasvir
Grazoprevir
Nepřekračujte jednu tabletu přípravku
Cholib 145 mg/20 mg za den.
Glekaprevir
Pibrentasvir U přípravku Cholib kontraindikovány.
Niacin Nepodávejte s přípravkem Cholib, pokud klinický
přínos nepřevažuje riziko.
Sledujte pacienty pro jakékkoli známky či příznaky
bolesti , citlivosti nebo slabosti svalů .
Kyselina fusidová Pacienty je třeba důkladně sledovat. Lze zvážite dočasné přerušení léčby přípravkem Cholib.
Grepová šťáva Při užívání přípravku Cholib ji nepijte.
Antagonisté vitaminu K Nastavte dávku těchto perorálních antikoagulancií na základě výsledků sledování INR.
Glitazony Sledujte HDL-cholesterol, a pokud je příliš nízký, jednu nebo druhou léčbu ukončete
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Cholib
Stejně jako simvastatin bod 4.3

Fenofibrát
Dostatečné údaje o podávání fenofibrátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly embryotoxické účinky při dávkách v rozmezí toxickém pro matku riziko pro člověka není známé. Proto má být fenofibrát měl být v těhotenství užíván pouze po
pečlivém zvážení poměru jeho přínosu a rizika.

Simvastatin
Simvastatin je v těhotenství kontraindikován. Bezpečnost jeho použití u těhotných žen nebyla
stanovena. Léčba matky simvastatinem může u plodu snižovat hladiny mevalonátu, což je prekurzor
biosyntézy cholesterolu. Z tohoto důvodu se nesmí simvastatin používat u žen, které se snaží
otěhotnět, které jsou těhotné nebo které si myslí, že mohou být těhotné. Léčba simvastatinem musí
být přerušena po celou dobu těhotenství nebo dokud se nepotvrdí, že žena není těhotná.

Kojení
Není známo, zda se fenofibrát, simvastatin a/nebo jejich metabolity vylučují do lidského mateřského
mléka. Proto je podávání přípravku Cholib během kojení kontraindikováno
Fertilita
U zvířat byly pozorovány reverzibilní účinky na fertilitu Nejsou k dispozici klinické údaje o fertilitě při užívání přípravku Cholib.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fenofibrát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Po uvedení na trh byla u simvastatinu vzácně hlášena závrať. Tento nežádoucí účinek je třeba při
řízení dopravních prostředků či obsluhování strojů během léčby přípravkem Cholib brát v úvahu.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v krvi, infekce horních dýchacích cest, zvýšený počet trombocytů, gastroenteritida a zvýšená
alaninaminotransferáza.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Během čtyř dvojitě zaslepených klinických studií trvajících 24 týdnů dostávalo 1 237 pacientů léčbu
souběžným podáváním fenofibrátu a simvastatinu. Ve společné analýze těchto čtyř studií byla četnost
přerušení kvůli závažným nežádoucím účinkům léčby 5,0 % léčby fenofibrátem a simvastatinem v dávce 145 mg/20 mg za den a 1,8 % po 12 týdnech léčby fenofibrátem a simvastatinem v dávce 145 mg/40 mg za den.

Nežádoucí účinky hlášené v průběhu léčby u pacientů užívajících souběžně fenofibrát a simvastatin
jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a četnosti.

Nežádoucí účinky přípravku Cholib odpovídají tomu, co je známo o jeho dvou léčivých látkách:
fenofibrátu a simvastatinu.

Četnosti nežádoucích účinků jsou tříděny následovně: velmi časté méně časté známo
Nežádoucí účinky pozorované při souběžném podávání fenofibrátu a simvastatinu
Třída orgánového systému Nežádoucí účinky Četnost
Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích, gastroenteritida Časté

Třída orgánového systému Nežádoucí účinky Četnost
Poruchy krve a lymfatického
systému Počet trombocytů zvýšený Časté
Poruchy jater a žlučových cest Alaninaminotransferáza zvýšená Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně Dermatitida a ekzém Méně časté
Vyšetření Kreatinin v krvi zvýšený
Popis vybraných nežádoucích účinků
Kreatinin v krvi zvýšený: 10 % pacientů mělo zvýšený kreatinin nad základní hladinu více
než 30 μmol/l při souběžném podávání fenofibrátu a simvastatinu oproti 4,4 % pacientů při
monoterapii statinem. 0,3 % pacientů užívajících souběžnou léčbu mělo klinicky významné zvýšení
kreatininu na hodnoty > 200 μmol/l.

Další informace o jednotlivých léčivých látkách fixní kombinace dávky
Níže jsou uvedeny další nežádoucí účinky související s použitím léčivých přípravků obsahujících
simvastatin nebo fenofibrát pozorované v klinických studiích a po uvedení na trh, které mohou
u přípravku Cholib případně nastat. Kategorie četnosti jsou založeny na informacích dostupných
v souhrnech údajů o přípravku pro přípravky obsahující simvastatina a fenofibrátadostupné v EU.

Třída orgánového
systému
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky
Četnost
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Hemoglobin snížený
Počet leukocytů snížený
Vzácné
Anemie Vzácné
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Vzácné
Anafylaxe Velmi
vzácné
Poruchy
metabolismu
a výživy
Diabetes mellitus**** Není známo
Psychiatrické
poruchy
Insomnie Velmi
vzácné
Porucha spánku, včetně
nočních můr, deprese
Není známo
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Méně časté
Parestezie, závrať, periferní
neuropatie
Vzácné
Poruchy paměti/ztráta paměti Vzácné
Myasthenia gravis Není známo
Poruchy oka Rozmazané vidění, postižení
zraku
Vzácné
Oční forma myastenie Není známo
Cévní poruchy Tromboembolismus embolie, hluboká žilní trombóza Méně časté
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Intersticiální plicní
onemocnění
Není známo
Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální příznaky břicha, nauzea, zvracení, průjem,
flatulence Časté
Pankreatitida* Méně časté
Zácpa, dyspepsie Vzácné

Třída orgánového
systému
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky
Četnost
Poruchy jater
a žlučových cest
Transaminázy zvýšené Časté
Cholelitiáza Méně časté
Komplikace cholelitiázy
biliární kolika atd.Není známo
Gamaglutamyltransferáza
zvýšená
Vzácné
Hepatitida/ikterus
Selhání jater
Velmi
vzácné
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Závažné kožní reakce erythema multiforme, Stevens
Johnsonův syndrom, toxická
epidermální nekrolýza atd. Není známo
Kožní přecitlivělost vyrážka, pruritus, kopřivkaMéně časté
Alopecie Vzácné
Fotosenzitivní reakce Vzácné
Hypersenzitivní syndrom*** Vzácné
Lichenoidní lékový výsev Velmi
vzácné
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
Svalové poruchy myozitida, svalové spazmy
a slabost Méně časté
Rabdomyolýza s renálním
selháním nebo bez něj bod 4.4Vzácné
Myopatie**
Imunitně zprostředkovaná
nekrotizující myopatie bod 4.4Tendinopatie
Vzácné



Není známo
Ruptura svalu Velmi
vzácné
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Sexuální dysfunkce Méně časté
Erektilní dysfunkce Není známo
Gynekomastie Velmi
vzácné
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie Vzácné
Vyšetření Hladina homocysteinu v krvi
zvýšená Velmi časté
Močovina v krvi zvýšená Vzácné
Alkalická fosfatáza
v krvi zvýšená
Vzácné
Hladina kreatinfosfokinázy
v krvi zvýšená
Vzácné
Glykovaný hemoglobin
zvýšený
Není známo
Glykemie zvýšená Není známo


Popis vybraných nežádoucích účinků

Pankreatitida
*V randomizované placebem kontrolované studii FIELD provedené u 9795 pacientů s diabetes
mellitus 2. typu bylo pozorováno statisticky významné zvýšení případů pankreatitidy u pacientů
užívajících fenofibrát oproti pacientům užívajícím placebo
Tromboembolie
*Ve studii FIELD bylo hlášeno statisticky významné zvýšení incidence plicní embolie [32/4900 pacientů] ve skupině s placebem oproti 1,1 % [53/4895 pacientů] ve skupině s fenofibrátem;
p=0,022
Myopatie
**V klinických studiích se myopatie vyskytovala často u pacientů léčených simvastatinem v dávce
80 mg/den ve srovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den
Hypersenzitivní syndrom
***Zřejmý hypersenzitivní syndrom byl hlášen vzácně, což zahrnovalo následující stavy: angioedém,
syndrom podobný lupusu, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida, vaskulitida, trombocytopenie,
eozinofilie, zvýšená sedimentace červených krvinek fotosenzitivita, horečka, zrudnutí, dyspnoe a malátnost.

Diabetes mellitus
****Diabetes mellitus: Rizikoví pacienti zvýšené triglyceridy, hypertenzepostupy.

Zvýšená hladina homocysteinu v krvi
*****Ve studii FIELD bylo průměrné zvýšení hladiny homocysteinu v krvi u pacientů léčených
fenofibrátem 6,5 μmol/l a bylo reverzibilní po přerušení této léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Cholib
Není známo žádné specifické antidotum. Pokud je podezření na předávkování, je dle potřeby nutné
zavést symptomatickou léčbu a vhodná podpůrná opatření.

Fenofibrát
Byly zaznamenány pouze marginální případy předávkování fenofibrátem. Ve většině případů nebyly
hlášeny žádné příznaky předávkování. Fenofibrát nelze eliminovat hemodialýzou.

Simvastatin
Bylo hlášeno několik případů předávkování simvastatinem; maximální užitá dávka byla 3,6 g. Všichni
pacienti se zotavili bez následků. V případě předávkování neexistuje žádná specifická léčba.
V takovém případě je nutné zavést symptomatická a podpůrná opatření.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG–CoA-reduktázy v
kombinaci s jinými látkami upravujícími hladinu lipidů, ATC kód: C10BA
Mechanismus účinku

Fenofibrát
Fenofibrát je derivát kyseliny fibrové, jehož účinky upravující hladinu lipidů pozorované u lidí jsou
zprostředkovány aktivací receptoru proliferace peroxizomů typu alfa Proliferator Activated Receptor type alpha
Prostřednictvím aktivace receptorů PPARα aktivuje fenofibrát tvorbu lipoproteinové lipázy a snižuje
tvorbu apoproteinu CIII. Aktivace receptorů PPARα rovněž indukuje zvýšení syntézy apoproteinů AI
a AII.

Simvastatin
Simvastatin, což je neaktivní lakton, se hydrolyzuje v játrech na odpovídající formu aktivní
beta-hydroxykyseliny, která je účinná v inhibici HMG-CoA-reduktázy
mevalonát, časný a rychlost omezující mezistupeň v biosyntéze cholesterolu.

Cholib:
Přípravek Cholib obsahuje fenofibrát a simvastatin, které mají odlišné mechanismy účinku, jak je
popsáno výše.

Farmakodynamické účinky

Fenofibrát
Studie s fenofibrátem u lipoproteinových frakcí vykazují snížení hladin LDL a VLDL-cholesterolu.
Hladiny HDL-cholesterolu jsou často zvýšené. LDL a VLDL-triglyceridy jsou snížené. Celkovým
účinkem je snížení poměru lipoproteinů o nízké a velmi nízké hustotě vůči lipoproteinům o vysoké
hustotě.

Fenofibrát má rovněž urikosurický účinek vedoucí ke snížení hladiny kyseliny močové
o přibližně 25 %.

Simvastatin
U simvastatinu se ukázalo, že snižuje normální i zvýšené koncentrace LDL-cholesterolu. LDL se
vytváří z proteinů o velmi nízké hustotě s vysokou afinitou. Mechanismus účinku simvastatinu na snížení LDL může zahrnovat jak snížení
koncentrace VLDL-cholesterolu zvýšenému katabolismu LDL-C. Apolipoprotein B rovněž během léčby simvastatinem výrazně klesá.
Navíc simvastatin středně zvyšuje HDL-cholesterol a redukuje plazmatické TG. Důsledkem těchto
změn jsou sníženy poměry TC vůči HDL-cholesterolu a LDL–cholesterolu vůči HDL-cholesterolu.

Cholib
Účinky simvastatinu a fenofibrátu se doplňují.

Klinická účinnost a bezpečnost

Cholib
V klinickém programu byly provedeny čtyři pivotní klinické studie. Celkem do 6týdenního zavádění
statinu vstoupilo 7583 subjektů se smíšenou dyslipidemií. Z nich bylo 2474 subjektů randomizováno

pro dobu 24 týdnů léčby, 1237 subjektů dostávalo fenofibrát souběžně podávaný se simvastatinem
a 1230 subjektů bylo na monoterapii statinem. Všechny dávky byly podávány večer.

Typ a dávka použitého statinu:

0. až 12. týden 12. až 24. týden
Studi
e
6týdenní
zavádění statinu
Monoterapie
statinem
Kombinace
fenofibrátu
a simvastatinu
Monoterapie
statinem
Kombinace
fenofibrátu
a simvastatinu
0501 simvastatin mg
simvastatin mg
simvastatin mg
simvastatin mg
simvastatin mg
0502 simvastatin mg
simvastatin mg
simvastatin mg
simvastatin mg
simvastatin mg
0503 atorvastatin mg
atorvastatin mg
simvastatin mg
atorvastatin mg
simvastatin mg
0504 pravastatin 40 m
g
pravastatin 40 m
g
simvastatin mg
pravastatin 40 m
g
simvastatin mg

Cholib Studie 0502 hodnotila konstantní dávku kombinace fenofibrát-simvastatin a komparátor statinu
v průběhu období dvojitého zaslepení trvajícího 24 týdnů. Primárním kritériem účinnosti byla
superiorita kombinace 145 mg fenofibrátu a 40 mg simvastatinu oproti 40 mg simvastatinu na snížení
TG a LDL-cholesterolu a zvýšení HDL-cholesterolu
Za 12 týdnů a 24 týdnů studie kombinace 145 mg fenofibrátu a 40 mg simvastatinu prokázala superioritu oproti 40 mg simvastatinu HDL-cholesterolu.

Kombinace F145/S40 prokázala superioritu nad S40 na snížení LDL-cholesterolu pouze po 24 týdnech
od nevýznamného dalšího 1,2% snížení LDL-cholesterolu za 12 týdnů až po statisticky
významné 7,2% snížení za 24 týdnů.

Procento změny TG, LDL-C a HDL-C od základní hladiny za 12 a 24 týdnů
Úplná analýza vzorku pacientů
Lipidový
parametr
Feno 145+Simva Simva Srovnání
léčby*
Hodnota P
Za 12 týdnů Průměr % změny TG -27,18 <0,LDL-C -6,34 0,HDL-C 5,77 <0,Za 24 týdnů Průměr % změny TG -22,66 <0,LDL-C -3,98 0,HDL-C 5,08 0,*Srovnání léčby bylo vypočteno na základě rozdílu mezi průměry LS pro
Feno 145 + Simva 40 a Simva 40 se souvisejícím 95% CI

Výsledky týkající se sledovaných biologických parametrů za 24 týdnů jsou uvedeny v tabulce níže.
F145/S40 prokázaly statisticky významnou superioritu u všech parametrů s výjimkou zvýšení ApoA1.


ANCOVA a fibrinogenu ze základní hodnoty za 24 týdnů – úplná analýza vzorku pacientů
Parametr
Léčebná
skupina N Průměry Hodnota
P
TC Simva Simva -4,95 1,69
-6,76
<0,Non-HDL-C
Feno 145 +
Simva Simva -7,62 2,52
-10,33
<0,ApoAI Simva Simva 5,79 4,02
2,34
0,ApoB Simva Simva -2,95 6,04
-9,26
<0,ApoB/ApoAI Feno 145 +
Simva Simva -4,93 3,08
-8,29
0,Fibrinogen*
Feno 145 +
Simva Simva -29 0,01
-0,30
<0,*Srovnání léčby bylo vypočteno na základě rozdílu mezi průměry LS pro
Feno 145 + Simva 40 a Simva 40 se souvisejícím 95% CI; LS SD
Cholib Studie 0501 hodnotila 2 různé dávky kombinace fenofibrát-simvastatin ve srovnání se
simvastatinem v dávce 40 mg po dobu 24 týdnů při dvojitém zaslepení. Primárním kritériem účinnosti
byla superiorita kombinace 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatinu oproti 40 mg simvastatinu na
snížení TG a zvýšení HDL-C a neinferiorita snížení LDL-C za 12 týdnů.

Průměrné procento změny od základní hladiny za 12 týdnů
Úplná analýza vzorku pacientů
Parametr
Feno 145+Simva Průměr Simva Průměr Srovnání léčby* Hodnota P
TG HDL-C -9,79 souvisejícím 95% intervalem spolehlivosti

Po prvních 12 týdnech léčby kombinace 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatinu prokázala
superioritu oproti 40 mg simvastatinu při snižování TG a zvyšování HDL-cholesterolu, ale nesplnila
kritéria pro neinferioritu na LDL-cholesterol. Kombinace 145 mg fenofibrátu se 20 mg simvastatinem
prokázala v porovnání se simvastatinem v dávce 40 mg statisticky významnou superioritu u těchto
parametrů: zvýšení apoA1 a snížení fibrinogenu.


Podpůrná studie
V lipidové studii ACCORD kardiovaskulárního rizika u diabetustudii 5518 pacientů s diabetes mellitus typu 2 léčeno fenofibrátem jako doplňkem k simvastatinu.
Léčba fenofibrátem a simvastatinem nevykazovala žádné významné rozdíly v porovnání s monoterapií
simvastatinem v kombinovaném primárním výsledku u nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní
mozkové příhody a smrti z kardiovaskulárních příčin p = 0,32; snížení absolutního rizika: 0,74 %pacientů definovaných jako nejnižší tercil HDL-cholesterolu tercil TG prokázala 31% relativní snížení v porovnání s monoterapií simvastatinem v kombinovaném primárním
výsledku Další analýza předem definované podskupiny odhalila statisticky významnou interakci účinku léčby
v závislosti na pohlaví ale potenciálně vyšší riziko pro primární výsledek u žen léčených kombinovanou terapií v porovnání
s monoterapií simvastatinem pacientů s dyslipidemií, ale nebyl však zjištěn ani žádný zřejmý důkaz přínosu u dyslipidemických
žen léčených fenofibrátem a simvastatinem; možný škodlivý účinek v této podskupině nelze vyloučit.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Cholib u všech podskupin pediatrické populace u kombinované dyslipidemie o použití u dětí viz bod 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Poměry geometrického průměru a 90% CI pro porovnání AUC, AUCkyseliny fenofibrové a kyseliny simvastatinovépo podání fixní kombinace v tabletě přípravku
Cholib 145 mg/20 mg a po souběžném podání samostatné tablety 145 mg fenofibrátu a 20 mg
simvastatinu , jak bylo prováděno v klinickém programu, byly všechny v biologicky ekvivalentním
intervalu 80-125 %.

Geometrický průměr maximální plazmatické hladiny byl 2,7 ng/ml u pevné kombinace dávky v tabletě přípravku Cholib 145 mg/20 mg a 3,9 ng/ml při
souběžném podání samostatné tablety 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatinu, jak bylo prováděno
v klinickém programu.

Poměry geometrického průměru a 90% CI pro porovnání plazmatické expozice simvastatinu byly po podání fixní kombinace v tabletě přípravku Cholib 145 mg/20 mg a po
souběžném podání samostatné tablety 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatinu, jak bylo prováděno v
klinickém programu, byly v biologicky ekvivalentním intervalu 80-125 %.

Absorpce
Maximální plazmatické koncentrace podání. Plazmatické koncentrace jsou během pokračující léčby u jednotlivců stabilní.

Fenofibrát je ve vodě nerozpustný a musí se užívat s jídlem, aby se usnadnila absorpce. Užití
mikronizovaného fenofibrátu a technologie NanoCrystal na výrobu tablet obsahujících
145 mg fenofibrátu usnadňuje jeho absorpci.

Na rozdíl od předchozích fenofibrátových přípravků je maximální plazmatická koncentrace a celková
expozice tohoto přípravku nezávislá na příjmu stravy.

Studie vlivu jídla zahrnující podávání tohoto přípravku obsahujícího 145 mg fenofibrátu v jedné
tabletě zdravým mužům a ženám nalačno a s velmi tučným jídlem ukázala, že expozice kyselině fenofibrové není jídlem ovlivněna.

Proto lze fenofibrát v přípravku Cholib užívat bez ohledu na jídlo.

Studie kinetiky po podání jedné dávky a po kontinuální léčbě prokázaly, že nedochází ke kumulaci
léčiva.

Simvastatin je inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající
beta-hydroxykyselinu, silný inhibitor HMG-CoA-reduktázy. Hydrolýza probíhá především v játrech;
rychlost hydrolýzy v lidské plazmě je velmi pomalá.

Simvastatin se dobře vstřebává a probíhá u něj extenzivní vylučování játry Vylučování v játrech je závislé na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem účinku jeho aktivní
formy. Bylo zjištěno, že dostupnost beta-hydroxykyseliny pro systémový oběh po perorálním podání
simvastatinu je menší než 5 % dávky. Maximální plazmatické koncentrace aktivních inhibitorů je
dosaženo za přibližně 1-2 hodiny po podání simvastatinu. Konkomitantní příjem stravy absorpci
neovlivňuje.

Farmakokinetika jedné a více dávek simvastatinu ukázala, že po více dávkách nedochází ke kumulaci
léčivého přípravku.

Distribuce
Kyselina fenofibrová se silně váže na albumin v plazmě Protein se váže na simvastatin a jeho aktivní metabolity z > 95 %.

Biotransformace a eliminace
Po perorálním podání se fenofibrát rychle hydrolyzuje esterázami na aktivní metabolit kyselinu
fenofibrovou. V plazmě nelze zjistit žádný nezměněný fenofibrát. Fenofibrát není substrátem
cytochromu CYP 3A4. Jaterní mikrozomální metabolismus se biotransformace neúčastní.

Léčivo je vylučováno především do moči. Prakticky veškeré léčivo se vyloučí do 6 dnů. Fenofibrát
je vylučován především v podobě kyseliny fenofibrové a jejího glukuronidového konjugátu. U starších
pacientů není skutečná celková plazmatická clearance kyseliny fenofibrové pozměněna.

Studie kinetiky po podání jedné dávky a po kontinuální léčbě prokázaly, že nedochází ke kumulaci
léčiva. Kyselina fenofibrová se neeliminuje hemodialýzou.

Průměrný plazmatický poločas: poločas eliminace kyseliny fenofibrové z plazmy je
přibližně 20 hodin.

Simvastatin je substrátem cytochromu CYP 3A4 a efluxního transportéru BCRP. Simvastatin je
aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1. Hlavní metabolity simvastatinu přítomné
v lidské plazmě jsou beta-hydroxykyselina a čtyři další aktivní metabolity. Po podání perorální dávky
radioaktivního simvastatinu člověku bylo během 96 hodin 13 % radioaktivity vyloučeno do moči
a 60 % do stolice. Množství získané ve stolici představuje podíl absorbovaného léčivého přípravku
vyloučeného do žluče a také nevstřebaný léčivý přípravek. Po intravenózní injekci metabolitu
beta-hydroxykyseliny je její poločas v průměru 1,9 hodiny. V průměru pouze 0,3 % intravenózní
dávky se vyloučí do moči jako inhibitory.

Účinky opakovaného podávání fenofibrátu na farmakokinetiku jedné nebo více dávek simvastatinu
bylo zkoumáno ve dvou malých studiích dobrovolníků.

V první studii se snížila hodnota AUC kyseliny simvastatinové simvastatinu – o 42 % s opakovaným podáváním 160 mg fenofibrátu . V druhé studii [Bergman et al, 2004] vedlo opakované
společné podávání 80 mg simvastatinu a 160 mg fenofibrátu ke snížení AUC SVA o 36 %
a 145 mg fenofibrátu večer pozorováno snížení AUC SVA o 21 %
o významný rozdíl oproti 29% podávání v odstupu 12 hodin: 40 mg simvastatinu večer a 145 mg fenofibrátu ráno.

Nebylo zjišťováno, zda má fenofibrát účinek na další aktivní metabolity simvastatinu.

Přesný mechanismus interakce není znám. V dostupných klinických údajích nebyl účinek na snížení
LDL-cholesterolu kontrolován LDL-cholesterol v době zahájení léčby.

Opakované podávání 40 nebo 80 mg simvastatinu , nejvyšší registrované dávky, neovlivnilo
plazmatické hladiny kyseliny fenofibrové v ustáleném stavu.

Zvláštní skupiny pacientů
Nosiči genu SLCO1B1, alely c.521T>C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice hlavního aktivního metabolitu kyseliny simvastatinové je 120 % u heterozygotních nosičů alely C
vyskytující genotyp polymorfismem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému
riziku rabdomyolýzy
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly provedeny žádné předklinické studie s fixní kombinací přípravku Cholib.

Fenofibrát
Studie akutní toxicity nepřinesly žádnou důležitou informaci o specifické toxicitě fenofibrátu.

V tříměsíční perorální neklinické studii na potkanech prováděné s kyselinou fenofibrovou metabolitem fenofibrátubohaté na pomalé oxidační myofibrily typu Ipři hladinách expozice ≥ 50násobku lidské expozice u skeletální toxicity a > 15násobku pro
kardiomyotoxicitu.

U léčených psů se během 3 měsíců při expozicích přibližně 7násobku klinické AUC objevily
reverzibilní vředy a eroze v gastrointestinálním traktu.

Studie mutagenity fenofibrátu byly negativní.

Ve studiích kancerogenity byly u potkanů a myší zjištěny nádory jater, které jsou připisovány
proliferaci peroxizomů. Tyto změny jsou specifické pro hlodavce a nebyly při porovnatelných
hladinách dávek pozorovány u jiných druhů. Pro terapeutické použití u člověka tato skutečnost
nemá žádný význam.

Studie u myší, potkanů a králíků neodhalily žádný teratogenní účinek. Při dávkách v rozmezí toxickém
pro matky byly pozorovány embryotoxické účinky. Při vysokých dávkách bylo pozorováno
prodloužení doby březosti a obtíže během porodu.

V neklinických studiích reprodukční toxicity vedených s fenofibrátem nebyly detekovány žádné
účinky na fertilitu. Ve studii toxicity po opakovaném podání s kyselinou fenofibrovou u mladých psů
však byly pozorovány reverzibilní hypospermie a testikulární vakuolace či nezralost ovarií.

Simvastatin
Na základě konvenčních studií farmakodynamiky, toxicity po opakovaných dávkách, genotoxicity
a kancerogenity na zvířatech nejsou známa žádná další rizika pro pacienty, než která lze očekávat na
základě farmakologického mechanismu. Při maximálních tolerovaných dávkách u potkanů a králíků
simvastatin nepůsobil žádné fetální malformace a neměl žádné účinky na fertilitu, reprodukční funkci
nebo neonatální vývoj.



6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Butylhydroxyanisol Monohydrát laktózy
Natrium-lauryl-sulfát
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Sodná sůl dokusátu
Sacharóza
Monohydrát kyseliny citronové Hypromelóza Krospovidon Magnesium-stearát Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza oxidu křemičitéhoKyselina askorbová
Potah:

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý Mastek Lecithin Xanthanová klovatina Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý Oranžová žluť
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistry
Velikosti balení: 10, 30 a 90 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.



7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris Healthcare Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin Dublin
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/866/001-EU/1/13/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. srpna Datum posledního prodloužení registrace: 16. května

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cholib 145 mg/40 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje fenofibratum 145 mg a simvastatinum 40 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 194,7 mg laktózy lecithinu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Oválné, bikonvexní, cihlově červené potahované tablety se zkosenými okraji a nápisem 145/40 na
jedné straně. Velikost tablety je přibližně 19,3 x 9,3 mm a váha tablety je přibližně 840 mg.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cholib je indikován jako přídatná léčba k dietě a cvičení u dospělých pacientů s vysokým
kardiovaskulárním rizikem a smíšenou dyslipidemií, aby se snížila hladina triglyceridů a zvýšila
hladina HDL-cholesterolu v případech, kdy je hladina LDL-cholesterolu adekvátně kontrolována
monoterapií simvastatinem, v rámci které je podávána příslušná dávka simvastatinu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Sekundární příčiny hyperlipidemie, jako je např. nekontrolovaný diabetes mellitus 2. typu,
hypotyreóza, nefrotický syndrom, dysproteinemie, obstrukční onemocnění jater, farmakologická léčba
adekvátně léčit. Je také nutné, aby pacienti dodržovali standardní dietu snižující hladiny cholesterolu
a triglyceridů, se kterou se má během léčby pokračovat.

Dávkování
Doporučená dávka je jedna tableta za den. Je třeba vyvarovat se konzumace grepové šťávy bod 4.5
Odpověď na léčbu je třeba monitorovat stanovením hodnot lipidů v séru LDL-cholesterol, triglyceridy
Starší pacienti Dávku není třeba upravovat. Doporučuje se obvyklá dávka. Výjimkou jsou pacienti se sníženou
renální funkci s odhadovanou glomerulární filtrací < 60 ml/min/1,73 m2, u kterých je přípravek Cholib
kontraindikován
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Přípravek Cholib je kontraindikován u pacientů se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí,
jejichž odhadovaná rychlost glomerulární filtrace je < 60 ml/min/1,73 m2

Přípravek Cholib je třeba používat s opatrností u pacientů s mírnou renální insuficiencí, jejichž
odhadovaná rychlost glomerulární filtrace je 60 až 89 ml/min/1,73 m2
Pacienti s poruchou funkce jater
Působení přípravku Cholib u pacientů s poruchou funkce jater nebylo zkoumáno, a proto je tento
přípravek v této populaci kontraindikován
Pediatrická populace
Přípravek Cholib je u dětí a dospívajících do 18 let věku kontraindikován
Konkomitantní užívání s jinými léčivými přípravky
U pacientů užívajících přípravky obsahující elbasvir nebo grazoprevir současně s přípravkem Cholib
nesmí dávka simvastatinu překročit 20 mg/den.
Způsob podání
Tabletu je třeba spolknout vcelku a zapít sklenicí vody. Tablety se nesmí drtit ani žvýkat. Lze je užívat
s jídlem i bez jídla
4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky, arašídy, sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1 • známá fotoalergická nebo fototoxická reakce při léčbě fibráty nebo ketoprofenem,
• aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlitelné přetrvávající zvýšení sérových transamináz,
• známé onemocnění žlučníku,
• chronická nebo akutní pankreatitida s výjimkou případů akutní pankreatitidy způsobené těžkou
hypertriglyceridemií,
• středně těžká až těžká renální insuficience < 60 ml/min/1,73 m2• konkomitantní podávání silných inhibitorů CYP3A4 5krát nebo víckrátproteázy nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat• konkomitantní podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu • konkomitantní podávání glekapreviru, pibrentasviru, elbasviru nebo grazopreviru • pediatrická populace • těhotenství a kojení • myopatie a/nebo rabdomyolýza při léčbě statiny a/nebo fibráty v osobní anamnéze nebo
potvrzené zvýšení kreatinfosfokinázy na více než pětinásobek horního limitu normy předchozí léčbě statinem • konkomitantní podávání amiodaronu, verapamilu, amlodipinu nebo diltiazemu
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Svaly
Při podávání látek snižujících hladinu lipidů svalů, včetně vzácných případů rabdomyolýzy s renálním selháním i bez něj. Je známo, že riziko
myopatie v souvislosti se statiny a fibráty závisí na dávce každé složky a na typu fibrátu.

Snížení funkce transportních proteinů

Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici
simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat
jako důsledek inhibice interagujícími přípravky genotypu SLCO1B1 c.521T>C.


Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené
s užíváním vysokých dávek simvastatinu základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby15% riziko vzniku myopatie, zatímco u
heterozygotních nosičů alely C odpovídající riziko 0,3%
Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie
Vzácně byla hlášena imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie myopatie spojená s používáním statinů. IMNM charakterizuje: proximální svalová slabost a zvýšení
sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny; pozitivní protilátky anti-HMG-
CoA reduktázy; biopsie svalu prokazující nekrotizující myopatii; a zlepšení po podání imunosupresiv.
Mohou být nutné další neuromuskulární a sérologické testy. Může být vyžadována léčba
imunosupresivy. Před zahájením další léčby statiny pečlivě zvažte rizika IMNM. Pokud je zahájena
léčba dalšími statiny, sledujte projevy a příznaky IMNM.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené vzájemným působením léčivých přípravků

Riziko toxicity pro svaly se může zvyšovat, pokud se přípravek Cholib podává s dalším fibrátem,
statinem, niacinem, kyselinou fusidovou nebo jinými specifickými konkomitantně podávanými
látkami a dávkami niacinu přípravky obsahujícími niacin mají důkladně zvážit možné přínosy a rizika a musí u pacientů pozorně
sledovat jakékoli známky a příznaky bolesti svalů, citlivosti nebo slabosti, a to především během
počátečních měsíců léčby a také pokaždé, když se zvyšuje dávka kteréhokoli léčivého přípravku.

Riziko myopatie a rabdomyolýzy se významně zvyšuje při konkomitantním užívání simvastatinu se
silnými inhibitory
Simvastatin je substrátem efluxního transportéru BCRP Konkomitantní podávání přípravků, které jsou inhibitory proteinu BCRP a grazoprevirmyopatie. Proto je v závislosti na předepsané dávce vhodné zvážit úpravu dávky simvastatinu.
Souběžné podávání elbasviru a grazopreviru se simvastatinem není prostudováno, dávka simvastatinu
však nesmí překročit 20 mg denně u pacientů dostávajících souběžnou léčbu přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir
Riziko myopatie se zvyšuje při vysokých hladinách aktivity inhibitorů HMG Co-A reduktázy
v plazmě být do jisté míry důsledkem působení léků ovlivňujících metabolismus simvastatinu a/nebo dráhy
přenašečů
Cholib se nesmí podávat společně s kyselinou fusidovou. U pacientů užívajících statin v kombinaci
s kyselinou fusidovou byla hlášena rabdomyolýza u nichž je systémové použití kyseliny fusidové považováno za nezbytné, je třeba léčbu statinem
po dobu trvání léčby kyselinou fusidovou přerušit. Pacienta je třeba poučit, aby v případě, že začne
pociťovat jakékoli příznaky slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů, okamžitě vyhledal lékařskou pomoc.

Léčbu statinem lze znovu zahájit sedm dní po poslední dávce kyseliny fusidové. Ve výjimečných
případech, kdy je nutné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové infekcíodůvodněných případech a pod přísným lékařským dohledem.


Měření kreatinkinázy
Kreatinkináza se nemá měřit po namáhavém cvičení ani v přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení její
hladiny, protože interpretace této hodnoty je v takovém případě obtížná. Pokud jsou hladiny
kreatinkinázy významně zvýšené nad základní hodnotu změřit znovu, a ověřit tak získané výsledky.

Před zahájením léčby
Všichni pacienti začínající s léčbou nebo pacienti, jimž je zvyšována dávka simvastatinu, majíbýt
seznámeni s rizikem myopatie a vyzváni, aby okamžitě hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest,
citlivost nebo slabost svalů.

Opatrnosti je třeba dbát zejména u pacientů s predisponujícími faktory rabdomyolýzy. Aby mohla být
stanovena referenční hodnota základní hladiny, je třeba před zahájením léčby změřit hladinu
kreatinkinázy v následujících případech:

• starší osoby ve věku ≥ 65 let,
• osoby ženského pohlaví,
• porucha funkce ledvin,
• nekontrolovanou hypotyreózou,
• hypoalbuminemie,
• dědičné svalové poruchy v osobní nebo rodinné anamnéze,
• svalová toxicita při léčbě statinem nebo fibrátem v anamnéze,
• abúzus alkoholu.

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby z hlediska možného přínosu a doporučuje se pacienty
klinicky sledovat.

Aby bylo možné stanovit referenční hodnotu základní hladiny, je třeba změřit hladinu
kreatinfosfokinázy a je doporučeno provádět klinické sledování.

Pokud u pacienta při dřívější léčbě fibrátem nebo statinem došlo ke svalové poruše, léčba jiným
lékem této třídy má být předepisována pouze s velkou obezřetností. Pokud jsou hladiny kreatinkinázy
významně zvýšené nad základní hodnotu
Pokud z jakéhokoli jiného důvodu existuje podezření na myopatii, léčba má být přerušena.

Terapie přípravkem Cholib má být dočasně pozastavena několik dní před plánovaným velkým nebo
chirurgickým výkonem a také v případě, že nastane jakýkoli závažný zdravotní nebo operační stav.

Jaterní poruchy
U některých pacientů léčených simvastatinem nebo fenofibrátem bylo hlášeno zvýšení hladin
transamináz. Ve většině případů byla tato zvýšení přechodná, nezávažná a asymptomatická,
bez nutnosti přerušení léčby.

Hladiny transamináz je třeba monitorovat před zahájením léčby, každé 3 měsíce během
prvních 12 měsíců léčby a dále v pravidelných intervalech. Zvláštní pozornost je třeba věnovat
pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin transamináz. Terapii je vhodné přerušit, pokud se
hladiny aspartátaminotransferázy transamináza – SGOTtransamináza – SGPT
Když se objeví příznaky naznačující hepatitidu laboratorním testem, je třeba léčbu přípravkem Cholib přerušit.

Přípravek Cholib je třeba používat s opatrností u pacientů, kteří konzumují značné množství alkoholu.


Pankreatitida
U pacientů užívajících fenofibrát byla hlášena pankreatitida znamenat selhání účinnosti u pacientů s těžkou hypertriglyceridemií, indukovaným zvýšením
pankreatických enzymů nebo sekundárním fenoménem způsobeným kamenem ve žlučových cestách
nebo vytvořením písku
Renální funkce
Přípravek Cholib je kontraindikován v případech středně těžké až těžké po ruchy funkce ledvin

Přípravek Cholib je třeba používat s opatrností u pacientů s mírnou renální insuficiencí, jejichž
odhadovaná rychlost glomerulární filtrace je 60 až 89 ml/min/1,73 m2
U pacientů na monoterapii fenofibrátem nebo souběžně užívajících statiny byly hlášeny reverzibilní
elevace sérového kreatininu. Elevace sérového kreatininu byly v čase obecně stabilní bez známek
pokračujícího zvyšování sérového kreatininu při dlouhodobé léčbě a po přerušení léčby měly sklon
k návratu na základní hladinu.

Během klinických studií mělo 10 % pacientů zvýšený kreatinin nad základní hladinu více
než 30 μmol/l při souběžném podávání fenofibrátu a simvastatinu oproti 4,4 % pacientům při
monoterapii statinem. U 0,3 % pacientů užívajících souběžnou léčbu bylo zjištěno klinicky významné
zvýšení kreatininu na hodnoty > 200 μmol/l.

Léčba má být přerušena v případě, že hladina kreatininu překročí horní limit normy o více než 50 %.
Kreatinin se doporučuje měřit během prvních 3 měsíců od zahájení léčby a poté v pravidelných
intervalech.

Intersticiální plicní onemocnění
U některých statinů a při léčbě fenofibrátem byly hlášeny případy intersticiálního plicního
onemocnění, a to zejména při dlouhodobé léčbě onemocnění patří dyspnoe, neproduktivní kašel a celkové zhoršení zdravotního stavu úbytek hmotnosti a horečkaplicní onemocnění, léčba přípravkem Cholib má být přerušena.

Diabetes mellitus
Některé nálezy naznačují, že statiny jako třída zvyšují glykemii a u některých pacientů s vysokým
rizikem budoucího diabetu mohou vytvářet takový stupeň hyperglykemie že je vhodná formální
antidiabetická péče. Toto riziko je nicméně převáženo skutečností, že při léčbě statiny dochází ke
snížení vaskulárního rizika, a proto by nemělo být důvodem k ukončení léčby statiny. Rizikoví
pacienti být monitorováni klinicky i biochemicky v souladu s národními postupy.

Venotromboembolické příhody
Ve studii FIELD bylo hlášeno statisticky významné zvýšení incidence plicní embolie skupině s placebem versus 1,1 % ve skupině s fenofibrátem; p = 0,022zvýšení incidence hluboké žilní trombózy homocysteinu, rizikovým faktorem trombózy a dalšími nezjištěnými faktory. Klinický význam těchto
skutečností není jasný, a proto je třeba u pacientů s plicní embolií v anamnéze dbát zvláštní opatrnosti.

Myasthenia gravis
V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující
onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při nebo jiného statinu.


Pomocné látky
Jelikož tento léčivý přípravek obsahuje laktózu, pacienti s vzácnými dědičnými problémy s:
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózyagalaktózy nemají tento
přípravek užívat.

Jelikož tento léčivý přípravek obsahuje sacharózu, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo-izomaltázovou deficiencí
nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S přípravkem Cholib nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Interakce u monoterapie
Inhibitory CYP 3ASimvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4.

K možným interakcím s inhibitory HMG Co-A reduktázy může přispívat několik mechanismů. Léky
nebo rostlinné přípravky inhibující některé enzymy OATP1Bzvýšení rizika myopatie/rabdomyolýzy.

Účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko myopatie a rabdomyolýzy, neboť během léčby
simvastatinem zvyšují koncentraci inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě. Mezi takové
inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin,
inhibitory HIV proteázy
Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV proteázy nelfinavirkontraindikována erythromycinem, klarithromycinem nebo telithromycinem nevyhnutelná, léčba přípravkem Cholib
musí být během léčebné kúry přerušena. Opatrnosti je třeba také při kombinaci přípravku Cholib s
určitými dalšími méně účinnými inhibitory CYP 3A4: flukonazolem, verapamilem nebo diltiazemem

Zkontrolujte informace o přípravku pro všechny souběžně používané léky, kde zjistíte více informací
o jejich potenciálních interakcích se simvastatinem a/nebo potenciálním působení na enzymy či
přenašeče a o případných úpravách dávky a dávkovacího režimu.

Danazol
Při konkomitantním podávání danazolu se simvastatinem existuje zvýšené riziko myopatie a
rabdomyolýzy. Dávka simvastatinu by u pacientů užívajících danazol nesmí překročit 10 mg denně.
Proto je souběžné podávání přípravku Cholib s danazolem kontraindikováno
Cyklosporin
Při konkomitantním podávání cyklosporinu se simvastatinem existuje zvýšené riziko
myopatie/rabdomyolýzy. Ačkoli nebyl mechanismus této interakce zcela objasněn, bylo prokázáno, že
cyklosporin zvyšuje plazmatickou expozici kvůli inhibici CYP 3A4 a transportéru OATP-1B1. Protože dávka simvastatinu by nesmí u pacientů
užívajících cyklosporin překročit 10 mg denně, souběžné užívání přípravku Cholib s cyklosporinem
je kontraindikováno

Amiodaron, amlodipin, diltiazem a verapamil
Při konkomitantním užívání amiodaronu, amlodipinu, diltiazemu nebo verapamilu se simvastatinem
v dávce 40 mg za den existuje zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

V klinických studiích byla myopatie hlášena u 6 % pacientů užívajících simvastatin 80 mg a
amiodaron oproti 0,4 % u pacientů pouze na 80 mg simvastatinu.

Konkomitantní podávání amlodipinu a simvastatinu způsobovalo 1,6násobné zvýšení expozice
kyselině simvastatinové.

Konkomitantní podávání diltiazemu a simvastatinu způsobovalo 2,7násobné zvýšení expozice kyselině
simvastatinové, pravděpodobně kvůli inhibici CYP 3A4.

Konkomitantní podávání verapamilu a simvastatinu způsobovalo 2,3násobné zvýšení expozice
kyselině simvastatinové v plazmě, pravděpodobně zčásti kvůli inhibici CYP 3A4.

Proto by u pacientů užívajících amiodaron, amlodipin, diltiazem nebo verapamil nesmí dávka
přípravku Cholib překročit 145 mg/20 mg za den.

Inhibitory proteinu BCRP Konkomitantní podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory proteinu BCRP, včetně přípravků
obsahujících elbasvir nebo grazoprevir, může vést k vyšším plazmatickým koncentracím simvastatinu
a zvýšenému riziku myopatie
Ostatní statiny a fibráty
Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatinové 1,9násobně, pravděpodobně kvůli inhibici cesty
glukuronidace. Riziko myopatie a rabdomyolýzy je významně zvýšené při konkomitantním užívání
gemfibrozilu se simvastatinem. Riziko rabdomyolýzy je rovněž zvýšené u pacientů konkomitantně
užívajících další fibráty nebo statiny. Proto je souběžné podávání přípravku Cholib s gemfibrozilem,
dalšími fibráty nebo statiny kontraindikováno
Niacin S konkomitantním podáváním statinů a niacinu lipidů samostatném podávání způsobovat myopatii
Lékaři zvažující kombinovanou léčbu přípravkem Cholib a dávkami niacinu upravujícími hladinu lipidů zvážit možné přínosy a rizika a musí u pacientů pozorně sledovat jakékoli známky a příznaky bolesti,
citlivosti nebo slabosti svalů, a to především během počátečních měsíců léčby a také pokaždé, když se
zvyšuje dávka kteréhokoli léčivého přípravku.

Kyselina fusidová
Při konkomitantním systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny se může zvýšit riziko
myopatie, včetně rabdomyolýzy. Současné podávání této kombinace může způsobit zvýšené
plazmatické koncentrace obou látek. Mechanismus této interakce farmakokinetický, nebo obojíhlášena rabdomyolýza
Pokud je léčba kyselinou fusidovou nezbytná, je nutné po dobu trvání léčby kyselinou fusidovou léčbu
přípravkem Cholib přerušit
Grepová šťáva
Grepová šťáva inhibuje CYP 3A4. Konkomitantní příjem velkého množství šťávy a simvastatinu způsobovalo 7násobné zvýšení plazmatické expozice kyselině simvastatinové.
Příjem 240 ml grepové šťávy ráno a simvastatinu večer rovněž způsoboval 1,9násobné zvýšení

plazmatické expozice kyselině simvastatinové. Během léčby přípravkem Cholib je proto třeba se
konzumaci grepové šťávy vyhýbat.

Kolchicin
Při konkomitantním podávání kolchicinu se simvastatinem byly u pacientů s renální insuficiencí
hlášeny případy myopatie a rabdomyolýzy. Proto se doporučuje pacienty, kteří užívají kombinaci
kolchicinu a přípravku Cholib, pečlivě klinicky monitorovat.

Antagonisté vitaminu K
Fenofibrát a simvastatin posilují účinky antagonistů vitaminu K a mohou zvýšit riziko krvácení. Na
začátku léčby se doporučuje snížit dávky perorálních antikoagulancií přibližně o jednu třetinu a poté je
dle potřeby postupně upravovat za průběžného monitorování INR poměrdostatečně často kontrolovat i během časné fáze léčby, aby nedocházelo k žádným významným
odchylkám INR. Jakmile je zjištěna stabilní hodnota INR, lze tuto hodnotu monitorovat v intervalech
obvykle doporučených u pacientů užívajících tato perorální antikoagulancia. Pokud se dávka
přípravku Cholib změní nebo se jeho podávání přeruší, má se opakovat stejný postup.
Léčba přípravkem Cholib není spojována s krvácením u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Glitazony
Během konkomitantního podávání fenofibrátu a glitazonů byly zaznamenány případy reverzibilního
paradoxního snížení HDL-cholesterolu. Proto se doporučuje sledovat HDL-cholesterol, je-li přípravek
Cholib souběžně podáván s glitazonem a ukončit jednu či druhou léčbu, pokud je hladina
HDL-cholesterolu příliš nízká.

Rifampicin
Protože rifampicin je silný induktor CYP 3A4, který interferuje s metabolismem simvastatinu, může
u pacientů podstupujících dlouhodobou léčbu rifampicinem ztrátě účinnosti simvastatinu. U zdravých dobrovolníků byla plazmatická expozice kyselině
simvastatinové při konkomitantním podávání rifampicinu snížena o 93 %.

Účinky na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Fenofibrát a simvastatin nejsou inhibitory ani induktory CYP 3A4. Proto se neočekává, že by
přípravek Cholib ovlivňoval plazmatické koncentrace látek metabolizovaných prostřednictvím
CYP 3A4.

Fenofibrát a simvastatin nejsou inhibitory CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 1A2. Fenofibrát je mírný
až středně silný inhibitor CYP 2C9 a slabý inhibitor CYP 2C19 a CYP 2A6.

Pacienti souběžně užívající přípravek Cholib a léčiva metabolizovaná cytochromy CYP 2C19,
CYP 2A6 a především CYP 2C9 s úzkým terapeutickým indexem mají být důsledně sledováni;
dle potřeby se doporučuje dávky těchto léčiv upravit.

Interakce mezi simvastatinem a fenofibrátem
Účinky opakovaného podávání fenofibrátu na farmakokinetiku jedné nebo více dávek simvastatinu
byly zkoumány ve dvou malých studiích dobrovolníků.

V první studii se snížila hodnota AUC kyseliny simvastatinové simvastatinu – o 42 % s opakovaným podáváním 160 mg fenofibrátu . V druhé studii [Bergman et al, 2004] vedlo opakované
společné podávání 80 mg simvastatinu a 160 mg fenofibrátu ke snížení AUC SVA o 36 %
a 145 mg fenofibrátu večer pozorováno snížení AUC SVA o 21 % o významný rozdíl oproti 29% podávání v odstupu 12 hodin: 40 mg simvastatinu večer a 145 mg fenofibrátu ráno.


Nebylo zjišťováno, zda má fenofibrát účinek na další aktivní metabolity simvastatinu.

Přesný mechanismus interakce není znám. V dostupných klinických údajích nebyl účinek na snížení
LDL-cholesterolu kontrolován LDL-cholesterol v době zahájení léčby.

Opakované podávání 40 nebo 80 mg simvastatinu , nejvyšší registrované dávky, neovlivnilo
plazmatické hladiny kyseliny fenofibrové v rovnovážném stavu.

Preskripční doporučení pro interagující látky jsou shrnuta v níže uvedené tabulce

Interagující látky Preskripční doporučení
Účinné inhibitory CYP 3A4:
Itrakonazol
Ketokonazol
Flukonazol
Posakonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIV proteázy Nefazodon
Kobicistat
U přípravku Cholib kontraindikovány.
Danazol
Cyklosporin U přípravku Cholib kontraindikovány.
Gemfibrozil, ostatní statiny a fibráty U přípravku Cholib kontraindikovány.
Amiodaron
Verapamil
Diltiazem
Amlodipin
U přípravku Cholib 145 mg/40 mg kontraindikovány.
Elbasvir
Grazoprevir U přípravku Cholib 145 mg/40 mg kontraindikovány.
Glekaprevir
Pibrentasvir U přípravku Cholib kontraindikovány.
Niacin Nepodávejte s přípravkem Cholib, pokud klinický
přínos nepřevažuje riziko.
Sledujte pacienty pro jakékoli známky či příznaky
bolesti , citlivosti nebo slabosti svalů.
Kyselina fusidová Pacienty je třeba důkladně sledovat.Lze zvážit dočasné přerušení léčby přípravkem Cholib.
Grepová šťáva Při užívání přípravku Cholib ji nepijte.
Antagonisté vitaminu K Nastavte dávku těchto perorálních antikoagulancií na základě výsledků sledování INR.
Glitazony Sledujte HDL-cholesterol, a pokud je příliš nízký, jednu nebo druhou léčbu ukončete
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Cholib
Stejně jako simvastatin bod 4.3

Fenofibrát
Dostatečné údaje o podávání fenofibrátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly embryotoxické účinky při dávkách v rozmezí toxickém pro matku riziko pro člověka není známé. Proto má být fenofibrát v těhotenství užíván pouze po pečlivém
zvážení poměru jeho přínosu a rizika.

Simvastatin
Simvastatin je v těhotenství kontraindikován. Bezpečnost jeho použití u těhotných žen nebyla
stanovena. Léčba matky simvastatinem může u plodu snižovat hladiny mevalonátu, což je prekurzor
biosyntézy cholesterolu. Z tohoto důvodu se nesmí simvastatin používat u žen, které se snaží
otěhotnět, které jsou těhotné nebo které si myslí, že mohou být těhotné. Léčba simvastatinem musí
být přerušena po celou dobu těhotenství nebo dokud se nepotvrdí, že žena není těhotná.

Kojení
Není známo, zda se fenofibrát, simvastatin a/nebo jejich metabolity vylučují do lidského mateřského
mléka. Proto je podávání přípravku Cholib během kojení kontraindikováno
Fertilita
U zvířat byly pozorovány reverzibilní účinky na fertilitu Nejsou k dispozici klinické údaje o fertilitě při užívání přípravku Cholib.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fenofibrát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Po uvedení na trh byla u simvastatinu vzácně hlášena závrať. Tento nežádoucí účinek je třeba při
řízení dopravních prostředků či obsluhování strojů během léčby přípravkem Cholib brát v úvahu.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v krvi, infekce horních dýchacích cest, zvýšený počet trombocytů, gastroenteritida a zvýšená
alaninaminotransferáza.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Během čtyř dvojitě zaslepených klinických studií trvajících 24 týdnů dostávalo 1 237 pacientů léčbu
souběžným podáváním fenofibrátu a simvastatinu. Ve společné analýze těchto čtyř studií byla četnost
přerušení kvůli závažným nežádoucím účinkům léčby 5,0 % léčby fenofibrátem a simvastatinem v dávce 145 mg/20 mg za den a 1,8 % po 12 týdnech léčby fenofibrátem a simvastatinem v dávce 145 mg/40 mg za den.

Nežádoucí účinky hlášené v průběhu léčby u pacientů užívajících souběžně fenofibrát a simvastatin
jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a četnosti.

Nežádoucí účinky přípravku Cholib odpovídají tomu, co je známo o jeho dvou léčivých látkách:
fenofibrátu a simvastatinu.

Četnosti nežádoucích účinků jsou tříděny následovně: velmi časté méně časté známo
Nežádoucí účinky pozorované při souběžném podávání fenofibrátu a simvastatinu

Třída orgánového systému Nežádoucí účinky Četnost
Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích, gastroenteritida Časté
Poruchy krve a lymfatického
systému Počet trombocytů zvýšený Časté
Poruchy jater a žlučových cest Alaninaminotransferáza zvýšená Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně Dermatitida a ekzém Méně časté
Vyšetření Kreatinin v krvi zvýšený
Popis vybraných nežádoucích účinků
Kreatinin v krvi zvýšený: 10 % pacientů mělo zvýšený kreatinin nad základní hladinu více
než 30 μmol/l při souběžném podávání fenofibrátu a simvastatinu oproti 4,4 % pacientů při
monoterapii statinem. 0,3 % pacientů užívajících souběžnou léčbu mělo klinicky významné zvýšení
kreatininu na hodnoty > 200 μmol/l.

Další informace o jednotlivých léčivých látkách fixní kombinace dávky
Níže jsou uvedeny další nežádoucí účinky související s použitím léčivých přípravků obsahujících
simvastatin nebo fenofibrát pozorované v klinických studiích a po uvedení na trh, které mohou
u přípravku Cholib případně nastat. Kategorie četnosti jsou založeny na informacích dostupných
v souhrnech údajů o přípravku pro přípravky obsahující simvastatin a fenofibrát dostupném v EU.

Třída orgánového
systému
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky
Četnost
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Hemoglobin snížený
Počet leukocytů snížený
Vzácné
Anemie Vzácné
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Vzácné
Anafylaxe Velmi
vzácné
Poruchy
metabolismu
a výživy
Diabetes mellitus**** Není
známo
Psychiatrické
poruchy
Insomnie Velmi
vzácné
Porucha spánku, včetně
nočních můr, deprese
Není
známo
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Méně časté
Parestezie, závrať, periferní
neuropatie
Vzácné
Poruchy paměti/ztráta paměti Vzácné
Myasthenia gravis Není
známo
Poruchy oka Rozmazané vidění, postižení
zraku
Vzácné
Oční forma myastenie Není
známo
Cévní poruchy Tromboembolismus embolie, hluboká žilní trombóza Méně časté

Třída orgánového
systému
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky
Četnost
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Intersticiální plicní
onemocnění
Není
známo
Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální příznaky břicha, nauzea, zvracení, průjem,
flatulence Časté
Pankreatitida* Méně časté
Zácpa, dyspepsie Vzácné
Poruchy jater
a žlučových cest
Transaminázy zvýšené Časté
Cholelitiáza Méně časté
Komplikace cholelitiázy
biliární kolika atd.Není
známo
Gamaglutamyltransferáza
zvýšená
Vzácné
Hepatitida/ikterus
Selhání jater
Velmi
vzácné
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Závažné kožní reakce erythema multiforme, Stevensův-
Johnsonův syndrom, toxická
epidermální nekrolýza atd. Není
známo
Kožní přecitlivělost vyrážka, pruritus, kopřivkaMéně časté
Alopecie Vzácné
Fotosenzitivní reakce Vzácné
Hypersenzitivní syndrom*** Vzácné
Lichenoidní lékový výsev Velmi
vzácné
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
Svalové poruchy myozitida, svalové spazmy
a slabost Méně časté
Rabdomyolýza s renálním
selháním nebo bez něj bod 4.4Vzácné
Myopatie**
Imunitně zprostředkovaná
nekrotizující myopatie bod 4.Tendinopatie

Vzácné



Není
známo
Ruptura svalu Velmi
vzácné
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Sexuální dysfunkce Méně časté
Erektilní dysfunkce Není
známo
Gynekomastie Velmi
vzácné
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie Vzácné

Třída orgánového
systému
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky
Četnost
Vyšetření Hladina homocysteinu v krvi
zvýšená Velmi
časté
Močovina v krvi zvýšená Vzácné
Alkalická fosfatáza
v krvi zvýšená
Vzácné
Hladina kreatinfosfokinázy
v krvi zvýšená
Vzácné
Glykovaný hemoglobin
zvýšený
Není
známo
Glykemie zvýšená Není
známo

Popis vybraných nežádoucích účinků

Pankreatitida
*V randomizované placebem kontrolované studii FIELD provedené u 9795 pacientů s diabetes
mellitus 2. typu bylo pozorováno statisticky významné zvýšení případů pankreatitidy u pacientů
užívajících fenofibrát oproti pacientům užívajícím placebo
Tromboembolie
*Ve studii FIELD bylo hlášeno statisticky významné zvýšení incidence plicní embolie [32/4900 pacientů] ve skupině s placebem oproti 1,1 % [53/4895 pacientů] ve skupině s fenofibrátem;
p=0,022
Myopatie
**V klinických studiích se myopatie vyskytovala často u pacientů léčených simvastatinem v dávce
80 mg/den ve srovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den
Hypersenzitivní syndrom
***Zřejmý hypersenzitivní syndrom byl hlášen vzácně, což zahrnovalo následující stavy: angioedém,
syndrom podobný lupusu, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida, vaskulitida, trombocytopenie,
eozinofilie, zvýšená sedimentace červených krvinek fotosenzitivita, horečka, zrudnutí, dyspnoe a malátnost.

Diabetes mellitus
****Diabetes mellitus: Rizikoví pacienti zvýšené triglyceridy, hypertenzepostupy.

Zvýšená hladina homocysteinu v krvi
*****Ve studii FIELD bylo průměrné zvýšení hladiny homocysteinu v krvi u pacientů léčených
fenofibrátem 6,5 μmol/l a bylo reverzibilní po přerušení této léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Cholib
Není známo žádné specifické antidotum. Pokud je podezření na předávkování, je dle potřeby nutné
zavést symptomatickou léčbu a vhodná podpůrná opatření.


Fenofibrát
Byly zaznamenány pouze marginální případy předávkování fenofibrátem. Ve většině případů nebyly
hlášeny žádné příznaky předávkování. Fenofibrát nelze eliminovat hemodialýzou.

Simvastatin
Bylo hlášeno několik případů předávkování simvastatinem; maximální užitá dávka byla 3,6 g.
Všichni pacienti se zotavili bez následků. V případě předávkování neexistuje žádná specifická
léčba. V takovém případě je nutné zavést symptomatická a podpůrná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG–CoA-reduktázy
v kombinaci s jinými látkami upravujícími hladinu lipidů, ATC kód: C10BA
Mechanismus účinku

Fenofibrát
Fenofibrát je derivát kyseliny fibrové, jehož účinky upravující hladinu lipidů pozorované u lidí jsou
zprostředkovány aktivací receptoru proliferace peroxizomů typu alfa Proliferator Activated Receptor type alpha
Prostřednictvím aktivace receptorů PPARα aktivuje fenofibrát tvorbu lipoproteinové lipázy a snižuje
tvorbu apoproteinu CIII. Aktivace receptorů PPARα rovněž indukuje zvýšení syntézy apoproteinů AI
a AII.

Simvastatin
Simvastatin, což je neaktivní lakton, se hydrolyzuje v játrech na odpovídající formu aktivní
beta-hydroxykyseliny, která je účinná v inhibici HMG-CoA-reduktázy
mevalonát, časný a rychlost omezující mezistupeň v biosyntéze cholesterolu.

Cholib:
Přípravek Cholib obsahuje fenofibrát a simvastatin, které mají odlišné mechanismy účinku, jak
je popsáno výše.

Farmakodynamické účinky

Fenofibrát
Studie s fenofibrátem u lipoproteinových frakcí vykazují snížení hladin LDL a VLDL-cholesterolu.
Hladiny HDL-cholesterolu jsou často zvýšené. LDL a VLDL-triglyceridy jsou snížené. Celkovým
účinkem je snížení poměru lipoproteinů o nízké a velmi nízké hustotě vůči lipoproteinům o vysoké
hustotě.

Fenofibrát má rovněž urikosurický účinek vedoucí ke snížení hladiny kyseliny močové
o přibližně 25 %.

Simvastatin
U simvastatinu se ukázalo, že snižuje normální i zvýšené koncentrace LDL-cholesterolu. LDL se
vytváří z proteinů o velmi nízké hustotě s vysokou afinitou. Mechanismus účinku simvastatinu na snížení LDL může zahrnovat jak snížení
koncentrace VLDL-cholesterolu zvýšenému katabolismu LDL-C. Apolipoprotein B rovněž během léčby simvastatinem výrazně klesá.

Navíc simvastatin středně zvyšuje HDL-cholesterol a redukuje plazmatické TG. Důsledkem těchto
změn jsou sníženy poměry TC vůči HDL-cholesterolu a LDL–cholesterolu vůči HDL-cholesterolu.

Cholib
Účinky simvastatinu a fenofibrátu se doplňují.

Klinická účinnost a bezpečnost

Cholib
V klinickém programu byly provedeny čtyři pivotní klinické studie. Celkem do 6týdenního zavádění
statinu vstoupilo 7583 subjektů se smíšenou dyslipidemií. Z nich bylo 2474 subjektů randomizováno
po dobu 24 týdnů léčby, 1237 subjektů dostávalo fenofibrát souběžně podávaný se simvastatinem
a 1230 subjektů bylo na monoterapii statinem. Všechny dávky byly podávány večer.

Typ a dávka použitého statinu:

0. až 12. týden 12. až 24. týden
Studi
e
6týdenní
zavádění statinu
Monoterapie
statinem
Kombinace
fenofibrátu
a simvastatinu
Monoterapie
statinem
Kombinace
fenofibrátu
a simvastatinu
0501 simvastatin mg
simvastatin mg
simvastatin mg
simvastatin mg
simvastatin mg
0502 simvastatin mg
simvastatin mg
simvastatin mg
simvastatin mg
simvastatin mg
0503 atorvastatin mg
atorvastatin mg
simvastatin mg
atorvastatin mg
simvastatin mg
0504 pravastatin 40 m
g
pravastatin 40 m
g
simvastatin mg
pravastatin 40 m
g
simvastatin mg

Cholib Studie 0502 hodnotila konstantní dávku kombinace fenofibrát-simvastatin a komparátor statinu
v průběhu období dvojitého zaslepení trvajícího 24 týdnů. Primárním kritériem účinnosti byla
superiorita kombinace 145 mg fenofibrátu a 40 mg simvastatinu oproti 40 mg simvastatinu na snížení
TG a LDL-cholesterolu a zvýšení HDL-cholesterolu
Za 12 týdnů a 24 týdnů studie se kombinace 145 mg fenofibrátu a 40 mg simvastatinu prokázala superioritu oproti 40 mg simvastatinu HDL-cholesterolu.

Kombinace F145/S40 prokázala superioritu nad S40 na snížení LDL-cholesterolu pouze po 24 týdnech
od nevýznamného dalšího 1,2% snížení LDL-cholesterolu za 12 týdnů až po statisticky
významné 7,2% snížení za 24 týdnů.

Procento změny TG, LDL-C a HDL-C od základní hladiny za 12 a 24 týdnů
Úplná analýza vzorku pacientů
Lipidový
parametr
Feno 145+Simva Simva Srovnání
léčby*
Hodnota P
Za 12 týdnů Průměr % změny TG -27,18 <0,LDL-C -6,34 0,
Procento změny TG, LDL-C a HDL-C od základní hladiny za 12 a 24 týdnů
Úplná analýza vzorku pacientů
Lipidový
parametr
Feno 145+Simva Simva Srovnání
léčby*
Hodnota P
HDL-C 5,77 <0,Za 24 týdnů Průměr % změny TG -22,66 <0,LDL-C -3,98 0,HDL-C 5,08 0,*Srovnání léčby bylo vypočteno na základě rozdílu mezi průměry LS pro
Feno 145 + Simva 40 a Simva 40 se souvisejícím 95% CI

Výsledky týkající se sledovaných biologických parametrů za 24 týdnů jsou uvedeny v tabulce níže.
F145/S40 prokázaly statisticky významnou superioritu u všech parametrů s výjimkou zvýšení ApoA1.

ANCOVA a fibrinogenu ze základní hodnoty za 24 týdnů – úplná analýza vzorku pacientů
Parametr Léčebná
skupina
N Průměry P
TC Simva Simva -4,95 1,69
-6,76
<0,Non-HDL-C
Feno 145 +
Simva Simva -7,62 2,52
-10,33
<0,ApoAI Simva Simva 5,79 4,02
2,34
0,ApoB Simva Simva -2,95 6,04
-9,26
<0,ApoB/ApoAI Feno 145 +
Simva Simva -4,93 3,08
-8,29
0,Fibrinogen*
Feno 145 +
Simva Simva -29 0,01
-0,30
<0,*Srovnání léčby bylo vypočteno na základě rozdílu mezi průměry LS pro
Feno 145 + Simva 40 a Simva 40 se souvisejícím 95% CI; LS SD
Cholib Studie 0501 hodnotila 2 různé dávky kombinace fenofibrát-simvastatin ve srovnání se
simvastatinem v dávce 40 mg po dobu 24 týdnů při dvojitém zaslepení. Primárním kritériem účinnosti
byla superiorita kombinace 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatinu oproti 40 mg simvastatinu na
snížení TG a zvýšení HDL-C a neinferiorita snížení LDL-C za 12 týdnů.


Průměrné procento změny od základní hladiny za 12 týdnů
Úplná analýza vzorku pacientů
Parametr
Feno 145+Simva Průměr Simva Průměr Srovnání léčby* Hodnota P
TG HDL-C -9,79 souvisejícím 95% intervalem spolehlivosti

Po prvních 12 týdnech léčby se kombinace 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatinu prokázala
superioritu oproti 40 mg simvastatinu při snižování TG a zvyšování HDL-cholesterolu, ale nesplnila
kritéria pro neinferioritu na LDL-cholesterol. Kombinace 145 mg fenofibrátu se 20 mg simvastatinem
prokázala v porovnání se simvastatinem v dávce 40 mg statisticky významnou superioritu u těchto
parametrů: zvýšení apoA1 a snížení fibrinogenu.

Podpůrná studie
V lipidové studii ACCORD kontrole kardiovaskulárního rizika u diabetustudii 5518 pacientů s diabetes mellitus typu 2 léčeno fenofibrátem jako doplňkem k simvastatinu.
Léčba fenofibrátem a simvastatinem nevykazovala žádné významné rozdíly v porovnání s monoterapií
simvastatinem v kombinovaném primárním výsledku u nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní
mozkové příhody a smrti z kardiovaskulárních příčin p = 0,32; snížení absolutního rizika: 0,74 %pacientů definovaných jako nejnižší tercil HDL-cholesterolu tercil TG prokázala 31% relativní snížení v porovnání s monoterapií simvastatinem v kombinovaném primárním
výsledku Další analýza předem definované podskupiny odhalila statisticky významnou interakci účinku léčby
v závislosti na pohlaví ale potenciálně vyšší riziko pro primární výsledek u žen léčených kombinovanou terapií v porovnání
s monoterapií simvastatinem pacientů s dyslipidemií, ale nebyl však zjištěn ani žádný zřejmý důkaz přínosu u dyslipidemických
žen léčených fenofibrátem a simvastatinem; možný škodlivý účinek v této podskupině nelze vyloučit.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Cholib u všech podskupin pediatrické populace u kombinované dyslipidemie o použití u dětí viz bod 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Poměry geometrického průměru a 90% CI pro porovnání AUC, AUCfenofibrové, simvastatinu a kyseliny simvastatinu u fixní kombinace v tabletě přípravku
Cholib 145 mg/40 mg v porovnání se souběžným podáním samostatné tablety 145 mg fenofibrátu
a 40 mg simvastatinu, jak bylo prováděno v klinickém programu, byly v biologicky ekvivalentním
intervalu 80-125 % .

Absorpce

Maximální plazmatické koncentrace podání. Plazmatické koncentrace jsou během pokračující léčby u jednotlivců stabilní.

Fenofibrát je ve vodě nerozpustný a musí se užívat s jídlem, aby se usnadnila absorpce. Užití
mikronizovaného fenofibrátu a technologie NanoCrystal® na výrobu tablet obsahujících 145 mg
fenofibrátu usnadňuje jeho absorpci.

Na rozdíl od předchozích fenofibrátových přípravků je maximální plazmatická koncentrace a celková
expozice tohoto přípravku nezávislá na příjmu stravy.

Studie vlivu jídla zahrnující podávání tohoto přípravku obsahujícího 145 mg fenofibrátu v jedné
tabletě zdravým mužům a ženám nalačno a s velmi tučným jídlem ukázala, že expozice kyselině fenofibrové není jídlem ovlivněna.
Proto lze fenofibrát v přípravku Cholib užívat bez ohledu na jídlo.

Studie kinetiky po podání jedné dávky a po kontinuální léčbě prokázaly, že nedochází k akumulaci
léčiva.

Simvastatin je inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající
beta-hydroxykyselinu, silný inhibitor HMG-CoA-reduktázy. Hydrolýza probíhá především v játrech;
rychlost hydrolýzy v lidské plazmě je velmi pomalá.

Simvastatin se dobře vstřebává a probíhá u něj extenzivní vylučování játry Vylučování v játrech je závislé na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem účinky jeho aktivní
formy. Bylo zjištěno, že dostupnost beta-hydroxykyseliny pro systémový oběh po perorálním podání
simvastatinu je menší než 5 % dávky. Maximální plazmatické koncentrace aktivních inhibitorů je
dosaženo za přibližně 1-2 hodiny po podání simvastatinu. Konkomitantní příjem stravy absorpci
neovlivňuje.

Farmakokinetika jedné a více dávek simvastatinu ukázala, že po více dávkách nedochází ke kumulaci
léčivého přípravku.

Distribuce
Kyselina fenofibrová se silně váže na albumin v plazmě Protein se váže na simvastatin a jeho aktivní metabolity z > 95 %.

Biotransformace a eliminace
Po perorálním podání se fenofibrát rychle hydrolyzuje esterázami na aktivní metabolit kyselinu
fenofibrovou. V plazmě nelze zjistit žádný nezměněný fenofibrát. Fenofibrát není substrátem
cytochromu CYP 3A4. Jaterní mikrozomální metabolismus se biotransformace neúčastní.

Léčivo je vylučováno především do moči. Prakticky veškeré léčivo se vyloučí do 6 dnů. Fenofibrát
je vylučován především v podobě kyseliny fenofibrové a jejího glukuronidového konjugátu. U starších
pacientů není skutečná celková plazmatická clearance kyseliny fenofibrové pozměněna.

Studie kinetiky po podání jedné dávky a po kontinuální léčbě prokázaly, že nedochází ke kumulaci
léčiva. Kyselina fenofibrová se neeliminuje hemodialýzou.

Průměrný plazmatický poločas: poločas eliminace kyseliny fenofibrové z plazmy je
přibližně 20 hodin.

Simvastatin je substrátem cytochromu CYP 3A4 a efluxního transportéru BCRP. Simvastatin je
aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1. Hlavní metabolity simvastatinu přítomné
v lidské plazmě jsou beta-hydroxykyselina a čtyři další aktivní metabolity. Po podání perorální dávky
radioaktivního simvastatinu člověku bylo během 96 hodin 13 % radioaktivity vyloučeno do moči
a 60 % do stolice. Množství získané ve stolici představuje podíl absorbovaného léčivého přípravku
vyloučeného do žluče a také nevstřebaný léčivý přípravek. Po intravenózní injekci metabolitu

beta-hydroxykyseliny je její poločas v průměru 1,9 hodiny. V průměru pouze 0,3 % intravenózní
dávky se vyloučí do moči jako inhibitory.

Účinky opakovaného podávání fenofibrátu na farmakokinetiku jedné nebo více dávek simvastatinu
bylo zkoumáno ve dvou malých studiích dobrovolníků.

V první studii se snížila hodnota AUC kyseliny simvastatinové simvastatinu – o 42 % s opakovaným podáváním 160 mg fenofibrátu . V druhé studii [Bergman et al, 2004] vedlo opakované
společné podávání 80 mg simvastatinu a 160 mg fenofibrátu ke snížení AUC SVA o 36 %
a 145 mg fenofibrátu večer pozorováno snížení AUC SVA o 21 % o významný rozdíl oproti 29% podávání v odstupu 12 hodin: 40 mg simvastatinu večer a 145 mg fenofibrátu ráno.

Nebylo zjišťováno, zda má fenofibrát účinek na další aktivní metabolity simvastatinu.

Přesný mechanismus interakce není znám. V dostupných klinických údajích nebyl účinek na snížení
LDL-cholesterolu kontrolován LDL-cholesterol v době zahájení léčby.

Opakované podávání 40 nebo 80 mg simvastatinu , nejvyšší registrované dávky, neovlivnilo
plazmatické hladiny kyseliny fenofibrové v ustáleném stavu.

Zvláštní skupiny pacientů
Nosiči genu SLCO1B1, alely c.521T>C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice hlavního aktivního metabolitu kyseliny simvastatinové je 120 % u heterozygotních nosičů alely C
vyskytující genotyp polymorfismem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému
riziku rabdomyolýzy
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly provedeny žádné předklinické studie s fixní kombinací dávky v přípravku Cholib.

Fenofibrát
Studie akutní toxicity nepřinesly žádnou důležitou informaci o specifické toxicitě fenofibrátu.

V tříměsíční perorální neklinické studii na potkanech prováděné s kyselinou fenofibrovou metabolitem fenofibrátubohaté na pomalé oxidační myofibrily typu Ipři hladinách expozice ≥ 50násobku lidské expozice u skeletální toxicity a > 15násobku pro
kardiomyotoxicitu.

U léčených psů se během 3 měsíců při expozicích přibližně 7násobku klinické AUC objevily
reverzibilní vředy a eroze v gastrointestinálním traktu.

Studie mutagenity fenofibrátu byly negativní.

Ve studiích kancerogenity byly u potkanů a myší zjištěny nádory jater, které jsou připisovány
proliferaci peroxizomů. Tyto změny jsou specifické pro hlodavce a nebyly při porovnatelných
hladinách dávek pozorovány u jiných druhů. Pro terapeutické použití u člověka tato skutečnost
nemá žádný význam.


Studie u myší, potkanů a králíků neodhalily žádný teratogenní účinek. Při dávkách v rozmezí
toxickém pro matky byly pozorovány embryotoxické účinky. Při vysokých dávkách bylo pozorováno
prodloužení doby březosti a obtíže během porodu.

V neklinických studiích reprodukční toxicity vedených s fenofibrátem nebyly detekovány žádné
účinky na fertilitu. Ve studii toxicity po opakovaném podání s kyselinou fenofibrovou u mladých
psů však byly pozorovány reverzibilní hypospermie a testikulární vakuolace či nezralost ovarií.

Simvastatin
Na základě konvenčních studií farmakodynamiky, toxicity po opakovaných dávkách, genotoxicity
a kancerogenity na zvířatech nejsou známa žádná další rizika pro pacienty, než která lze očekávat na
základě farmakologického mechanismu. Při maximálních tolerovaných dávkách u potkanů a králíků
simvastatin nepůsobil žádné fetální malformace a neměl žádné účinky na fertilitu, reprodukční funkci
nebo neonatální vývoj.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Butylhydroxyanisol Monohydrát laktózy
Natrium-lauryl-sulfát
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Sodná sůl dokusátu
Sacharóza
Monohydrát kyseliny citronové Hypromelóza Krospovidon Magnesium-stearát Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza oxidu křemičitéhoKyselina askorbová
Potah:

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý Mastek Lecithin Xanthanová klovatina Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistry
Velikosti balení: 10, 30 a 90 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris Healthcare Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin Dublin
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/866/003-EU/1/13/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. srpna Datum posledního prodloužení registrace: 16. května
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU



A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Mylan Laboratories SAS
Route de Belleville - Lieu-dit Maillard
01400 Châtillon-sur-Chalaronne
Francie

Mylan Hungary Kft.
Mylan utca 1.
Komárom, Maďarsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.


C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti
pro tento léčivý přípravek do šesti měsíců od jeho registrace. Držitel rozhodnutí o registraci dále
předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu
s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro
léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,
které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
významného milníku
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti RMP, je možné je předložit současně.

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Cholib 145 mg/20 mg potahované tablety
fenofibratum/simvastatinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje fenofibratum 145 mg a simvastatinum 20 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje: laktózu, sacharózu, lecithin

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

10 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C.



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris Healthcare Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin Dublin
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/866/001 10 potahovaných tablet
EU/1/13/866/002 30 potahovaných tablet
EU/1/13/866/005 90 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Cholib 145 mg/20 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

<2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.>


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Cholib 145 mg/20 mg tablety
fenofibratum/simvastatinum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris


3. POUŽITELNOST

EXP:


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot:


5. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Cholib 145 mg/40 mg potahované tablety
fenofibratum/simvastatinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje fenofibratum 145 mg a simvastatinum 40 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje: laktózu, sacharózu, lecithin

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

10 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C.



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris Healthcare Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin Dublin
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/866/003 10 potahovaných tablet
EU/1/13/866/004 30 potahovaných tablet
EU/1/13/866/006 90 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Cholib 145 mg/40 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

<2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.>


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Cholib 145 mg/40 mg tablety
fenofibratum/simvastatinum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris


3. POUŽITELNOST

EXP:


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot:


5. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Cholib 145 mg/20 mg potahované tablety

fenofibratum/simvastatinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Cholib a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cholib užívat
3. Jak se přípravek Cholib užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Cholib uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Cholib a k čemu se používá

Přípravek Cholib obsahuje dvě odlišné léčivé látky: fenofibrát a simvastatin cholesterolu, „špatného“ cholesterolu v krvi. Navíc oba zvyšují hladiny „dobrého“ cholesterolu
Co byste měli vědět o cholesterolu a triglyceridech?

Cholesterol je jedním z několika tuků, které se nacházejí v krvi. Celkový cholesterol se skládá
převážně z LDL a HDL cholesterolu.

LDL cholesterol se často nazývá „špatný“ cholesterol, protože se může hromadit ve stěnách tepen
a vytvářet plak. V průběhu času může nahromaděný plak tepny ucpat.

HDL cholesterol je často nazýván „dobrý“ cholesterol, protože pomáhá bránit „špatnému“
cholesterolu v hromadění v tepnách a protože chrání před srdečním onemocněním.

Triglyceridy jsou jiným typem tuku v krvi. Mohou zvyšovat riziko srdečních potíží.

U většiny lidí se problémy s cholesterolem nebo triglyceridy zpočátku neprojevují žádnými příznaky.
Lékař Vám může tuky změřit jednoduchým krevním testem. Navštěvujte pravidelně svého lékaře, aby
u Vás mohl sledovat hladinu tuků.

Přípravek Cholib se používá u dospělých s vysokým rizikem potíží jako např. srdeční infarkt nebo
cévní mozková příhoda, kteří mají vysoké hladiny 2 typů tuků Podává se ke snížení hladiny triglyceridů a zvýšení hladiny „dobrého“ cholesterolu v případě, že „špatný“ cholesterol simvastatinem v dávce 20 mg.


Během léčby přípravkem Cholib musíte pokračovat v dietě s nízkým obsahem tuků a dalších
opatřeních

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cholib užívat

Neužívejte přípravek Cholib:

• Jestliže jste alergickýpřípravku Cholib • Jestliže jste alergický• Jestliže jste mělslunečním zářením nebo UV paprsky přípravek zvaný „ketoprofen“• Jestliže máte problémy s játry nebo se žlučníkem
• Jestliže máte pankreatitidu způsobena vysokými hladinami tuků v krvi
• Jestliže máte středně závažné nebo závažné problémy s ledvinami
• Jestliže jste v minulosti měltuků v krvi obsahujícími buď léčivé látky z tohoto přípravku nebo jinými statiny atorvastatin, pravastatin nebo rosuvastatin• Jestliže již užíváte následující přípravky:
 danazol  cyklosporin  itrakonazol, ketokonazol, flukonazol nebo posakonazol  inhibitory HIV proteázy, jako např. indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir používané k léčbě infekce HIV a AIDS kobicistat  glekaprevir nebo pibrentasvir  erythromycin, klarithromycin nebo telithromycin  nefazodon • Jestliže jste již léčen fibráty  statiny • Jestliže jste mladší 18 let,
• Jestliže jste těhotná nebo kojíte.

Přípravek Cholib neužívejte, pokud se Vás týká některý z výše uvedených stavů. Pokud si nejste
jistý
Upozornění a opatření:

Před užitím přípravku Cholib se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud:

• máte sníženou činnost štítné žlázy • máte podstoupit operaci • požíváte velká množství alkoholu • máte bolest na hrudi a problémy s dýcháním plicích • máte závažné plicní onemocnění,
• máte onemocnění ledvin,
• máte Vy nebo blízký člen Vaší rodiny problém se svaly, který se objevuje v rodině,
• užíváte nebo jste v posledních 7 dnech užíval fusidová
• užíváte antivirotika proti hepatitidě C jako elbasvir nebo grazoprevir virem hepatitidy C• pokud máte nebo jste v minulosti mělsvalů, v některých případech včetně svalů používaných při dýchánínebo vést k výskytu myastenie
Pokud se Vás týká jakýkoli z výše uvedených stavů, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem
dříve, než začnete přípravek Cholib užívat. Pokud si nejste jistýlékárníkem.

Rovněž informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud trpíte svalovou slabostí, která přetrvává. Pro
diagnostiku
Než začnete přípravek Cholib užívat, lékař by Vám měl udělat krevní test, aby zjistil, jak dobře
fungují Vaše játra.

Je možné, že lékař provede krevní testy ke zhodnocení funkce jater také po zahájení užívání přípravku
Cholib.

Během léčby tímto přípravkem Vás lékař bude pečlivě sledovat, zda nemáte diabetes zda Vám nehrozí jeho rozvoj. Rozvojem diabetu můžete být ohroženv krvi vysoké hladiny cukru a tuků, máte nadváhu a vysoký krevní tlak.

Lékař Vám může před a po zahájení léčby udělat krevní test a zkontrolovat funkci svalů.

Děti a dospívající

Přípravek Cholib se nesmí podávat dětem a dospívajícím
Další léčivé přípravky a přípravek Cholib:

Je především důležité, abyste svého lékaře nebo lékárníka informovalkteré jste v nedávné době užívaldostupné bez předpisu, včetně rostlinných léků.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte některý z následujících léků:

 danazol  cyklosporin  itrakonazol, ketokonazol, flukonazol nebo posakonazol infekce inhibitory HIV proteázy, jako např. indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir
 kobicistat  glekaprevir nebo pibrentasvir  erythromycin, klarithromycin nebo telithromycin  nefazodon  fibrát  statin
Přípravek Cholib neužívejte, pokud se Vás týká kterýkoli z výše uvedených stavů. Pokud si nejste
jistý
Především informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte některý z následujících léků


• vysoké dávky niacinu niacin • kolchicin
Neužívejte kyselinu fusidovou
Stejně tak jako u výše uvedených léků informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte,
užíval
• antikoagulancia, jako např. warfarin, fluindion, fenprokumon nebo acenokumarol
• pioglitazon • rifampicin • elbasvir nebo grazoprevir
Pokud se Vás některý z výše uvedených stavů týká, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem,
dříve než začnete přípravek Cholib užívat. Pokud si nejste jistýlékárníkem.

Přípravek Cholib s jídlem a pitím

Grepová šťáva obsahuje jednu nebo více složek, které narušují způsob, jakým tělo přípravek Cholib
využívá. Dokud užíváte přípravek Cholib nepijte grepovou šťávu, neboť může zvyšovat riziko vzniku
problémů se svaly.

Těhotenství a kojení

• Neužívejte přípravek Cholib, pokud jste těhotná, snažíte se otěhotnět nebo se domníváte, že
můžete být těhotná. Pokud během užívání přípravku Cholib otěhotníte, přestaňte jej okamžitě
užívat a kontaktujte svého lékaře.
• Neužívejte přípravek Cholib, pokud kojíte nebo plánujete kojit své dítě, protože není známo,
zda přípravek proniká do mateřského mléka.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neočekává se, že by přípravek Cholib ovlivňoval Vaši schopnost řídit, používat nástroje nebo
obsluhovat stroje. Nicméně je třeba mít na paměti, že někteří lidé mohou po užití přípravku Cholib
trpět závratěmi.

Důležité informace o některých složkách přípravku Cholib

Přípravek Cholib obsahuje druhy cukrů zvané laktóza a sacharóza. Pokud Vám lékař sdělil, že
nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Cholib obsahuje sójový lecithin. Jestliže jste alergickýpodzemnicový olej, neužívejte přípravek Cholib.

Přípravek Cholib obsahuje oranžovou žluť FCF


3. Jak se přípravek Cholib užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Váš lékař určí velikost dávky, která je pro Vás vhodná, a to v závislosti na Vašem stavu, aktuální léčbě
a rizicích, která Vám mohou hrozit.
Obvyklá dávka je jedna tableta za den.
Přípravek Cholib můžete užívat s jídlem nebo bez jídla.
Spolkněte tabletu a zapijte ji sklenicí vody.
Tabletu nedrťte ani nežvýkejte.

Během užívání přípravku Cholib musíte pokračovat v dietě s nízkým obsahem tuků a v dodržování
dalších opatření
Jestliže jste užil
Jestliže jste užilsdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo kontaktujte nejbližší nemocnici.

Jestliže jste zapomněl
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilsvou pravidelnou dobu další den. Pokud máte obavy, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i přípravek Cholib nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

• Nevysvětlitelná bolest, citlivost nebo slabost svalů mohou být známkou rozpadu svalů. Pokud
máte tyto příznaky, ihned kontaktujte svého lékaře. Ve vzácných případech došlo k velmi
vážným problémům se svaly vzácných případech došloi k úmrtí. Ve srovnání se samotným fibrátem nebo statinem je riziko
rozpadu svalů při užívání těchto 2 léčiv společně vyšší u žen a u pacientů ve věku 65 let a starších.

Někteří pacienti měli při užívání fenofibrátu nebo simvastatinu Cholib
• reakce z přecitlivělosti při dýchání • závažná alergická reakce, která způsobuje potíže s dýcháním nebo závrať vzácné• reakci z přecitlivělosti na přípravek Cholib a příznaky jako: bolest nebo zánět kloubů, zánět žil,
neobvyklé podlitiny, kožní vyrážky a otok, kopřivka, přecitlivělost kůže na slunce, horečka,
zčervenání, dušnost příznakům tzv. lupusu • křeče nebo bolestivé, citlivé nebo slabé svaly, přetržení svalu – to může být známkou zánětu
svalu nebo jeho rozpadu, který může způsobit poškození ledvin nebo dokonce úmrtí,
• bolest břicha – ta může být známkou zánětu slinivky břišní • bolest na hrudi a pocit dušnosti – to mohou být známky krevní sraženiny v plícich embolie
• bolest, zarudnutí nebo otok dolních končetin – to mohou být známky krevní sraženiny v dolní
končetině • zežloutnutí kůže a bělma očí zánětu jater • zvýšenou citlivost kůže na sluneční světlo, opalovací lampy a solária
• vyrážka, která se může vyskytnout na kůži nebo boláky v ústech
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z výše zmíněných nežádoucích účinků, přestaňte přípravek Cholib
užívat a sdělte to okamžitě svému lékaři nebo jděte na pohotovost v nejbližší nemocnici – můžete
potřebovat akutní lékařské ošetření.

Někteří pacienti měli při užívání přípravku Cholib, fenofibrátu nebo simvastatinu následující
nežádoucí účinky:

Velmi časté nežádoucí účinky
• zvýšení hladiny „kreatininu“ • zvýšení hladiny „homocysteinu“ v krvi vyšším rizikem onemocnění věnčitých tepen srdce, cévní mozkovou příhodou a periferní cévní
chorobou, ačkoliv příčinná souvislost nebyla stanovena
Časté nežádoucí účinky
• zvýšení počtu krevních destiček
• zvýšené hodnoty krevních testů jaterních funkcí • poruchy trávení • infekce horních cest dýchacích.

Méně časté nežádoucí účinky
• problémy se svaly
• žlučové kameny
• vyrážky, svědění, červené skvrny na kůži,
• bolest hlavy
• sexuální obtíže.

Vzácné nežádoucí účinky
• nízký počet červených krvinek • necitlivost nebo slabost rukou a nohou
• zmatenost
• pocit závratě
• pocit vyčerpání • zvýšená „urea“ – • zvýšená „gamaglutamyltransferáza“ – • zvýšená „alkalická fosfatáza“ – • zvýšená „kreatinfosfokináza“ – • pokles hemoglobinu • potíže se spaním
• špatná paměť nebo ztráta paměti
• vypadávání vlasů
• zácpa
• dyspepsie • rozmazané vidění; postižení zraku.


Velmi vzácné nežádoucí účinky
• gynekomastie
Následující nežádoucí účinky byly rovněž hlášeny, ale jejich četnost nelze z dostupných údajů určit

• závažná alergická kožní vyrážka s puchýři
• komplikace při žlučových kamenech, např. kolika způsobená kameny ve žlučovodu, infekce
žlučovodů nebo žlučníku
• diabetes mellitus • porucha erekce
• pocit deprese
• narušení spánku včetně nočních můr
• specifické plicní onemocnění s obtížemi při dýchání • svalová slabost, která přetrvává
• zvýšení „glykovaného hemoglobinu“ a hladin cukru v krvi – u diabetes mellitus• myasthenia gravis včetně svalů používaných při dýchánísvalů okakončetin, která se zhoršuje po obdobích aktivity, dvojité vidění nebo pokles očních víček, potíže
s polykáním nebo dušnost.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Cholib uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte přípravek Cholib po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Cholib obsahuje

Léčivými látkami jsou fenofibratum a simvastatinum. Jedna tableta obsahuje fenofibratum 145 mg a
simvastatinum 20 mg.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety:
Butylhydroxyanisol sodná sůl dokusátu, sacharóza, monohydrát kyseliny citronové krospovidon z mikrokrystalické celulózy a koloidního bezvodého oxidu křemičitého
Potahová vrstva:
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol oxid železitý
Jak přípravek Cholib vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety jsou oválné, bikonvexní, světle hnědé barvy se zkosenými okraji
a nápisem 145/20 na jedné straně. Velikost tablety je přibližně 19,3 x 9,3 mm a váha tablety je
přibližně 734 mg.
Tablety se dodávají v papírových krabičkách s blistry obsahujícími 10, 30 nebo 90 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:
Viatris Healthcare Limited, Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, Dublin, Irsko

Výrobce:
Mylan Laboratories SAS, Route de Belleville - Lieu-dit Maillard, 01400 Châtillon-sur-Chalaronne –
Francie
Mylan Hungary Kft., Mylan utca 1, Komárom 2900, Maďarsko


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Viatris
Tel/Tél: + 32 2 658 61
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1
Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33
България
Майлан ЕООД
Teл.: + 359 2 4455
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 Österreich
Arcana Arzneimittel GmbH
Tel: + 43 1 416
Česká republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel: +420 222 004
Italia
Viatris Italia S.r.l.
Tel: + 39 Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: +48 22 546 64 Danmark
Viatris ApS
Tlf. +45 28 11 69 Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: +357
Portugal
Viatris Healthcare, Lda.
Tel : +351 214 127 200

Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel: +49 800 0700
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: + 371 67 605
România
BGP Products S.R.L.
Tel: +40 372 579

Eesti
BGP Products Switzerland GmbH
Eesti filiaal
Tel: + 372
Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 52 051
Slovenija
Viatris d.o.o.
Tel: + 386 Viatris Hellas Ltd
Τηλ.: +30 2100 100 Luxembourg/Luxemburg
Viatris
Tel/Tél: + 32 2 658
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
+34 900 102 Magyarország
Viatris Healthcare Kft.
Tel: +36 1 465 Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720
France
Viatris Santé
Tél: + 33 Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd.
Tel: +356 21 22 01
Sverige
Viatris AB
Tel: +46 8 630 19
Hrvatska
Viatris Hrvatska d.o.o.
Tel: + 385 1 23 50
Nederland
Mylan B.V.
Tel: +31 United Kingdom IrelandMylan IRE Healthcare Ltd
Tel: +353


Tato příbalová informace byla naposledy revidována :

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Příbalová informace: informace pro uživatele

Cholib 145 mg/40 mg potahované tablety

fenofibratum/simvastatinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Cholib a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cholib užívat
3. Jak se přípravek Cholib užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Cholib uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Cholib a k čemu se používá


Přípravek Cholib obsahuje dvě odlišné léčivé látky: fenofibrát a simvastatin cholesterolu, „špatného“ cholesterolu v krvi. Navíc oba zvyšují hladiny „dobrodného“ cholesterolu
Co byste měli vědět o cholesterolu a triglyceridech?

Cholesterol je jedním z několika tuků, které se nacházejí v krvi. Celkový cholesterol se skládá
převážně z LDL a HDL cholesterolu

LDL cholesterol se často nazývá „špatný“ cholesterol, protože se může hromadit ve stěnách tepen
a vytvářet plak. V průběhu času může nahromaděný plak tepny ucpat.

HDL cholesterol je často nazýván „dobrý“ cholesterol, protože pomáhá bránit „špatnému“
cholesterolu v hromadění v tepnách a protože chrání před srdečním onemocněním.

Triglyceridy jsou jiným typem tuku v krvi. Mohou zvyšovat riziko srdečních potíží.

U většiny lidí se problémy s cholesterolem nebo triglyceridy zpočátku neprojevují žádnými příznaky.
Lékař Vám může tuky změřit jednoduchým krevním testem. Navštěvujte pravidelně svého lékaře, aby
u Vás mohl sledovat hladinu tuků.

Přípravek Cholib se používá u dospělých s vysokým rizikem potíží jako např. srdeční infarkt nebo
cévní mozková příhoda, kteří mají vysoké hladiny 2 typů tuků Podává se ke snížení hladiny triglyceridů a zvýšení hladiny „dobrého“ cholesterolu v případě, že „špatný“ cholesterol simvastatinem v dávce 40 mg.


Během léčby přípravkem Cholib musíte pokračovat v dietě s nízkým obsahem tuků a dalších
opatřeních

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cholib užívat

Neužívejte přípravek Cholib:

• Jestliže jste alergickýpřípravku Cholib • Jestliže jste alergický• Jestliže jste mělslunečním zářením nebo UV paprsky přípravek zvaný „ketoprofen“• Jestliže máte problémy s játry nebo se žlučníkem
• Jestliže máte pankreatitidu způsobena vysokými hladinami tuků v krvi
• Jestliže máte středně závažné nebo závažné problémy s ledvinami
• Jestliže jste v minulosti měltuků v krvi obsahujícími buď léčivé látky z tohoto přípravku nebo jinými statiny atorvastatin, pravastatin nebo rosuvastatin• Jestliže již užíváte následující přípravky:
 danazol  cyklosporin  itrakonazol, ketokonazol, flukonazol nebo posakonazol  inhibitory HIV proteázy, jako např. indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir používané k léčbě infekce HIV a AIDS kobicistat  erythromycin, klarithromycin nebo telithromycin  nefazodon  amiodaron krevní tlak, bolest na hrudi spojenou se srdečním onemocněním nebo jiná
onemocnění srdce antivirotika proti hepatitidě C jako elbasvir, grazoprevir, glekaprevir nebo pibrentasvir
• Jestliže jste již léčen fibráty  statiny • Jestliže jste mladší 18 let,
• Jestliže jste těhotná nebo kojíte.

Přípravek Cholib neužívejte, pokud se Vás týká kterýkoli z výše uvedených stavů. Pokud si nejste
jistý
Upozornění a opatření:

Před užitím přípravku Cholib se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud:
• máte sníženou činnost štítné žlázy • máte podstoupit operaci • požíváte velká množství alkoholu • máte bolest na hrudi a problémy s dýcháním plicích • máte závažné plicní onemocnění,
• máte onemocnění ledvin,
• máte Vy nebo blízký člen Vaší rodiny problém se svaly, který se objevuje v rodině,

• užíváte nebo jste v posledních 7 dnech užívalfusidová • užíváte antivirotika proti hepatitidě C jako elbasvir nebo grazoprevir virem hepatitidy C• pokud máte nebo jste v minulosti mělsvalů, v některých případech včetně svalů používaných při dýchánínebo vést k výskytu myastenie
Pokud se Vás týká jakýkoli z výše uvedených stavů týká, poraďte se se svým lékařem nebo
lékárníkem dříve, než začnete přípravek Cholib užívat. Pokud si nejste jistýlékařem nebo lékárníkem.

Rovněž informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud trpíte svalovou slabostí, která přetrvává. Pro
diagnostiku
Než začnete přípravek Cholib užívat, lékař by Vám měl udělat krevní test, aby zjistil, jak dobře
fungují Vaše játra.

Je možné, že lékař provede krevní test ke zhodnocení funkce jater po zahájení užívání přípravku
Cholib nasadí.

Během léčby tímto přípravkem Váš lékař bude pečlivě sledovat, zda nemáte diabetes zdaVám nehrozí jeho rozvoj. Rozvojem diabetu můžete být ohroženv krvi vysoké hladiny cukru a tuků, máte nadváhu a vysoký krevní tlak.

Lékař Vám může před a po zahájení léčby udělat krevní test a zkontrolovat funkci Vašich svalů.

Děti a dospívající

Přípravek Cholib se nesmí podávat dětem a dospívajícím
Další léčivé přípravky a přípravek Cholib:

Je především důležité, abyste svého lékaře nebo lékárníka informovalkteré jste v nedávné době užívaldostupné bez předpisu, včetně rostlinných léků.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte některý z následujících léků:
 danazol  cyklosporin  itrakonazol, ketokonazol, flukonazol nebo posakonazol infekce kobicistat  inhibitory HIV proteázy, jako např. indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir
 elbasvir, grazoprevir, glekaprevir nebo pibrentasvir hepatitidy C erythromycin, klarithromycin nebo telithromycin  nefazodon  amiodaron vysoký krevní tlak, bolest na hrudi spojenou se srdečním onemocněním nebo jiná
onemocnění srdce fibrát  statin

Přípravek Cholib neužívejte, pokud se Vás týká kterýkoli z výše uvedených stavů. Pokud si nejste
jistý
Především informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte některý z následujících léků

• vysoké dávky niacinu niacin • kolchicin
Neužívejte kyselinu fusidovou
Stejně tak jako u výše uvedených léků informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte,
užíval
• antikoagulancia, jako např. warfarin, fluindion, fenprokumon nebo acenokumarol
• pioglitazon • rifampicin
Pokud se Vás některý z výše uvedených stavů týká, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem,
dříve než začnete přípravek Cholib užívat. Pokud si nejste jistýlékárníkem.

Přípravek Cholib s jídlem a pitím

Grepová šťáva obsahuje jednu nebo více složek, které narušují způsob, jakým tělo přípravek Cholib
využívá. Dokud užíváte přípravek Cholib, nepijte grepovou šťávu, neboť může zvyšovat riziko vzniku
problémů se svaly.

Těhotenství a kojení

• Neužívejte přípravek Cholib, pokud jste těhotná, snažíte se otěhotnět nebo se domníváte, že
můžete být těhotná. Pokud během užívání přípravku Cholib otěhotníte, přestaňte jej okamžitě
užívat a kontaktujte svého lékaře.
• Neužívejte přípravek Cholib, pokud kojíte nebo plánujete kojit své dítě, protože není známo,
zda přípravek proniká do mateřského mléka.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neočekává se, že by přípravek Cholib ovlivňoval Vaši schopnost řídit, používat nástroje nebo
obsluhovat stroje. Nicméně je třeba mít na paměti, že někteří lidé mohou po užití přípravku Cholib
trpět závratěmi.

Důležité informace o některých složkách přípravku Cholib

Přípravek Cholib obsahuje druhy cukrů zvané laktóza a sacharóza. Pokud Vám lékař sdělil, že
nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Cholib obsahuje sójový lecithin. Jestliže jste alergickýpodzemnicový olej, neužívejte přípravek Cholib.



3. Jak se přípravek Cholib užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Váš lékař určí velikost dávky, která je pro Vás vhodná, a to v závislosti na Vašem stavu, aktuální léčbě
a rizicích, která Vám mohou hrozit.
Obvyklá dávka je jedna tableta za den.
Přípravek Cholib můžete užívat s jídlem nebo bez jídla.
Spolkněte tabletu a zapijte ji sklenicí vody.
Tabletu nedrťte ani nežvýkejte.

Během užívání přípravku Cholib musíte pokračovat v dietě s nízkým obsahem tuků a v dodržování
dalších opatření
Jestliže jste užil
Jestliže jste užilsdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo kontaktujte nejbližší nemocnici.

Jestliže jste zapomněl
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilsvou pravidelnou dobu další den. Pokud máte obavy, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i přípravek Cholib nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

• Nevysvětlitelná bolest, citlivost nebo slabost svalů mohou být známkou rozpadu svalů. Pokud
máte tyto příznaky, ihned kontaktujte svého lékaře. Ve vzácných případech totiž došlo k velmi
vážným problémům se svaly vzácných případech došlo k úmrtí. Ve srovnání se samotným fibrátem nebo statinem je riziko
rozpadu svalů při užívání těchto 2 léčiv společně vyšší u žen a u pacientů ve věku 65 let a starších.

Někteří pacienti měli při užívání fenofibrátu nebo simvastatinu Cholib
• reakce z přecitlivělosti při dýchání • závažná alergická reakce, která způsobuje potíže s dýcháním nebo závrať vzácné• reakci z přecitlivělosti na přípravek Cholib a příznaky jako: bolest nebo zánět kloubů, zánět žil,
neobvyklé podlitiny, kožní vyrážky a otok, kopřivka, přecitlivělost kůže na slunce, horečka,
zčervenání, dušnost příznakům tzv lupusu • křeče nebo bolestivé, citlivé nebo slabé svaly, přetržení svalu – to může být známkou zánětu
svalu nebo jeho rozpadu, který může způsobit poškození ledvin nebo dokonce úmrtí,
• bolest břicha – ta může být známkou zánětu slinivky břišní • bolest na hrudi a pocit dušnosti – to mohou být známky krevní sraženiny v plicích embolie
• bolest, zarudnutí nebo otok dolních končetin – to mohou být známky krevní sraženiny v dolní
končetině • zežloutnutí kůže a bělma očí zánětu jater • zvýšenou citlivost kůže na sluneční světlo, opalovací lampy a solária
• vyrážka, která se může vyskytnout na kůži nebo boláky v ústech
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z výše zmíněných nežádoucích účinků, přestaňte přípravek Cholib
užívat a sdělte to okamžitě svému lékaři nebo jděte na pohotovost v nejbližší nemocnici – můžete
potřebovat akutní lékařské ošetření.

Někteří pacienti měli při užívání přípravku Cholib, fenofibrátu nebo simvastatinu následující
nežádoucí účinky:

Velmi časté nežádoucí účinky
• zvýšení hladiny „kreatininu“ • zvýšení hladiny „homocysteinu“ v krvi vyšším rizikem onemocnění věnčitých tepen srdce, cévní mozkovou příhodou a periferní cévní
chorobou, ačkoliv příčinná souvislost nebyla stanovena
Časté nežádoucí účinky
• zvýšení počtu krevních destiček
• zvýšené hodnoty krevních testů jaterních funkcí • poruchy trávení • infekce horních cest dýchacích.

Méně časté nežádoucí účinky
• problémy se svaly
• žlučové kameny
• vyrážky, svědění, červené skvrny na kůži,
• bolest hlavy
• sexuální obtíže.

Vzácné nežádoucí účinky
• nízký počet červených krvinek • necitlivost nebo slabost rukou a nohou
• zmatenost
• pocit závratě
• pocit vyčerpání • zvýšená „urea“ – • zvýšená „gamaglutamyltransferáza“ – • zvýšená „alkalická fosfatáza“ – • zvýšená „kreatinfosfokináza“ – • pokles hemoglobinu • potíže se spaním
• špatná paměť nebo ztráta paměti
• vypadávání vlasů
• zácpa
• dyspepsie • rozmazané vidění; postižení zraku.


Velmi vzácné nežádoucí účinky
• gynekomastie
Následující nežádoucí účinky byly rovněž hlášeny, ale jejich četnost nelze z dostupných údajů určit

• závažná alergická kožní vyrážka s puchýři
• komplikace při žlučových kamenech, např. kolika způsobená kameny ve žlučovodu, infekce
žlučovodů nebo žlučníku
• diabetes mellitus • porucha erekce
• pocit deprese
• narušení spánku včetně nočních můr
• specifické plicní onemocnění s obtížemi při dýchání • svalová slabost, která přetrvává
• zvýšení „glykovaného hemoglobinu“ a hladin cukru v krvi – u diabetes mellitus• myasthenia gravis včetně svalů používaných při dýchánísvalů okakončetin, která se zhoršuje po obdobích aktivity, dvojité vidění nebo pokles očních víček, potíže
s polykáním nebo dušnost.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Cholib uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte přípravek Cholib po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Cholib obsahuje

Léčivými látkami jsou fenofibratum a simvastatinum. Jedna tableta obsahuje fenofibratum 145 mg a
simvastatinum 40 mg.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety:
Butylhydroxyanisol sodná sůl dokusátu, sacharóza, monohydrát kyseliny citronové krospovidon z mikrokrystalické celulózy a koloidního bezvodého oxidu křemičitého
Potahová vrstva:
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Jak přípravek Cholib vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety jsou oválné, bikonvexní, světle hnědé barvy se zkosenými okraji
a nápisem 145/20 na jedné straně. Velikost tablety je přibližně 19,3 x 9,3 mm a váha tablety je
přibližně 840 mg.

Tablety se dodávají v papírových krabičkách s blistry obsahujícími 10, 30 nebo 90 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:
Viatris Healthcare Limited, Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, Dublin, Irsko

Výrobce:
Mylan Laboratories SAS, Route de Belleville - Lieu-dit Maillard, 01400 Châtillon-sur-Chalaronne –
Francie
Mylan Hungary Kft., Mylan utca 1, Komárom 2900, Maďarsko


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Viatris
Tel/Tél: + 32 2 658 61
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1
Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33
България
Майлан ЕООД
Teл.: + 359 2 4455
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 Österreich
Arcana Arzneimittel GmbH
Tel: + 43 1 416
Česká republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel: +420 222 004
Italia
Viatris Italia S.r.l.
Tel: + 39 Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: +48 22 546 64 Danmark
Viatris ApS
Tlf. +45 28 11 69 Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: +357 Portugal
Viatris Healthcare, Lda.
Tel : +351 214 127 200

Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel: +49 800 0700
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: + 371 67 605
România
BGP Products S.R.L.
Tel: +40 372 579

Eesti
BGP Products Switzerland GmbH
Eesti filiaal
Tel: + 372
Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 52 051
Slovenija
Viatris d.o.o.
Tel: + 386 Viatris Hellas Ltd
Τηλ.: +30 2100 100 Luxembourg/Luxemburg
Viatris
Tel/Tél: + 32 2 658
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
+34 900 102 Magyarország
Viatris Healthcare Kft
Tel: +36 1 465 Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720
France
Viatris Santé
Tél: + 33 Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd.
Tel: +356 21 22 01 Sverige
Viatris AB
Tel: +46 8 630 19
Hrvatska
Viatris Hrvatska d.o.o.
Tel: + 385 1 23 50
Nederland
Mylan B.V.
Tel: +31 IrelandMylan IRE Healthcare Ltd
Tel: +353

Tato příbalová informace byla naposledy revidována :

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.